Псориаз и алопеция: есть ли связь?

Псориаз является одним из наиболее распространенных заболеваний кожи, им страдает до 3% населения [1]. Патогенез дерматоза сложен и до конца не расшифрован. В развитии заболевания принимают участие генетические факторы, иммунная дисрегуляция и экзогенные триггеры [2].

Результаты большого числа исследований, в том числе по изучению геномных ассоциаций (GWAS), указывают, что среди сигнальных путей, вовлеченных в развитие заболевания, центральная роль принадлежит пути, включающему ось «фактор некроза опухолей – интерлейкин (ИЛ)-23 – ИЛ-17» [2]. Так, ИЛ-23, секретируемый дендритными клетками, активирует Т-клетки, особенно CD4+ T-хелперы (Th17), и индуцирует секрецию ИЛ-17 [3]. Последний представляет собой семейство из шести структурно сходных цитокинов (от ИЛ-17A до ИЛ-17F) [4]. Мишенями для ИЛ-17А и -17F являются кератиноциты, которые, в свою очередь, продуцируют широкий спектр биологически активных молекул, включая антимикробные пептиды, хемокины, привлекающие нейтрофильные гранулоциты, Th17-, Th22- и миелоидные дендритные клетки, а также ИЛ-36 и -17C, которые усиливают воспаление, ИЛ-20, с которым ассоциированы псориазиформные изменения эпидермиса [5]. Таким образом, при псориазе формируется сложная многоуровневая сеть из биологически активных молекул, которые инициируют и поддерживают воспаление.

Волосистая часть головы (ВЧГ) является одной из наиболее частых локализаций псориатических высыпаний, она поражается в разной степени у 45–79% пациентов [6]. Высыпания на ВЧГ могут быть первым и/или единственным симптомом дерматоза у 25% больных. Предполагается, что факторы, ассоциированные с морфофизиологическими особенностями кожи ВЧГ, могут определять высокую частоту поражения кожи скальпа при псориазе [7]. Одной из самых значимых среди них является высокая плотность волос, более 90% которых находится в стадии анагена [8]. В 1988 г. R. Paus и соавт. [9] предположили наличие связи между воспалением при псориазе и цитокиновой сетью, секретируемой волосами в фазе анагена, предложив гипотезу об общих механизмах «включения» воспаления и роста волос. Наличие такой связи косвенно подтверждается рядом клинических фактов, например корреляцией между зоной роста волос и зоной псориатического поражения с формированием «псориатической короны» [10]. В то же время это дает основание предполагать возможное влияние цитокинов, секретируемых при воспалении в коже, пораженной псориазом, на рост волос и патогенез различных видов алопеций [11]. Первые сообщения о наличии такой зависимости были сделаны S. Shuster в 1972 г. [12]. Автор выделил три вида алопеций у больных псориазом – алопецию в области высыпаний, генерализованное телогеновое выпадение волос, а также рубцовую «деструктивную алопецию». Несколько позднее U. Runne и P. Kroneisen-Wiersma (1992) обнаружили, что «волосы в пределах псориатических высыпаний могут быть легко эпилированными», нередко они отделяются пучками, так как склеены псориатическими чешуйками, и это может быть причиной формирования очагов алопеции, особенно в случаях активизации стафилококковой инфекции и формирования картины псориатического асбестовидного лишая [13]. Другие исследователи постулировали высокую частоту генерализованного телогенового выпадения волос у пациентов с псориатической эритродермией и генерализованным пустулезным псориазом [14, 15], а третьи указывали на возможность формирования рубцовой псориатической алопеции в случае длительного течения заболевания или активации условно-патогенной флоры [16, 17].

К настоящему времени накоплены новые данные о частоте и механизмах развития различных видов алопеций у пациентов с псориазом [18], появились данные о случаях алопеции на фоне лечения псориаза генно-инженерными биологическими препаратами [19, 20], не решен полностью вопрос о возможности формирования рубцовой алопеции при данном дерматозе. В статье обсуждаются современные данные о связи псориаза и алопеций, молекулярных механизмах, лежащих в ее основе, и принципах терапии.

Псориаз и андрогенетическая алопеция

Андрогенетическая алопеция (АГА) является самой частой формой алопеции и поражает до 60% мужчин к возрасту 50 лет и до 80% – к возрасту 70 лет [21, 22]. Заболевание характеризуется постепенной трансформацией терминальных фолликулов крупных пигментированных волос в миниатюрные фолликулы, воспроизводящие тонкие короткие гипопигментированные волосы, а также изменением цикла волос с преждевременным началом фазы катагена и сокращением продолжительности анагена [23].

