Фолатная недостаточность и осложнения беременности
Профессор Ирина Всеволодовна КУЗНЕЦОВА (д.м.н., главный научный сотрудник Научно-образовательного клинического центра женского здоровья Первого МГМУ им. И.М. Сеченова) отметила роль фолатного дефицита в осложнениях беременности и формировании врожденных пороков у детей. «Принимая участие в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, в обмене холина, гистидина, эссенциальных фосфолипидов и нейротрансмиттеров, процессах кроветворения, фолаты играют также значимую роль в формировании плаценты и новых кровеносных сосудов в матке», – пояснила И.В. Кузнецова. В этой связи дефицит фолатов способен привести к самопроизвольным выкидышам, преждевременным родам, преждевременной отслойке плаценты. Недостаток фолатов может также стать причиной врожденных внутриутробных пороков развития (ВПР) сердечно-сосудистой и нервной систем плода.
Первое место среди ВПР по распространенности занимают пороки развития сердца. Второе место принадлежит порокам развития, связанным с дефектами нервной трубки (ДНТ): ежегодно в мире рождаются более 300 тысяч новорожденных с расщелиной позвоночника (spina bifida) и анэнцефалией. Ключевым фактором развития ДНТ является дефицит фолатов в периконцепционный период, при этом риск развития ДНТ снижается по мере возрастания уровня фолатов в эритроцитах крови матери.
В группу фолат-зависимых пороков, помимо ДНТ, также входят пороки развития сердца, конечностей. Кроме того, недостаток фолатов повышает риск развития акушерских осложнений. «Это связано с тем, что фолаты включены в метаболизм гомоцистеина, избыточное накопление которого приводит к различным осложнениям течения беременности», – уточнила профессор И.В. Кузнецова. Данные исследований показывают, что при высоком уровне гомоцистеина, обусловленном дефицитом фолатов, возрастает риск невынашивания беременности. Доказана также прямая зависимость частоты преждевременных родов и рождения детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела от высокого уровня гомоцистеина [1].
Недостаток фолатов в организме может быть обусловлен дефицитом поступления их с пищей. Кроме того, в процессе метаболизма фолатов важную роль играет полиморфизм генов метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР). МТГФР катализирует превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ) при участии фолиевой кислоты как кофактора. При недостаточной активности фермента уменьшается образование 5-МТГФ и одновременно повышается уровень гомоцистеина в крови. У гомозиготных генотипов (10–12%) активность фермента снижается на 70%, а у гетерозиготных (40%) – примерно на 30%, что в результате приводит к значительному росту осложнений беременности (табл. 1).
В связи со статически высокой генетической предрасположенностью, а также недостаточностью поступления фолатов с пищей в мире принята стратегия увеличения приема фолатов в виде добавок, приема естественных фолатов или обогащения пищи фолиевой кислотой. Данные ряда исследований показывают, что прием натуральных фолатов и усиленное потребление пищи, богатой фолатами, являются малоэффективными способами повышения уровня фолатов в организме. На сегодняшний день в клинической практике широкое применение получили фолатные добавки. Уже накоплена солидная доказательная база по их высокой эффективности в предотвращении ДНТ, а также в профилактике пороков развития сердечно-сосудистой системы, конечностей, брюшной полости и других органов у плода.
Рекомендуемое среднее количество потребления фолатов в день у взрослого человека составляет не менее 400 мкг, для беременных – 600 мкг, для кормящих женщин – 500 мкг. Следовательно, дополнительный прием фолатов необходим до и во время беременности, а также в период лактации.
