Введение
Прогноз большинства пациентов с метаболическим синдромом обусловлен наличием/отсутствием у них сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются одной из ведущих причин смертности во всем мире [1]. По данным исследований HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), Framingham Heart Study, NHANES III (Health and Nutrition Examination Survey III), Hoorn Study, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний во многом зависит от функции почек. Это связано с тем, что снижение почечной функции само по себе является проатерогенным состоянием, значительно ухудшающим сердечно-сосудистый прогноз [2–4].
В настоящее время самым ранним и обратимым признаком развития хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с метаболическим синдромом считается гиперфильтрация. M. Tomaszewski и соавт., обследовав более 1500 молодых мужчин (средний возраст 18,4 лет), определили, что высокий метаболический риск (избыточный вес, повышенное артериальное давление и дефицит липопротеинов высокой плотности) был связан с семикратным повышением скорости клубочковой фильтрации до манифестации сердечно-сосудистых заболеваний [5]. Таким образом, можно говорить о том, что гиперфильтрация – самый ранний признак ХБП, ассоциированный с высоким метаболическим риском, – предшествует развитию сердечно-сосудистых заболеваний. В проведенном нами исследовании была подтверждена связь гиперфильтрации с основными компонентами метаболического синдрома: она чаще наблюдалась у молодых мужчин (n = 28, средний возраст 49,6 ± 8,4 лет) с метаболическим синдромом и андрогенным дефицитом (рис. 1).
Андрогенный дефицит и его коррекция
По данным крупных международных исследований MMAS (Massachusetts Male Aging Study) [6], Telecom Study [7], Tromso Study [8], EPIC-Norfolk (European Prospective Investigation Into Cancer in Norfolk) [9], MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) [10], андрогенный дефицит является одной из причин инсулинорезистентности и фактором риска метаболического синдрома. Было также установлено, что коррекция андрогенного дефицита препаратами тестостерона у мужчин с метаболическим синдромом снижает инсулинорезистентность и замедляет прогрессирование атеросклероза с его общими для поражения почек и сердца факторами риска [11–14]. С учетом данного факта нами совместно с ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России было исследовано влияние терапии тестостероном на факторы риска ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний (инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию, гиперлептинемию) и на ранние признаки почечного поражения (гиперфильтрацию, альбуминурию) у мужчин с метаболическим синдромом и андрогенным дефицитом.
Материалы и методы
В исследовании приняли участие 76 мужчин с метаболическим синдромом и андрогенным дефицитом в возрасте от 35 до 69 лет (средний возраст 53,6 лет), которые были рандомизированы на две группы: основную (n = 38), получавшую препарат тестостерона, и контрольную (n = 38), получавшую плацебо. На момент включения в исследование группы были сопоставимы по проводимой терапии и основным оцениваемым показателям (табл.).
Уровень липопротеинов высокой плотности был достоверно выше в контрольной группе (без терапии тестостероном), поэтому показатель липопротеинов высокой плотности был включен в исследование. Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин/1,73м2) рассчитывали по формуле Кокрофта – Голта с коррекцией на стандартную поверхность тела [15, 16].
Альбуминурию определяли по соотношению альбумина к креатинину в моче. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертензии, соотношение альбумина к креатинину в моче > 2,5 мг/ммоль считалось диагностически значимым. Инсулинорезистентность находили по методике D. Matthews через математическую модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment, HOMA) [17, 18].
Результаты исследования
Через 30 недель после проводимой терапии тестостероном (3 инъекции препарата тестостерона) статистически значимые различия были получены по уровню скорости клубочковой фильтрации (дельта = -8%, р = 0,01); альбуминурии (дельта = -15%, р = 0,02) и следующим исследуемым показателям: окружность талии (дельта = -3%, р = 0,03); HOMA (дельта = -28%, р = 0,03); диастолическое артериальное давление (дельта = -6%, р = 0,04); уровень липопротеинов высокой плотности (дельта = +20%, р = 0,04); лептина (дельта = -39%, р = 0,02); тестостерона общего (дельта = +81%, р = 0,00) и свободного (дельта = +118%, р = 0,00). Наблюдалась также тенденция к различию по уровню триглицеридов (дельта = -22%, р = 0,06) и систолическому артериальному давлению (дельта = -5%, р = 0,09) (рис. 2).