В связи с широким распространением в популяции и АГА, и псориаза очевидно, что у ряда пациентов эти заболевания могут сочетаться друг с другом. Однако публикации, где описано такое сочетанное поражение кожи скальпа, одиночны. В 2012 г. C. Wassef и соавт. обратили внимание, что у мужчин, страдающих обоими дерматозами, псориаз редко поражает участки ВЧГ, лишенные волос [7]. Они обследовали 16 пациентов, страдающих АГА и псориазом, и обнаружили, что псориатические бляшки в 2,5 раза чаще возникают на коже ВЧГ, где рост волос сохранен (62% по сравнению с 25%). Авторы предположили, что это может быть обусловлено несколькими факторами, в том числе защитой волосами кожи от воздействия ультрафиолетового излучения, которое может оказывать терапевтическое действие при псориазе, травматизацией кожи скальпа при расчесывании и др. Хотя дальнейшие исследования в этом направлении не проводили, полученные сведения нередко трактуются в пользу наличия связи между морфофизиологическими особенностями кожи ВЧГ и псориазом.

Позднее в ходе сравнительных исследований (гистологическое, иммуногистохимическое, количественная полимеразная цепная реакция в реальном времени и оценка экспрессии генов с помощью микрочипов) образцов кожи пациентов с псориазом кожи туловища, ВЧГ и без высыпаний [24, 25] было продемонстрировано, что транскриптом кожи и активность в ней некоторых сигнальных путей при псориазе ВЧГ несколько отличаются от таковых на коже туловища, пораженной дерматозом. Авторы считают, что морфофункциональные особенности ВЧГ, ее иммунного барьера, цитокинового профиля могут оказывать влияние на частоту и характер поражения ВЧГ при псориазе. Для определения спектра этих влияний и их эффектов на течение дерматоза, эффективности его терапии требуются уточнения, в том числе непосредственной связи с наличием или отсутствием волос в стадии анагена.

Псориаз и гнездная алопеция

Гнездная алопеция (ГА) – хроническое аутоиммунное заболевание, которым поражено 2% населения [26]. Механизмы его развития связывают с потерей волосяными фолликулами в фазе анагена иммунологической толерантности и активацией аутореактивных CD8+ T-клеток [27]. При этом пролиферацию и активацию аутореактивных Т-клеток стимулируют JAK-STAT-зависимые цитокины, включая интерферон-гамма и ИЛ-15 [28]. Морфологически заболевание характеризуется формированием перифолликулярного и интрафолликулярного инфильтрата, представленного преимущественно CD4+ Th1 и CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами [29].

Считают, что больные псориазом чаще страдают ГА: по данным популяционного исследования, относительный риск ГА повышается при псориазе в 2,5 раза [30]. При этом в участках выпадения волос псориатические высыпания могут разрешаться, этот феномен известен как Ренбек-феномен [31]. В литературе имеются описания сочетания псориаза и ГА у пациентов с геномными, иммунными и аутоиммунными заболеваниями, в частности синдромами Тёрнера [32], Дауна [33], полиозом [34].

По данным, полученным в ходе систематического обзора и метаанализа (включавшего 27 публикаций), между псориазом и ГА существует двунаправленная связь. Так, общая распространенность ГА среди пациентов с псориазом достигает 0,5% (95%-ный доверительный интервал (95% ДИ) 0,3–0,7%), а риск заболевания волос повышается в 2,71 раза (95% ДИ 2,29–3,21). Напротив, псориаз возникает у 2,5% (95% ДИ 2,0–3,0) больных ГА [18], а риск возникновения дерматоза повышается в 2–3,52 раза (95% ДИ 1,27–9,74) [35, 36]. Несмотря на вариабельность данных о вероятности псориаза у пациентов с ГА, она представляется ниже, чем риск других иммунных заболеваний, например аллергического ринита (24,0 по сравнению с 14,5%) и атопического дерматита (8,3 по сравнению с 1,8%) [37]. В то же время некоторые исследователи считают очаговую ГА наиболее частым вариантом алопеции у больных псориазом, на ее долю приходится до 75% всех случаев алопеции у больных псориазом [38].