Профессор И.В. Кузнецова подчеркнула, что усвояемость фолатов во многом зависит от того, в какой форме фолаты поступают в организм. Наиболее усваиваемой формой является 5-МТГФ. До недавнего времени не существовало стабильной формы этого вещества, поэтому не было возможности использовать 5-МТГФ в лекарственных средствах или биодобавках. С появлением метафолина – стабильного кальциевого соединения 5-МТГФ – эта проблема была решена. Метафолин обладает оптимальной биодоступностью, является биологическим эквивалентом для снижения уровня гомоцистеина и обусловливает значительно более высокий уровень содержания фолатов в эритроцитах крови. На фоне приема метафолина накопление фолатов в эритроцитах крови происходит быстрее, чем при приеме фолиевой кислоты (рис. 1). К преимуществам метафолина также относятся следующие:
- непосредственное получение организмом достаточного количества биологически эффективной формы вещества;
- оптимальный эффект в случае гомозиготного и/или гетерозиготного генотипов C677T полиморфизма МГТФР;
- высокая биодоступность.
Из всех представленных витаминно-минеральных комплексов для женщин в период предгравидарной подготовки и беременности метафолин содержится только в препарате Фемибион Наталкер. Фемибион Наталкер выпускается в двух видах – в виде таблеток, куда помимо фолатного комплекса входят витамины группы В, витамины РР, С, Е, йод, и в виде мягких капсул, куда дополнительно входит еще и докозагексаеновая кислота (ДГК). «Благодаря этим двум вариантам Фемибион Наталкер может применяться до начала беременности, на протяжении всей беременности и после родов вплоть до окончания лактации, способствуя существенному снижению риска развития осложнений беременности и врожденных аномалий у плода», – подчеркнула профессор И.В. Кузнецова, завершая выступление.
Применение фолатов в акушерстве с позиции
Как отметила профессор Светлана Вячеславовна ХЛЫБОВА (д.м.н., зав. кафедрой акушерства и гинекологии Кировской государственной медицинской академии), необходимо использовать все возможности для профилактики осложнений во время беременности и предупреждения рождения детей с экстремально низкой массой тела и различными пороками развития. В этом отношении важную роль играет коррекция фолатного дефицита у беременных.
Еще в 1931 г. исследователь Люси Уиллс обнаружила, что прием дрожжевого экстракта помогает вылечить анемию у беременных женщин. Это наблюдение привело исследователей к идентификации фолиевой кислоты как главного действующего фактора в составе дрожжей. Затем фолиевая кислота была получена из листьев шпината и, наконец, впервые синтезирована химическим путем в 1945 г. Таким образом, фолиевая кислота, известная как витамин В9, является синтезированным химическим продуктом, биодоступность которого определяется химическими свойствами. Термин «фолаты» используется для обозначения всех членов семейства соединений, в которых птероевая кислота связана с одной или более молекул L-глютамата.
Определено, что оптимальное потребление фолатов для беременных составляет 600 мкг/сут (в диапазоне 300–400 мкг/сут в дополнение к фолатам, получаемым с продуктами). Повышенная потребность в фолатах связана с ростом матки, формированием плаценты, увеличением объема эритроцитов и ростом эмбриона. Однако, как показывают исследования, беременные женщины по-прежнему испытывают недостаток в обеспечении витаминами (рис. 2), особенно витаминами группы В, к которым относится и фолиевая кислота, и витамином С. Одной из причин является дефицит микронутриентов в продуктах, что обусловлено их способами выращивания, хранения и термической обработкой, во время которой происходит потеря от 25 до 100% витаминов. У многих беременных в результате заболеваний желудочно-кишечного тракта нарушено всасывание микронутриентов. Кроме того, у 50% беременных фолиевая кислота в организме не может перейти в биологически активную и эффективную форму 5-МТГФ из-за ограниченной активности ферментов. Только дополнительный прием 5-МТГФ обеспечивает поступление необходимого количества фолатов в период беременности и лактации.
Фолаты обеспечивают целый ряд важнейших функций организма. Они играют ключевую роль в биосинтезе белков и нуклеиновых кислот (биосинтезе метионина, серотонина, тимина), необходимы для образования адреналина и норадреналина, участвуют в обмене нейрогормонов, влияя на эмоциональную и мыслительную сферы, а также в образовании эритроцитов и ряда компонентов нервной ткани, поддерживают иммунную систему, способствуя нормальному образованию и функционированию лимфоцитов.
