Введение
Сахарный диабет (СД) – огромная медико-социальная проблема, решение которой становится вызовом всему мировому сообществу. Несмотря на огромный арсенал эффективных лекарственных препаратов, современных технологий, постоянно совершенствующихся образовательных и профилактических методик, человечество проигрывает борьбу с СД и его осложнениями, приводящими к инвалидизации и преждевременной смерти. Так, по данным Международой диабетической федерации (International Diabetes Federation – IDF), в 2010 г. в мире насчитывалось 285 млн больных, в 2013-м – уже 382 млн, в 2015-м – 415 млн. Не стоит забывать, что 85–90% из них – пациенты с СД типа 2. При этом у половины заболевание остается невыявленным [1–3].
Основная причина смерти пациентов с СД типа 2 – сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Необходимо отметить, что СД типа 2 сам по себе является фактором риска развития ССЗ [4, 5], а при сочетании ССЗ и диабета смертность увеличивается в несколько раз [6]. В 2015 г. в мире зарегистрировано 5 млн смертей, причиной которых стал СД. Эта цифра оказалась гораздо выше количества смертей от СПИДа, туберкулеза и малярии вместе взятых [3].
Часто пациенты с СД типа 2 имеют несколько сопутствующих заболеваний, что повышает риск развития ССЗ. У 71% пациентов отмечена артериальная гипертензия, 65% – дислипидемия, 85% – избыточная масса тела или ожирение [7, 8].
На сегодняшний день нет неопровержимых доказательств того, что контроль гликемии снижает частоту сердечно-сосудистых событий и смерти [9–12]. Кроме того, существует опасение, что интенсивное снижение глюкозы или использование некоторых сахароснижающих препаратов может привести к неблагоприятным сердечно-сосудистым исходам [13]. Именно поэтому для снижения сердечно-сосудистой смертности среди пациентов с СД типа 2 необходимы активная профилактика и лечение ССЗ.
Наличие большого количества факторов риска развития ССЗ у таких больных обусловливает многофакторный подход к терапии [14, 15]. Он включает контроль артериального давления, уровня липидов, снижение массы тела, отказ от курения и назначение антитромбоцитарной терапии, если таковая необходима.
К сожалению, приходится констатировать, что, несмотря на предпринимаемые меры и большой арсенал препаратов, лишь небольшое количество пациентов достигают целей лечения [16].
В связи с вышесказанным представляется актуальным создание такого лекарственного средства, которое помимо эффективного контроля гликемии воздействовало на дополнительные факторы риска ССЗ.
В настоящее время такие препараты появились. Это ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2). Их отличает инновационный инсулиннезависимый механизм действия на уровне почек.
В России первым представителем данного класса препаратов стал дапаглифлозин (Форсига). Дапаглифлозин ингибирует НГЛТ-2 в проксимальных отделах почечных канальцев. Поскольку данный транспортер является основным переносчиком глюкозы, участвующим в ее реабсорбции в почечных канальцах, его ингибирование приводит к снижению реабсорбции глюкозы в почках, увеличению глюкозы в моче и выведению избытка глюкозы из организма. Результат действия дапаглифлозина – снижение концентрации глюкозы натощак и после приема пищи, а также уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [17].
Дапаглифлозин и гликемический контроль
Гипергликемия считается мощным независимым фактором риска развития ССЗ. Частота сердечно-сосудистых событий ассоциируется с более высокими показателями HbA1c. Следовательно, контроль гликемии может повлиять на прогрессирование ССЗ и частоту смертей от них [18–20].
Результаты проспективного наблюдательного исследования с участием пациентов с СД типа 2 показали, что снижение уровня HbA1c на 1% сопровождается сокращением риска смерти, а также микро- и макрососудистых осложнений, приводящих к развитию инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сердечной недостаточности (рис. 1) [18].
Дапаглифлозин прежде всего сахароснижающий препарат, который продемонстрировал эффективность в отношении гликемического контроля как в виде моно-, так и в виде комбинированной терапии с другими сахароснижающими препаратами.
В настоящее время дапаглифлозин зарегистрирован для монотерапии СД типа 2, стартовой комбинированной терапии с метформином (МЕТ), при отсутствии адекватного гликемического контроля в качестве дополнительного препарата к МЕТ, производным сульфонилмочевины (СМ) (в том числе в комбинации с МЕТ), тиазолидиндионам, ингибиторам дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4) (в том числе в комбинации с МЕТ), препаратам инсулина (в том числе в комбинации с одним или двумя пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП)) [17]. Данные, характеризующие сахароснижающую эффективность дапаглифлозина, представлены на рис. 2 [21–26].
Кроме того, дапаглифлозин продемонстрировал эффективность в отношении длительного контроля гликемии – на протяжении четырех лет [27].
Некоторые исследователи полагают, что высокий постпрандиальный уровень и значительная вариабельность гликемии в течение суток вносят свой вклад в развитие сердечно-сосудистых осложнений и увеличение сердечно-сосудистой смерти у пациентов с СД типа 2 [28]. Следовательно, снижение постпрандиальной гликемии, отмеченное при приеме дапаглифлозина, способно повлиять и на сердечно-сосудистые риски [29, 30].
