Проблема кардиоваскулярных рисков у пациенток с постменопаузальным остеопорозом

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных пациенток, M ± SD (95% ДИ)/Me [Q1; Q3]

Таблица 2. Частота встречаемости основных факторов риска развития остеопороза у обследованных пациенток, абс. (%)

Рис. 1. Частота переломов костей в зависимости от локализации у пациенток с остеопорозом

Рис. 2. Прогноз в отношении десятилетней выживаемости, оцениваемой по индексу Чарлсона, у обследованных пациенток, баллы

Рис. 3. Частота встречаемости стенокардии напряжения у обследованных пациенток (p < 0,05), %

Таблица 3. Частота встречаемости коморбидных состояний у обследованных пациенток, абс. (%)

Рис. 4. Частота обнаружения разных функциональных классов хронической сердечной недостаточности у обследованных пациенток (p < 0,05), %

Рис. 5. Модель прогнозирования риска развития ишемического инсульта у женщин старше 50 лет

Остеопороз (ОП) – системное метаболическое заболевание, характеризующееся снижением минеральной плотности костной ткани, нарушением ее микроархитектоники, результатом чего являются снижение прочности кости и развитие переломов при низком уровне травмы [1, 2]. Наиболее часто переломы происходят в позвонках, в проксимальном отделе бедренной кости (шейка бедра, вертельная и подвертельная области), а также в дистальном отделе предплечья и проксимальном отделе плечевой кости, так называемые основные остеопоротические переломы [3].

Социальная значимость ОП определяется его последствиями – переломами тел позвонков и костей периферического скелета, приводящими к временной нетрудоспособности и в ряде случаев к инвалидизации и даже смерти. Кроме того, лечение лиц с переломами требует дополнительных расходов системы здравоохранения [4].

Факторы риска развития ОП с высоким уровнем доказательности вошли в онлайн-калькулятор FRAX, позволяющий рассчитывать десятилетнюю вероятность остеопоротического перелома. К таким факторам прежде всего относят наличие в анамнезе переломов, произошедших при низком уровне травмы. Данный фактор имеет даже большее прогностическое значение, чем уровень минеральной плотности кости (МПК). Установлено, что при переломе любой локализации риск последующего перелома увеличивается в 2,2 раза [6, 7].

В 2000-е гг. в России каждую минуту происходило семь переломов позвонков, каждые пять минут – перелом проксимального отдела бедренной кости.

Свершившиеся переломы ассоциированы с повышенным риском смерти. Известно, что в течение года после перелома тазобедренного сустава показатели смертности среди женщин в возрасте 70 лет и старше увеличиваются [8, 9].

Поскольку переломы связаны не только со снижением качества жизни, но и повышением риска преждевременной смерти, инвалидизации и финансового бремени [10], важно выявлять лиц с высоким и очень высоким риском переломов и предоставлять им адекватную профилактику и лечение [11].

В настоящее время уже не вызывает сомнений общность механизмов патогенеза остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний [12, 13]. Особенностям клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний при сочетании с ишемической болезнью сердца и остеопороза было посвящено небольшое число исследований [14–17]. В частности, в данной популяции была установлена более высокая частота встречаемости артериальной гипертензии (АГ) и кардиалгий. У женщин с ОП отмечалась более высокая ригидность артерий, оцениваемая по скорости пульсовой волны и индексу аугментации, а также частота встречаемости гипертрофии левого желудочка и кальцификации артерий.

С учетом незначительного объема публикаций, посвященных связи остеопороза с сердечно-сосудистыми заболеваниями, эта проблема требует дальнейшего исследования для выявления особенностей формирования и течения данных состояний.

В связи с этим целью нашей работы стала оценка частоты встречаемости и тяжести коморбидных заболеваний, а также факторов риска их развития при постменопаузальном остеопорозе.

Материал и методы

В когортное открытое проспективное исследование было включено 100 женщин с постменопаузальным ОП и коморбидными заболеваниями (ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией) и 100 женщин с теми же коморбидными заболеваниями, но без ОП.

Критерии включения в исследование:

• постменопаузальный остеопороз;
• коморбидные заболевания (ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертензия) легкой и средней степени тяжести;
• один и более повторных переломов (вертебральные и невертебральные) в анамнезе;
• амбулаторное лечение по поводу постменопаузального остеопороза в период постменопаузы (спонтанная аменорея более 12 месяцев или хирургическая менопауза минимум за шесть недель до начала скрининга);
• на момент скрининга Т-показатель МПК в поясничных позвонках менее -2,5, но не ниже -5,0 по результатам централизованной экспертной оценки с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA);
• подписанное информированное согласие на участие в исследовании и обработку обезличенных персональных данных.