В основе ассоциации псориаза и ГА могут лежать сходная генетическая предрасположенность [39–41], общность некоторых сигнальных путей в патогенезе обоих дерматозов [42], а также эффекты на рост волос препаратов для лечения псориаза [43]. Среди последних исследователи обращают внимание как на традиционные препараты, например метотрексат или ацитретин [13], так и на генно-инженерные препараты, в том числе адалимумаб, устекинумаб, иксекизумаб [19, 20].  С последними также ассоциируется псориазиформная алопеция.

Эффекты препаратов, используемых для лечения псориаза, на рост волос

Лечение псориаза считается сложной задачей и включает в себя терапию средствами как для наружного, так и для системного применения [44], из которых одни могут влиять на рост волос, вызывая их выпадение, другие – напротив, индуцируя гипертрихоз.

Комбинация кальципотриола и бетаметазона широко используется для наружной терапии псориаза, в том числе псориаза ВЧГ [44–46]. Кальципотриол представляет собой селективный модулятор рецепторов витамина D, и его эффекты при псориазе обусловлены способностью регулировать пролиферацию, дифференцировку кератиноцитов, а также подавлять секрецию цитокинов, участвующих в патогенезе псориаза. Последний эффект наиболее выражен при комбинации кальципотриола с бетаметазоном [47, 48]. Высокая клиническая эффективность препарата при ограниченных формах псориаза сочетается с его безопасностью [49], нежелательные явления при его применении развиваются редко, а алопеция регистрируется у одиночных пациентов [50].

Высоким профилем безопасности характеризуются и кератолитические средства [51], используемые в комплексной терапии псориаза. Их эффекты включают уменьшение выраженности шелушения, эритемы, а также повышение качества жизни больных [52]. Так, в ходе проведенного недавно одноцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого основой исследования эффективности шампуня, содержащего салициловую кислоту 2%, мочевину 5% и глицерин 1% (DERCOS PSOlution, Vichy Laboratoires, Франция), продемонстрировано, что на фоне его применения на протяжении 30 дней происходят значимые изменения индекса тяжести псориаза ВЧГ – PSSI (на 69% по сравнению с исходным уровнем, p < 0,001) и IGA (с 2,5 ± 0 до 1,4 ± 1,3; p < 0,001) [52]. Кроме того, у пациентов отмечена положительная динамика субъективных симптомов, связанных с псориазом ВЧГ. Показатели ирритации снизились на 33,8% (p < 0,001) к 30-му дню применения шампуня DERCOS PSOlution. Более 90,9% участников, использовавших шампунь DERCOS PSOlution, были удовлетворены лечением (по сравнению с 82,3% участников, использовавших основу). Более того, все испытуемые, применявшие активный шампунь, заявили о своем желании продолжить его использование. Авторы публикации считают, что шампунь DERCOS PSOlution может быть рекомендован пациентам в качестве средства поддерживающей терапии для профилактики обострения после успешного медикаментозного лечения и может широко использоваться для лечения легких форм псориаза ВЧГ. Хорошая переносимость шампуня DERCOS PSOlution вносит вклад в улучшение приверженности терапии сопровождения и способствует продлению ремиссии [52].

Ацитретин, ретиноид второго поколения [53], применяется при псориазе, в том числе пустулезном псориазе ладоней и подошв, в связи с его способностью регулировать пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов, а также оказывать противовоспалительный эффект [54]. Препарат характеризуется высокой частотой нежелательных явлений со стороны кожи, в том числе алопеции [53, 55–57]. Считают, что она развивается у 13–73% пациентов, получающих лечение данным препаратом, и восстановление роста волос отмечается только после окончания лечения.

Механизмы действия метотрексата при псориазе связывают с его способностью подавлять синтез ДНК и РНК в активированных Т-клетках и кератиноцитах, оказывая таким образом антипролиферативные и иммуномодулирующие эффекты [54]. Для препарата характерен широкий спектр нежелательных явлений, при этом алопеция возникает не более чем у 4% больных на фоне длительного лечения [58, 59].