Гипогликемия
Гипогликемия как следствие интенсификации терапии может повысить риск развития сердечно-сосудистых событий, госпитализации и общей смертности [31, 32]. Поскольку реабсорбция глюкозы в почках не зависит от инсулина и его эффектов, применение дапаглифлозина не приводит к дополнительному риску гипогликемии. Так, частота ее эпизодов при приеме препарата в качестве монотерапии или добавлении его к МЕТ сопоставима с таковой для плацебо – не более 5% [21, 22]. В случае комбинированной терапии с производными СМ или инсулином отмечена более высокая частота гипогликемии [17]. Поэтому может потребоваться снижение их дозы [17].
Негликемические эффекты дапаглифлозина на факторы сердечно-сосудистого риска
Проведенные исследования показали, что дапаглифлозин влияет и на другие факторы сердечно-сосудистого риска, такие как инсулинорезистентность, артериальное давление и масса тела.
Влияние на инсулинорезистентность
Установлено, что выведение глюкозы с мочой опосредованно способствует снижению инсулинорезистентности и увеличению чувствительности периферических тканей к инсулину. Так, через две недели приема дапаглифлозина инсулинопосредованная утилизация глюкозы выросла на 18%. Вероятнее всего, это результат уменьшения глюкозотоксичности и восстановления функции бета-клеток [33]. Поскольку инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия ассоциируются с прогрессированием атеросклероза [34], улучшение чувствительности к инсулину и/или снижение инсулина в плазме может положительно повлиять на сердечно-сосудистые исходы.
Снижение артериального давления
Анализ данных 12 плацебоконтролируемых исследований показал, что терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг в течение 24 недель по сравнению с терапией плацебо снижает систолическое (-4,4 против -0,9 мм рт. ст.) и диастолическое (-2,1 против -0,5 мм рт. ст.) артериальное давление (АД) [17]. В прямом сравнительном исследовании дапаглифлозина и СМ (при добавлении к МЕТ) разница в снижении систолического АД (САД) между группами составила -3,67 мм рт. ст. при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) -5,92… -1,41. Достигнутый результат сохранялся в течение четырех лет (рис. 3) [27].
При применении дапаглифлозина в дозе 10 мг в сутки (по сравнению с плацебо) у пациентов с СД типа 2 и артериальной гипертензией, получавших блокаторы рецепторов ангиотензина II или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, в том числе в комбинации с другим гипотензивным препаратом, через 12 недель терапии зафиксировано снижение САД на 4,3 мм рт. ст. (95% ДИ -6,5… -2,0, р = 0,0002). При этом показатели HbA1c уменьшились на 0,61% (р < 0,0001) [35]. Необходимо отметить, что уменьшение АД не сопровождалось увеличением частоты сердечных сокращений.
У пациентов с артериальной гипертензией и исходным САД более 140 мм рт. ст. зафиксировано более выраженное снижение АД. Так, в основной группе указанный показатель уменьшился на 13,0–14,4 мм рт. ст., в группе сравнения – на 8,0–11,2 мм рт. ст. (р < 0,001) [36].
Механизм снижения АД на фоне терапии дапаглифлозином до конца не ясен. Исследователи связывают полученные результаты с умеренным диуретическим и натрийуретическим эффектами препарата, а также снижением массы тела [37, 38].
Отсутствие увеличения частоты сердечных сокращений при снижении АД можно объяснить уменьшением тонуса симпатической нервной системы. Однако нельзя исключить влияния других нейрогуморальных факторов [39].
Воздействие на массу тела
Выведение глюкозы почками сопровождается потерей калорий и снижением массы тела. Прием дапаглифлозина в дозе 10 мг в течение 12 недель способствовал выведению до 70 г глюкозы в сутки, что соответствует 280 ккал. Результаты исследований свидетельствуют о статистически достоверном снижении массы тела при приеме дапаглифлозина по сравнению с приемом плацебо (рис. 4) [21–23, 25, 40, 41].
Снижение массы тела приводит к снижению сердечно-сосудистого риска [42]. Однако наибольший интерес в этом отношении представляет возможность влияния на висцеральную жировую ткань.
Висцеральное ожирение связано с повышением риска развития СД типа 2, сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности вследствие влияния цитокинов жировой ткани на прогрессирование атеросклероза [43, 44].
Оценка воздействия дапаглифлозина на жировую ткань проводилась у пациентов с СД типа 2, не контролируемым метформином. Больных (n = 182) рандомизировали на две группы: дапаглифлозина и плацебо. Исходно масса тела участников в среднем составила 91,5 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 31,9 кг/м2, что соответствует ожирению первой степени. Через два года масса тела в группе дапаглифлозина в среднем снизилась на 4,54 кг (95% ДИ -5,43… -3,66), причем на 2,8 кг за счет жировой ткани. Окружность талии уменьшилась на 5,0 см. Состав тела оценивался по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.
