Природные антифлогистики и антиоксиданты в составе БАД НефраДоз: биологические эффекты при уролитиазе

Рис. 1. Руберитриновая кислота в комплексе с глюкозой и ксилозой

Рис. 2. Структурная формула ресвератрола и предполагаемый механизм блокады свободных радикалов

Многообразие методов коррекции метаболических нарушений при уролитиазе диктует необходимость разработки новых препаратов для лечения этого заболевания и использования созданных средств также для профилактики и метафилактики мочекаменной болезни, что подразумевает длительность, а следовательно, и безопасность их применения. Однако многие синтетические таргетные лекарственные средства имеют большое количество побочных эффектов, что определяет их строгие курсовые дозы. По данным C. Gøtzsche, только в США около 100 тыс. человек ежегодно умирают от синтетических лекарственных средств, даже если принимают их правильно. Такое же число людей гибнет из-за превышения дозы препаратов или пренебрежения противопоказаниями. Побочные реакции, по подсчетам Европейской комиссии, убивают примерно 200 тыс. граждан Евросоюза ежегодно [1]. Учитывая минимальные побочные эффекты, невысокую стоимость, достаточную и доказанную эффективность препаратов из растительного лекарственного сырья, Всемирная организация здравоохранения подчеркивает пользу их применения для населения всего мира [2]. Ввиду указанных достоинств комплексных биопрепаратов, возможности их длительного приема без строгого врачебного контроля, а также многовекового опыта фитотерапии потребители отдают предпочтение нетоксичным препаратам на основе растительного сырья [3].

В настоящее время можно выделить несколько основных групп биологически активных веществ растительного происхождения, используемых в профилактике и лечении различной почечной патологии, в том числе мочекаменной болезни. Употребление в пищу определенных растительных видов в течение многих веков было своеобразной эмпирически найденной профилактикой уролитиаза.

Одно из эффективных на сегодняшний день растительных комбинированных средств – биологически активная добавка НефраДоз. В ее состав входят экстракты корней марены красильной, листьев ортосифона, травы эпимедиума, корней родиолы розовой, корней солодки, листьев гинкго билоба, а также ресвератрол. Рассмотрим биологические эффекты наиболее важных компонентов НефраДоза, влияющих на структуру мочевого камня и обладающих универсальным противовоспалительным и антиоксидантным действием, – марены красильной и ресвератрола.

Основное действующее вещество марены красильной (Rubia tinctorum L.) – руберитриновая кислота, которая состоит из ализарина, D-ксилозы и D-глюкозы. В незначительных количествах в растении присутствуют галиозин, пурпурин квантопурпурин, рубиадин и растительные кислоты. Марена красильная обладает уникальной способностью постепенно разрыхлять и разрушать мочевые камни. Механизм этого действия связан с образованием свободного ализарина из руберитриновой кислоты (после отщепления молекул сахаров в желудочно-кишечном тракте) (рис. 1). Молекула ализарина состоит из трех соединенных в цепочку бензольных колец, к которым прикреплена пара атомов кислорода и гидроксильных групп. Сам по себе ализарин – краситель, однако красящее вещество с трудом прикрепляется к волокну, поэтому требуется предварительная протрава. Если в качестве протравы используются кальций-фосфатные и кальций-карбонатные органо-минеральные комплексы, то свободный ализарин переводит их в окрашенные растворимые углекислые и фосфорнокислые соединения магния, тем самым влияя на структуру мочевого камня, частично разрыхляя его. Свидетельством подобного механизма служит прижизненная окраска костной ткани, которую вызывает марена, взаимодействуя с фосфорнокислыми солями кальция [4, 5].

Таким образом, ализарин как химическое вещество, активно влияющее на органическую матрицу, с точки зрения философии превращается из «вещи в себе» в «вещь для нас». Этот пример часто приводился классиками марксистко-ленинской философии: «…химические вещества, производимые в телах животных и растений, оставались такими „вещами в себе“, пока органическая химия не стала приготовлять их одно за другим; тем самым „вещь в себе“ превращалась в „вещь для нас“, как, например, ализарин, красящее вещество марены…» [6].

Препараты марены красильной обладают диуретическими свойствами, оказывают бактерицидное действие в отношении кокковой группы микробов, влияют на тонус верхних мочевых путей, способствуя продвижению камней и песка [7].

Ресвератрол – природное биологически активное вещество из группы фенолов. Впервые выделен в 1939 г. из корней чемерицы белой (Veratrum grandiflorum O. Loes). Интерес к нему значительно вырос после 1992 г., когда было доказано его кардиопротективное действие. Сегодня перспективным представляется изучение природных модифицированных фрагментов ресвератрола – производных бензойной и коричной кислот как уже изученных потенциальных модуляторов редокс-состояния биосистем [8].

По химической структуре ресвератрол (3,4’,5-тригидроксистильбен) относится к группе растительных полифенолов (рис. 2). При гомолитическом разрыве химической связи О-Н в фенольном остатке молекулы ресвератрола (фрагмент I) образуются два фрагмента – малоактивный ароксил (II), сопряженный с хининовой системой (фрагмент IV), и фрагмент III – атом водорода. Свободный водород (фрагмент III) встречается со свободным радикалом R (фрагмент V), образуя биологически неактивное соединение H-R (фрагмент VI). Такой биохимический механизм оправдывает антиоксидант­ную активность природного ресвератрола [9].