Критерии исключения:

• вторичный остеопороз;
• наличие в анамнезе гиперчувствительности к любым компонентам бисфосфонатов и костно-анаболической терапии;
• злокачественные новообразования;
• острые и хронические воспалительные заболевания в стадии обострения;
• сосудистые заболевания мозга (ишемический или геморрагический инсульт) в острой фазе;
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН) второй Б и третьей стадий четвертого функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA);
• инфекционные заболевания;
• анемии средней и тяжелой степени;
• коагулопатии.

Минеральную плотность костной ткани оценивали на основании результатов DXA, проведенной на денситометре HOLOGIC Discoveri Wi в двух точках – в поясничном отделе позвоночника (L1–L4) и шейке бедра.

У участниц исследования наряду с общеклиническим обследованием проводилась оценка факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.

Абсолютный десятилетний риск переломов рассчитывался с помощью FRAX (https://www.sheffield.ac.uk/FRAX), риск сердечно-сосудистых заболеваний – с помощью QRISK-3. Суммарный сердечно-сосудистый риск у лиц до 65 лет определяли на основании SCORE для стран с высоким уровнем риска. Таковой менее 1% считается низким, от 1 до 5% – умеренным, от 5 до 10% – высоким, 10% и более – очень высоким. Лица с сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными атеросклерозом, и сахарным диабетом относятся к группе высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска. Оценка прогноза десятилетней выживаемости обследованных выполнена с помощью индекса коморбидности Чарлсона. При расчете индекса Чарлсона баллы, соответствующие сопутствующим заболеваниям, суммируются, а также добавляется один балл на каждую декаду жизни при превышении пациентом сорокалетнего возраста, то есть в 50 лет – один балл, 60 лет – два балла и т.д.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программ IBM SPSS Statistics 26 (SPSS Inc., США) и StatTech v. 3.1.8 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка при количестве исследуемых менее 50 или критерия Колмогорова – Смирнова при количестве исследуемых более 50. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью среднего арифметического (M) и стандартного отклонения (SD), а также границ 95%-ного доверительного интервала (ДИ).

В отсутствие нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me), а также нижнего и верхнего квартилей (Q1; Q3). Категориальные данные представляли с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна – Уитни. При сравнении двух количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, в двух связанных группах использовали критерий Уилкоксона. Направление и тесноту корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального). Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, создавалась с помощью линейной регрессии.

Результаты

Сравнительная характеристика пациенток представлена в табл. 1. По результатам обследования больные были разделены на две группы.

В первую группу (основную) вошли 100 женщин с постменопаузальным ОП и коморбидными заболеваниями. Их средний возраст составлял 63,5 (95% ДИ 58,0–69,0) года, длительность менопаузы – 15 (95% ДИ 10–21) лет, индекс массы тела (ИМТ) – 27,80 ± 2,42 кг/м².

Вторую группу (контрольную) составили 100 женщин с коморбидными заболеваниями без ОП. В среднем их возраст составлял 64,0 (95% ДИ 57,8–70,0) года, длительность менопаузы – 16 (95% ДИ 10–21) лет, ИМТ – 27,60 ± 2,58 кг/м².

Между пациентками с и без ОП различий по возрасту и длительности менопаузы не выявлено. ИМТ был статистически выше в основной группе – 32,60 (95% ДИ 27,41–32,72; р < 0,001) против 27,66 (95% ДИ 27,14–28,17; р < 0,001) кг/м². В этой группе также наблюдались более низкие показатели МПК в L1–L4 – -3,40 (95% ДИ -3,90– -2,90; р < 0,001) против -1,80 (95% ДИ -2,30– -1,18; р < 0,001) SD. МПК в области бедра у женщин с ОП также была ниже, чем у женщин без ОП, – -3,1 (95% ДИ -3,4– -2,8; р < 0,001) и -1,3 (95% ДИ -2,0– -0,9; р < 0,001) SD.

У всех пациенток проведена стратификация абсолютного десятилетнего риска развития основных остеопоротических переломов с использованием FRAX-калькулятора (табл. 2). Установлено, что у пациенток с ОП риск остеопоротических переломов был выше по сравнению с пациентками без ОП. В основной группе FRAX составил 37,00 (95% ДИ 15,00–32,50; р < 0,001)%, в контрольной группе – 9,55 (95% ДИ 7,67–15,0; р < 0,001)%. При этом у всех женщин с ОП имели место предшествующие переломы. У женщин без ОП таковые отсутствовали.