В контрольной группе было определено статистически достоверное уменьшение окружности талии (дельта = -2,8%, р = 0,04) и уровня лептина (дельта = -32%, р = 0,03), однако в отношении других исследуемых показателей значимой динамики не было.
Было изучено влияние терапии тестостероном на функцию почек в зависимости от уровня скорости клубочковой фильтрации. Через 30 недель после начала терапии распространенность гиперфильтрации в подгруппе мужчин, получавших препарат тестостерона, снизилась на 26%, в то время как в контрольной – выросла на 44% (р = 0,04) (рис. 3, 4).
Таким образом, в нашем пилотном исследовании на фоне коррекции андрогенного дефицита препаратом тестостерона у мужчин с метаболическим синдромом снизились альбуминурия и гиперфильтрация, индекс НОМА, уменьшились окружность талии, систолическое и диастолическое артериальное давление, дислипидемия, гиперлептинемия. Все эти факторы могут способствовать снижению риска развития ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний или замедлению их прогрессирования, улучшая прогноз таких пациентов.
Обсуждение
Гиперфильтрация и метаболические факторы риска – это закономерное проявление целого ряда сложных биохимических нарушений на тканевом уровне, связующим звеном между которыми выступает инсулинорезистентность и вызванная ей гиперинсулинемия [19]. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемию на сегодняшний день рассматривают как новый фактор риска почечной болезни в общей популяции, а гиперфильтрацию – как раннее последствие гиперинсулинемии и потенциальную мишень терапевтического действия [20]. В многочисленных пилотных работах [21, 22, 23] и крупном популяционном исследовании TIMES2 (Testosterone replacement In hypogonadal men with MEtabolic Syndrome or type 2 diabetes) [24] был продемонстрирован положительный эффект терапии тестостероном в отношении инсулинорезистентности и гликемического контроля. В нашем исследовании инсулинорезистентность, определяемая по индексу НОМА, снизилась в основной группе (дельта = -28%, р = 0,03) и выросла в контрольной (дельта = +38%, р = 0,02). При этом распространенность гиперфильтрации в основной группе уменьшилась на 26%, в то время как в контрольной – на 44% (р = 0,04). Полученные данные представляют особый интерес в связи с тем, что существует вероятность снижения функции почек и развития ХБП из-за гиперфильтрации [20, 25].
Альбуминурия, как признак генерализованной эндотелиальной дисфункции и ранних стадий поражения почек, тесно связана с ухудшением фильтрационной функции почек [26] и неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом [27]. Снижение альбуминурии в основной группе, получавшей препарат тестостерона, и отсутствие этой динамики в контрольной группе, скорее всего, связаны с механизмом действия андрогенов на сосудистую стенку через модулирование активности К+-каналов гладкомышечных клеток и влияние тестостерона на синтез и выделение оксида азота [28]. Усиление синтеза оксида азота в присутствии тестостерона может снижать соотношение вазоконстрикторов и вазодилататоров, лежащее в основе эндотелиальной дисфункции [29]. Одним из вероятных механизмов снижения альбуминурии может быть также уменьшение гиперлептинемии [29]. Снижение гиперлептинемии было и в основной (дельта = -39%, р = 0,02), и в контрольной группе (дельта = -32%, р = 0,03).
По нашему мнению, снижение в оcновной группе альбуминурии (дельта = -15%, р = 0,02) и гиперфильтрации, как ранний признак поражения почек, связано с системным действием терапии тестостероном, приводящей к улучшению показателей: окружности талии (дельта = -3%, р = 0,03), индекса HOMA (дельта = -28%, р = 0,03), диастолического (дельта = -6%, р = 0,04) и систолического (дельта = -5%, р = 0,09) артериального давления, уровня липопротеинов высокой плотности (дельта = +20%, р = 0,04), лептина (дельта = -39%, р = 0,02), триглицеридов (дельта = -22%, р = 0,06), тестостерона общего (дельта = +81%, р = 0,00) и свободного (дельта = +118%, р = 0,00).
Полученные результаты свидетельствуют о важном значении коррекции андрогенного дефицита в лечении метаболического синдрома и связанных с ним факторов риска хронической болезни почек и сердечно-сосудистых заболеваний.