Дефицит фолиевой кислоты и ассоциированная с ним гипергомоцистеинемия являются фактором риска атеросклероза и атеротромбоза (независимым от гиперлипидемии, артериальной гипертензии, сахарного диабета). Кроме того, установлено, что 10% риска развития коронарного атеросклероза обусловлено повышением уровня гомоцистеина в плазме крови. Выявлена определенная, хотя и сложная, взаимосвязь между вариантами МТГФР и развитием колоректального предрака и рака. После проведения сотен эпидемиологических исследований было доказано, что гипергомоцистеинемия соответствует повышенному риску тромбофилии и болезни периферических артерий. Именно поэтому начиная с 2002 г. ВОЗ позиционирует дефицит фолиевой кислоты и опосредованную с ним гипергомоцистеинемию как дополнительный фактор риска васкулярной патологии, особенно до 40 лет. В одном из последних зарубежных исследований изучался полиморфизм С677Т гена МТГФР в большой группе европейских женщин, заболевших раком молочной железы и раком яичника. Данные исследования продемонстрировали, что женщины с гетерозиготным типом имели двойной онкологический риск, а у больных с гомозиготным типом риск был повышен втрое по сравнению с контрольной группой [2].
Фолатный дефицит у небеременных можно определить по наличию астении, дисфорических нарушений, ухудшения памяти, угнетения секреторного звена иммунной системы, нездорового цвета лица. Женщинам с признаками фолиевого дефицита необходимо назначить фолаты еще во время предгестационной подготовки.
Более подробно С.В. Хлыбова остановилась на возможностях коррекции акушерской патологии, обусловленной дефицитом фолатов. Риск развития ДНТ у плода зависит от уровня фолатов в эритроцитах: чем ниже уровень фолатов в эритроцитах крови, тем выше риск рождения ребенка с пороком развития нервной трубки. Так, при уровне фолатов в эритроцитах < 340 нмоль/л риск развития ДНТ у плода увеличивается в 8 раз. Только при уровне фолатов > 906 нмоль/л риск развития ДНТ минимален.
Дефицит фолиевой кислоты во время беременности нередко приводит к фолиеводефицитной анемии, что проявляется снижением уровня фолата в сыворотке крови (норма – 6–20 нг/мл) и в эритроцитах (норма – 160–640 нг/мл). В свою очередь при уровне содержания фолатов в сыворотке крови менее 5 нг/мл увеличивается риск невынашивания беременности.
Результаты тщательного изучения литературы, посвященной проблеме, показывают, что причиной возникновения осложнений во время беременности считается не только уровень содержания фолатов в крови, но и уровень содержания гомоцистеина. Чем выше уровень содержания гомоцистеина в крови, тем выше уровень риска преждевременных родов
(до 32 недель: почти в два раза) и выше риск рождения ребенка с малым весом. Дополнительный прием фолатов способствует донашиванию беременности (табл. 2); при дополнительном приеме фолиевой кислоты в период предгравидарной подготовки риск рождения детей с весом < 2500 граммов снижается на 57%, а при приеме фолиевой кислоты во время беременности – на 39% [3].
В недавно завершившемся ретроспективном исследовании CHARGE (CHildhood Autism Risks from Genetics and Environment) удалось установить корреляцию между потреблением матерью фолиевой кислоты во время беременности и риском развития аутизма у детей [4]. Было доказано, что прием 800 мкг вещества в сутки снижает риск развития аутизма у ребенка на 38%.
В последние годы выявлена связь между недостатком фолиевой кислоты и патологией плаценты – при дефиците фолиевой кислоты увеличивается риск плацентарного кровотечения и преждевременной отслойки плаценты. Относительный риск преждевременной отслойки плаценты, ассоциированный с полиморфизмом ферментов, увеличивается в 2,9 раза относительно популяционного при низком содержании фолатов.
В исследовании Л.Е. Мурашко и соавт. по изучению влияния дефицита фолатов на риск развития преэклампсии была показана прямая зависимость тяжести заболевания от концентрации гомоцистеина и обратная зависимость от тяжести преэклампсии в отношении дефицита уровня фолатов (65% против 78%) как в плазме крови, так и в эритроцитах[5].