При использовании магнитно-резонансной томографии у указанных пациентов выявлено снижение как висцеральной, так и подкожной жировой ткани (рис. 5) [45].
Таким образом, дапаглифлозин способствует снижению массы тела преимущественно за счет снижения объема жировой ткани. Это принципиальное отличие иНГЛТ-2 от других классов сахароснижающих препаратов [46].
Дапаглифлозин и функция почек
Микроальбуминурия и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) – независимые факторы риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД типа 2 [47, 48]. В исследованиях длительностью до четырех лет (208 недель) не отмечено ухудшения функции почек и снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) в группах дапаглифлозина по сравнению с группами плацебо или контроля [27, 49].
Сердечно-сосудистая безопасность
В настоящее время сердечно-сосудистая безопасность сахароснижающей терапии ставится во главу угла. Многие современные сахароснижающие препараты уже подтвердили ее – исследования SAVOR, EXAMINE, TECOS [9–11].
В 2015 г. опубликованы результаты первого исследования по сердечно-сосудистым исходам терапии препаратами класса иНГЛТ-2. Они продемонстрировали преимущество иНГЛТ-2 в отношении снижения сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности [50].
В соответствии с требованиями Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration – FDA), вступившими в силу в 2008 г. [51], для оценки сердечно-сосудистой безопасности дапаглифлозина проведен анализ данных 21 исследования фазы IIb/III длительностью до 50 месяцев (n = 9339), где были учтены риски развития крупных сердечно-сосудистых событий: смерти от ССЗ, инфаркта миокарда, ишемического инсульта и госпитализации по причине нестабильной стенокардии (рис. 6). В анализ сердечно-сосудистых исходов был также включен показатель «госпитализация по причине сердечной недостаточности». Сердечно-сосудистые события идентифицировали по сообщениям о нежелательных явлениях. Данные предоставлялись в слепом режиме с независимым их подтверждением [52].
Cтатистически значимого отклонения не зафиксировано.
Для первичной составной конечной точки (смерти от ССЗ, инфаркта миокарда, ишемического инсульта и госпитализации по причине нестабильной стенокардии) отношение рисков (ОР) между группами дапаглифлозина и контроля составило 0,787 (95% ДИ 0,579–1,070), для вторичной комбинированной конечной точки (смерти от ССЗ, инфаркта миокарда, ишемического инсульта, госпитализации по причине нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности) – 0,758 (95% ДИ 0,581–0,988). Таким образом, риск ССЗ у пациентов с СД типа 2, принимавших дапаглифлозин, не увеличился.
Отдельные компоненты комбинированных конечных точек представлены на рис. 7.
Для каждого компонента комбинированной точки ОР менее или равно 1, что свидетельствует об отсутствии увеличения риска таковых. ОР 0,57 для инфаркта миокарда и 0,36 для госпитализации по причине сердечной недостаточности позволяет сделать вывод о потенциальных преимуществах дапаглифлозина и снижении риска их развития у пациентов с СД типа 2 [52].
Полученные данные были дополнительно проанализированы в зависимости от наличия у пациентов, включенных в исследования, ССЗ в анамнезе. Данная группа составила примерно треть участников. Характеристика пациентов представлена в таблице.
У пациентов с ССЗ в анамнезе не было зарегистрировано повышения риска развития коронарных и цереброваскулярных событий [53].
Однако все вышеперечисленные исследования, за исключением одного, были инициированы для оценки прежде всего сахароснижающей эффективности дапаглифлозина. Оценка влияния на массу тела и АД были вторичными конечными точками, а сердечно-сосудистые события регистрировались как нежелательные явления. Поэтому для подтверждения действия дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД типа 2 необходимо проведение специального исследования. В настоящее время уже закончен набор участников в крупнейшее многоцентровое рандомизированное исследование по сердечно-сосудистой безопасности дапаглифлозина – DECLARE-TIMI58. В него включено более 17 000 пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность и сердечно-сосудистая смерть. Период наблюдения составит около 4,5 года. Помимо сердечно-сосудистых событий будет изучена долгосрочная безопасность дапаглифлозина, в том числе в отношении функции почек [54].
Вывод
Большинство больных СД типа 2 во всем мире не достигают своих целевых показателей гликемии, массы тела и АД.
Дапаглифлозин (иНГЛТ-2) представляет собой новый инструмент для лечения таких пациентов на всех этапах заболевания независимо от сохранности функции бета-клеток и собственной секреции инсулина. Препарат не только всесторонне контролирует уровень гликемии, но и оказывает положительное воздействие на такие факторы сердечно-сосудистого риска, как избыточная масса тела и артериальная гипертензия. Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг (одна таблетка в сутки) приводит к клинически значимому и стойкому снижению уровня гликемии, массы тела и АД. Режим применения препарата – один раз в сутки независимо от приема пищи в любое удобное время – может повысить приверженность пациентов лечению, что в свою очередь способно существенно повлиять на достижение целевых уровней глюкозы в крови, удержание контроля над заболеванием и, как следствие, снизить риск развития его поздних осложнений.