Результаты анализа частоты остеопоротических переломов у пациенток с ОП в зависимости от локализации представлены на рис. 1. У всех обследованных женщин с ОП зафиксирован один остеопоротический перелом или более. Наиболее часто пациентки переносили перелом позвонков – 70,0%. На перелом лучевой кости приходилось 45,5% случаев, перелом шейки бедра – 17,0%. Перелом ребер имел место у 11,0% больных, голеностопного сустава – у 18,0%. Предшествующий перелом отмечен у 88,0% пациенток с ОП.

Оценка прогноза десятилетней выживаемости, проведенная с помощью индекса Чарлсона, показала, что в основной группе прогноз был хуже, чем в контрольной. Так, у пациенток с ОП значения индекса Чарлсона составляли 5,0 (95% ДИ 3,7–7,0) балла, при этом показатель варьировался от двух до девяти баллов, риск смерти – 52%, у пациенток без ОП значения индекса Чарлсона – 2,0 (95% ДИ 2,0–7,0) балла, риск смерти – 26% (р = 0,004) (рис. 2).

При сравнении групп по частоте встречаемости коморбидной патологии в основной группе таковая была выше, чем в контрольной (табл. 3). Артериальная гипертензия первой степени встречалась у 18,0 и 54,0% соответственно, второй степени – у 51,0 и 36,0%, третьей степени – у 31,0 и 10,0%. Следует отметить, что в основной группе отмечалось большее количество страдавших АГ второй и третьей степени (см. табл. 3). Стенокардия напряжения первого ФК диагностирована у 58,0% пациенток основной группы и 14,0% пациенток контрольной группы, второго ФК – у 22,0 и 18,0% соответственно, третьего ФК – у 15,0 и 4,0% (см. табл. 3). Постинфарктный кардиосклероз наблюдался у 17,0% женщин с ОП и у 2,0% женщин без ОП. Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе имело место у 16,0 против 1,0% соответственно. Хроническая сердечная недостаточность первого ФК выявлена у 36,0% женщин с ОП и 22,0% женщин без ОП, второго ФК – у 11,0 и 0% соответственно, третьего ФК – у 2,0 и 0%. Фибрилляция предсердий обнаружена у 24,0% пациенток с ОП и 2,0% больных без ОП.

Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у участниц исследования оценивался с помощью QRISK-3 и SCORE. В основной группе значения QRISK-3 составляли 20,40 (95% ДИ 12,40–36,55) балла, в контрольной группе – 17,55 (95% ДИ 13,45–22,00) балла. Все пациентки с ОП были отнесены к группе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений (более 10%). В контрольной группе значения SCORE соответствовали умеренному (1–5%) и высокому (5–10%) риску.

Анализ зависимости общего количества переломов от коморбидных заболеваний показал увеличение общего количества переломов у пациенток с АГ третьей степени и фибрилляцией предсердий (p = 0,014 и p = 0,025 соответственно).

Следует отметить, что при сравнении групп по АГ наличие ОП чаще ассоциировалось с АГ второй и третьей степени – 51,0 и 31,0% случаев соответственно. У пациенток без ОП чаще наблюдалась АГ первой степени – 54,0 против 18,0% (р = 0,007). В основной группе преобладала стенокардия напряжения второго и третьего ФК – 22,0 против 18,0% и 15,0 против 4,0% соответственно (рис. 3). Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям статистически выше была представлена у пациенток с ОП.

Распределение исследуемой популяции в зависимости от частоты встречаемости ХСН разных ФК по NYHA представлено на рис. 4. Необходимо подчеркнуть, что в группах зафиксированы статистически значимые различия в отношении ФК ХСН. Основным клиническим проявлением ХСН была одышка различной степени выраженности. ХСН первого ФК отмечалась у 36,0% пациенток с ОП и 22,0% больных без ОП, второго ФК – у 11,0 и 0% соответственно, третьего ФК – у 2,0 и 0%.

Наличие инсульта в анамнезе было связано с низкими показателями МПК в шейке бедра (γ = 0,44, р < 0,05), абсолютным десятилетним риском перелома шейки бедра (γ = 0,51, р = 0,043), уровнем систолического давления в аорте, измеренного методом аппланационной тонометрии (γ = -0,49, р < 0,05), со скоростью пульсовой волны (γ = -0,71, р = 0,04), стажем менопаузы (γ = 0,43, р < 0,05) и с уровнем общего холестерина (γ = -0,41, р < 0,05).