«Таким образом, дефицит фолатов может привести к врожденным аномалиям, анемии, невынашиванию беременности, преэклампсии, задержке внутриутробного развития плода и отслойке плаценты. Прегестационное дополнение фолатов предотвращает данные осложнения. Мы можем рекомендовать нашим пациенткам прием витаминного комплекса Фемибион Наталкер, в котором содержится биологически активная форма фолата в усвояемой форме – метафолин», – подытожила профессор С.В. Хлыбова. Помимо метафолина в состав комплекса Фемибион Наталкер входит такой важный компонент, как докозагексагеновая кислота, которая оказывает благоприятное влияние на мозг ребенка.
Известно, что увеличение и развитие мозга плода происходит в последнем триместре беременности, и при рождении его размер составляет 70% от размера мозга взрослого человека, а в течение первого года жизни он еще увеличивается на 15%. Данные произвольных двойных слепых испытаний показали, что у младенцев, чьи мамы получали ДГК (по 200 мг ежедневно) начиная с 24 недель беременности и до родов, уже в 9 месяцев отмечались лучшие способности по решению задач. Результаты одного из последних исследований позволили сделать выводы, что потребление матерью ДГК во время беременности и/или кормления грудью [6]:
- может увеличить продолжительность беременности высокого риска;
- способствует увеличению окружности головки, продолжительности срока гестации;
- может увеличить остроту зрения, мануальную и глазную координацию у детей;
- способствует концентрации внимания, улучшает способности к решению задач и обработке информации.
В заключение профессор С.В. Хлыбова отметила, что хорошая доказательная база позволяет рекомендовать женщинам прием витаминного комплекса Фемибион Наталкер (рис. 3) с момента планирования беременности и до конца 12-й недели беременности – в виде таблеток, а с 13-й недели беременности и до конца лактации – в виде мягких капсул с ДГК.
Коррекция гипергомоцистеинемии у беременных после вспомогательных репродуктивных технологий
Течение и ведение беременности у женщин после вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) отличается рядом особенностей. Среди них Алла Николаевна БУЙНОВА (к.м.н., Центр планирования семьи и репродукции Санкт-Петербурга, г. Пушкин) выделила возраст (как правило, 30 лет и старше) и отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. Эти неблагоприятные факторы оказывают негативное влияние на характер и частоту осложнений при беременности, наступившей вследствие использования ВРТ. У таких женщин отмечаются изменения в системе гемостаза, высокая вероятность развития плацентарной недостаточности и гестоза, повышенная частота многоплодной беременности, а также склонность к невынашиванию. У 19% женщин со спорадическим выкидышем и у 30% женщин с многократным выкидышем причиной невынашивания является недостаточное потребление фолатов и нарушение обмена гомоцистеина [7]. Именно недостаток фолатов чаще всего повышает уровень гомоцистеина в плазме крови.
«Однако фолиевая кислота – это не фолат, и от момента поступления фолиевой кислоты до момента получения необходимого фолата в организме женщины происходит порядка шести биохимических реакций. Сейчас уже четко известно, что наличие полиморфизма гена С677Т МТГФР как у гомозиготных, так и у гетерозиготных женщин нарушает процесс трансформации фолиевой кислоты в активную форму 5-метилтетрагидрофолата. И стандартные рекомендации по приему фолиевой кислоты не обеспечивают достаточный фолатный статус беременной», – констатировала А.Н. Буйнова. Решением проблемы может служить применение активной формы 5-МТГФ, что позволит нивелировать сниженную ферментативную активность и послужит надежным способом профилактики патологии беременности и развития плода.
А.Н. Буйнова ознакомила участников симпозиума с результатами собственного исследования. Были сформированы 4 группы пациенток с неудачными попытками ЭКО в анамнезе (n = 158):
- 1-я группа – беременные с нормальным уровнем гомоцистеина в крови;
- 2-я группа – беременные с повышенным уровнем гомоцистеина;
- 3-я группа – беременные двойней с нормальным уровнем гомоцистеина;
- 4-я группа – беременные двойней с повышенным уровнем гомоцистеина.