Среди генно-инженерных биологических препаратов наиболее часто алопеция возникает на фоне лечения ингибиторами фактора некроза опухолей [60–64]. Препараты этой группы используют для лечения тяжелого псориаза, псориатического и ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника. Высокая эффективность ингибиторов фактора некроза опухолей сочетается с риском ряда нежелательных явлений, в том числе активации инфекции и возникновением парадоксальных псориатических высыпаний [65, 66]. Что касается алопеции, то у пациентов может развиваться как ГА, например, на фоне применения адалимумаба [41], так и псориазиформная алопеция [67–70]. Отличительными чертами последней являются локализация на ВЧГ, сочетание выпадения волос с псориазиформными высыпаниями в виде эритематозных шелушащихся бляшек [60], что трактуется некоторыми авторами как сочетание псориазиформных высыпаний и алопеции. Гистологически псориазиформная алопеция характеризуется увеличением телогеновых/катагеновых волосяных фолликулов, атрофией сальных желез, перифолликулярной инфильтрацией лимфоцитами, плазматическими клетками и эозинофилами, а также псориазиформной гиперплазией эпидермиса [60].

Алопеция при этом в большинстве случаев нерубцовая [62], хотя иногда подчеркивается возможность рубцевания [60, 64]. Интересным представляется исследование, в котором наблюдали развитие псориазиформной алопеции через несколько месяцев или даже лет от момента начала применения ингибиторов фактора некроза опухолей, при этом она отличалась резистентностью к терапии [62]. В свою очередь, ГА имеет более благоприятный прогноз и может требоваться либо использование топического глюкокортикоида, либо его замена на препараты из другой группы [41].

Еще одной причиной формирования алопеции может быть применение ингибиторов ИЛ-17, в том числе устекинумаба и иксекизумаба, для лечения псориаза и псориатического артрита [19, 20]. Например, у пациентов, получающих иксекизумаб, описаны ГА [71], диффузное выпадение волос [72], а также псориазиформная алопеция [20]. Предполагают, что в основе патогенеза псориазиформной алопеции, ассоциированной с ингибиторами фактора некроза опухолей, может быть повышение уровня интерферона-гамма, который стимулирует Т-клетки и индуцирует псориазиформную реакцию [73]. Аналогичным образом применение блокаторов ИЛ-17А может косвенно приводить к снижению фактора некроза опухолей альфа [20]. Кроме того, при блокировке ИЛ-17А может происходить активация других членов этого семейства цитокинов [74].

В то же время имеются сведения о том, что лечение псориаза, например, тофацитинибом может сопровождаться разрешением коморбидной этому дерматозу алопеции [75, 76]. Тофацитиниб представляет собой селективный JAK-ингибитор, подавляющий преимущественно JAK1 и JAK3 и применяемый для лечения псориаза, псориатического и ревматоидного артрита, а также язвенного колита [77]. При этом препарат показал свою эффективность и при других заболеваниях, в том числе ГА [73]. Первая публикация, представляющая результаты лечения тофацитинибом пациента с псориазом и универсальной ГА, датируется 2014 г. [78]. Авторы отметили полное восстановление роста волос на ВЧГ, в области бровей и ресниц, а также разрешение псориаза через восемь месяцев терапии препаратом. Позднее был представлен ряд других аналогичных наблюдений. В одном из них был представлен пациент, у которого универсальная ГА сформировалась на фоне лечения циклоспорином, а разрешение псориатических высыпаний, артрита и восстановление роста волос были отмечены через три месяца после начала лечения тофацитинибом [76].

Заключение

Дискуссия о влиянии псориаза ВЧГ на рост волос и связи дерматоза с различными видами алопеции продолжается на протяжении нескольких лет. Современные данные указывают на наличие между псориазом и ГА двунаправленной связи, когда риск одного из дерматозов у пациентов, страдающих другим, выше, чем в общей популяции. В основе такой ассоциации могут лежать сходная генетическая предрасположенность, общность некоторых сигнальных путей, а также эффекты на рост волос препаратов для лечения псориаза.

Помимо этого, различные варианты выпадения волос (ГА, телогеновое выпадение волос) могут возникать на фоне лечения псориаза различными системными препаратами, в том числе ретиноидами и некоторыми генно-инженерными биологическими препаратами.  Особую группу составляют пациенты, у которых возникает так называемая псориазиформная алопеция, представленная псориазиформными высыпаниями и выпадением волос. Такие реакции наблюдаются у больных, получающих терапию ингибиторами фактора некроза опухолей альфа и ингибиторами ИЛ-17.

Обнадеживающими представляются противоподложные сведения о восстановлении роста волос у пациентов с универсальной ГА при назначении тофацитиниба для лечения псориаза.