С целью прогнозирования риска развития инсульта нами разработан коэффициент инсульта, который рассчитывается по формуле: 0,018 × ХСо × VПВк-ф, где 0,018 – константа нелинейной регрессии, ХСо – содержание общего холестерина в крови (ммоль/л), VПВк-ф – скорость распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте (м/с). При коэффициенте инсульта более одного прогнозируют высокий риск развития ишемического инсульта, менее одного – низкий риск.

Выбор критериев риска развития инсульта у женщин старше 50 лет проведен на основании анализа значимости признаков такового по данным построенной регрессионной модели. Регрессионная модель включает 23 признака, такие как возраст, ИМТ, продолжительность менопаузы, наличие ОП, десятилетний риск остеопоротических переломов, рассчитанный с помощью калькулятора FRAX, систолическое, диастолическое, пульсовое и среднее гемодинамическое давление в аорте, индекс и давление аугментации, общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой и высокой плотности, триглицериды, скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте. Наибольшей прогностической ценностью обладали уровень общего холестерина (ß – 0,20 ± 0,06, р = 0,0018) и скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте (ß – 0,502 ± 0,090, р = 0,03). Коэффициент детерминации для регрессионной модели, включавшей ХСо и VПВк-ф, составил 0,7, что может быть приемлемым результатом для данной модели прогнозирования. Точность модели оценена с помощью ROC-анализа. Чувствительность метода составила 86%, специфичность – 93%, точность – 86% (рис. 5).

Обсуждение результатов

У пациенток с ОП показатели минеральной плотности костной ткани в позвоночнике и бедре были снижены, что было подтверждено данными DXA. Кроме того, у них имели место низкоэнергетические переломы. Наиболее частой локализацией переломов был позвоночник. На втором месте по частоте стояли переломы ребер и нижних конечностей. Переломы шейки бедра зафиксированы у 17% женщин.

У всех участниц исследования проведена оценка абсолютного десятилетнего риска переломов с использованием калькулятора FRAX. При сравнении частоты встречаемости факторов риска ОП выявлено, что у 88% лиц с коморбидной патологией имели место предшествующие низкоэнергетические переломы в количестве от одного до шести (р = 0,001). Это более значимый фактор риска развития ОП, чем МПК. У больных с переломом любой локализации риск последующего перелома увеличивается в 2,2 раза. При этом для прогноза большее значение имеют количество и локализация переломов.

У пациенток с ОП чаще устанавливали факт наследственной предрасположенности к остеопорозу, а именно семейный анамнез перелома шейки бедра (р = 0,001).

При сравнении групп в отношении коморбидной патологии в основной группе чаще встречались артериальная гипертензия (р = 0,007), хроническая сердечная недостаточность (р = 0,014), острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе (р < 0,001), транзиторная ишемическая атака (р = 0,011), фибрилляция предсердий (р = 0,02). Наличие инсульта в анамнезе коррелировало с низкими показателями МПК в шейке бедра (γ = 0,44, р < 0,05), абсолютным десятилетним риском перелома шейки бедра (γ = 0,51, р = 0,043), уровнем систолического давления в аорте, измеренного методом аппланационной тонометрии (γ = -0,49, р < 0,05), со скоростью пульсовой волны (γ = -0,71, р = 0,04) и стажем менопаузы (γ = 0,43, р < 0,05), а также с уровнем общего холестерина (γ = -0,41, р < 0,05).

У женщин с ОП значения индекса Чарлсона составили 5,0 (95% ДИ 3,7–7,0) балла, варьируясь от двух до девяти баллов, риск смерти – 52%. У женщин без ОП значения индекса Чарлсона достигали 2,0 (95% ДИ 2,0–7,0) балла, риск смерти – 26% (р = 0,004).

Согласно результатам SCORE и QRISK-3, у женщин с коморбидной патологией и постменопаузальным остеопорозом риск развития сердечно-сосудистых осложнений оказался выше, чем у женщин без остеопороза.

Заключение

Нами установлено, что частота и тяжесть коморбидной патологии у пациенток с ОП были достоверно выше, чем у лиц без ОП. Поэтому в данной популяции важен мультидисциплинарный подход с учетом коморбидности и причины, приведшей к низкотравматическому перелому.