Обследование беременных было в целом стандартным, но также включало исследование уровня гомоцистеина, антифосфолипидных антител, антител к бета-2-гликопротеину 1, антител волчаночного типа в сыворотке крови. При исследовании системы гемостаза анализировались параметры расширенных коагулограмм и внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ) и выявлялся полиморфизм С677Т в гене МТГФР.
Анализ расширенных коагулограмм у беременных показал, что торможение фибринолиза было только у 8 женщин второй группы с повышенным уровнем гомоцистеина. Гиперагрегация тромбоцитов встречалась во всех четырех группах. Уровень D-димера был достоверно повышен (р < 0,01) во 2-й и 4-й группах. У беременных из 3-й группы в первом триместре гиперагрегация тромбоцитов встречалась в 21% случаев, у беременных из 4-й группы – в 53% случаев. Повышение показателей ВАТ отмечалось достоверно (р < 0,01) редко у женщин первой группы с одноплодной беременностью и нормальным уровнем гомоцистеина, в отличие от участниц из других групп. Мутация в гене
МТГФР была выявлена практически у всех пациенток – у 45 женщин с нормальным уровнем гомоцистеина и у 113 женщин с повышенным уровнем гомоцистеина. Применение препарата, содержащего 400 мкг метафолина, у беременных с уровнем гомоцистеина не выше 8 мкмоль/л показало высокую эффективность и позволило нормализовать показатели в течение недели. А применение препарата, содержащего 400 мкг метафолина, у беременных с уровнем гомоцистеина > 8 мкмоль/л или у женщин с многоплодной беременностью было недостаточным и потребовало дополнительного введения препаратов фолиевой кислоты.
Основываясь на результатах исследования, А.В. Буйнова сформулировала следующие выводы:
- адекватное потребление фолатов является необходимым условием благоприятного течения беременности после ВРТ с гипергомоцистеинемией;
- оптимальная доза фолатов, необходимая для компенсации их недостатка (в дополнение к фолатам, получаемым с продуктами питания), должна составлять не менее 300–400 мкг;
- при уровне гомоцистеина более 8 мкмоль/л и при многоплодной беременности доза фолатов должна составлять не менее 800 мкг.
Вопросы коррекции фолатного статуса в период беременности требуют дальнейшего исследования – это позволит снизить риски потери беременности, преждевременных родов, патологии плода, что особенно актуально у женщин с беременностью, наступившей вследствие применения ВРТ.
Заключение
Адекватное потребление фолатов считается необходимым условием благоприятного течения беременности и развития плода, в том числе и после ВРТ. Данные многочисленных исследований, представленные в выступлениях, демонстрируют взаимосвязь риска невынашивания беременности, преждевременных родов, врожденных пороков развития плода с полиморфизмом генов МТГФР, участвующей в метаболизме фолиевой кислоты. Для лиц с гомозиготным и гетерозиготным генотипом снижение образования биологически активной формы фолатов 5-МТГФ может быть компенсировано приемом уже активного метаболита фолиевой кислоты 5-МТГФ – метафолина. Единственным содержащим метафолин витаминным комплексом для беременных и кормящих женщин является Фемибион Наталкер. Фемибион I Наталкер выпускается в виде таблеток, куда помимо фолатного комплекса входят витамины группы В, витамины РР, С, Е, йод, Фемибион II Наталкер – в виде мягких капсул, которые содержат также докозагексаеновую кислоту, которая благоприятно воздействует на развитие мозга и зрение ребенка. Две лекарственные формы с активными компонентами позволяют применять витаминный комплекс Фемибион Наталкер для профилактики заболеваний у будущей матери, а также снижения рисков невынашивания беременности, преждевременных родов и развития врожденных патологий у плода и ребенка с момента планирования беременности и до конца лактации.