Именно ресвератрол играет ключевую роль в феномене, получившем название «французский парадокс» и детально описанном в специальной литературе. В настоящее время количество исследований, посвященных изучению свойств ресвератрола, исчисляется тысячами. Экспериментально установлено кардиопротективное, противовоспалительное, иммуномодулирующее, эстрогеноподобное, противоопухолевое, нейропротективное, нефропротективное и антимикробное действие ресвератрола. Полученные данные позволяют рассматривать ресвератрол как перспективное терапевтическое средство. Среди многочисленных позитивных эффектов ресвератрола – нормализация клеточного обмена и усиление транспорта кислорода, регуляция жирового обмена в печени, укрепление сосудистой стенки и снижение ее проницаемости, улучшение реологических показателей крови и сосудорасширяющее действие [10].

По химическому составу марена красильная и ресвератрол относятся к естественным гетероароматическим соединениям и являются вторичными продуктами метаболизма растений. Наиболее изучена их противовоспалительная активность как естественное выражение природной антифлогистики. Известно, что воспалительная реакция любого генеза протекает при активном участии эндотелиальных клеток, лейкоцитов, системы коагуляции и комплемента. Известно, что эндотелиальная дисфункция при мочекаменной болезни – одно из важных звеньев формирования порочного круга, который проявляется энзимурией. Обнаружение в моче ферментов щеточной каймы (гамма-глютамилтрансферазы), изоферментов коркового вещества почки (лактатдегидрогеназы 1) – более достоверный диагностический маркер, чем снижение скорости клубочковой фильтрации [11, 12]. В дальнейшем при формировании нефросклероза отмечается повышение мочевой экскреции профибротических факторов (моноцитарного хемотаксического белка 1 и трансформирующего фактора роста бета-1) [13, 14]. При наличии конкремента в мочевых путях в течение длительного времени этот процесс становится неуправляемым.

По современным представлениям, иммуновоспалительные механизмы играют триггерную роль в развитии тубулоинтерстициальных поражений нефрона при мочекаменной болезни. В то же время практически любое повреждение (наличие камня или инородного тела в виде мочеточникового катетера-стента и проч.) приводит к синтезу медиаторов воспаления (цитокинов и факторов роста), что при их длительном продуцировании извращает типичную физиологическую воспалительную реакцию. Тем самым подтверждаются слова нобелевского лауреата И.И. Мечникова о том, что «…целительная сила природы, главный элемент которой составляет воспалительная реакция, вовсе не есть приспособление, достигшее совершенства…» [15].

Чтобы оценить точку приложения растительных антифлогистиков и антиоксидантов при мочекаменной болезни [16], следует понимать, что любая активация клеток нефрона при уролитиазе способствует длительному хроническому высвобождению тканевых медиаторов, из которых можно выделить несколько групп:

• хемокины (интерлейкин 8), моноцитарный хемотаксический белок 1, лейкотриен В₄, участвующие в привлечении лейкоцитов из кровяного русла в очаг инфекции;
• адгезивные молекулы эндотелия – молекула клеточной адгезии 1, молекула клеточной адгезии сосудистого эндотелия, а также их лиганды: лейкоцитарный интегрин альфа-L/бета-2 и лейкоцитарный интегрин альфа-М/бета-2;
• противовоспалительные цитокины – тумор-некротический фактор (фактор некроза опухоли альфа), интерлейкины 1 и 6, которые способствуют активации привлеченных лейкоцитов.

Выявленный J. Bauman в 1980 г. эффект ингибирования флавоноидами комплекса ферментов, катализирующих превращение арахидоновой кислоты, на наш взгляд, наиболее изученный клеточный механизм природной антифлогистики. Блокируя липооксигеназу и циклооксигеназу, ресвератрол снижает синтез метаболитов арахидоновой кислоты (12-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты, тромбо­ксана B₂ и др.) [17].

Значительное количество экспериментальных исследований свидетельствует о нефропротективном действии ресвератрола. Ресвератрол может препятствовать развитию патологических изменений в почках, в том числе диабетической нефропатии, лекарственно-индуцированных поражений, изменений, обусловленных ишемией-реперфузией, обструкцией верхних мочевых путей при мочекаменной болезни посредством влияния на указанные выше процессы хронического воспаления и антиоксидантных эффектов (связывая свободные радикалы – фрагмент V, см. рис. 2), а также путем активации гена SIRT1 [18]. На модели диабетической нефропатии у крыс в почке in vivo обнаружена повышенная экспрессия фактора роста эндотелия сосудов, фетальной почечной киназы 1 и ангиопоэтина 2. Таким образом, in vivo ресвератрол может ослаблять выраженность диабетической ангиопатии путем модулирования ангиогенеза [19].

Анализ доступной литературы показал, что в настоящее время известно более 50 клинических исследований свойств ресвератрола, из которых 13 объявлены завершенными. Нефропротективный эффект в клинической практике представлен снижением альбумин­урии у больных сахарным диабетом второго типа. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании 2018 г. была продемонстрирована высокая биологическая активность природного ресвератрола (500 мг/сут в течение 90 дней) в сравнении с плацебо [20]. Однако ученые предлагают сделать акцент и на эпигенетических механизмах, индуцированных ресвератролом, особенно тех, которые связаны с ДНК-метилтрансферазой, гистондеацетилазой и лизинспецифической деметилазой 1 [21].

Таким образом, растительные антифлогистики и антиоксиданты, входящие в состав биологически активной добавки НефраДоз, имеют множество точек биохимического приложения и ввиду их природного происхождения могут длительно применяться при хроническом воспалении в ходе комплексного лечения мочекаменной болезни, не приводя к полипрагмазии.