Ранняя диагностика и терапия болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) – наиболее частая причина когнитивных нарушений у взрослых. По эпидемиологическим данным, в настоящее время в мире насчитывается около 35 млн человек с БА. С ростом продолжительности жизни населения прогнозируется увеличение распространенности этого заболевания примерно до 66 млн человек к 2030 г. и более чем до 115 млн к 2050 г. [1]. БА ложится тяжелым бременем на семьи пациентов и общество в целом, в том числе из-за значительных затрат на лечение и уход. Так, в США ежегодные расходы, связанные с БА, оцениваются в 200 млрд долларов [2].

Диагностика

Считается, что патофизиологический процесс при БА длится много лет до появления первых клинических признаков [3, 4]. В основе патогенеза БА лежат накопление и отложение бета-амилоида в головном мозге, что приводит к дисфункции синапсов и гибели нейронов [5]. Патологический процесс первоначально локализуется в энторинальной коре и гиппокампе, распространяясь с течением времени на неокортекс. По результатам многочисленных исследований, дегенеративные изменения в энторинальной коре и гиппокампе наблюдаются уже на доклинической стадии заболевания [6–8]. Первые симптомы заболевания появляются при распространении процесса на базальные ядра Мейнерта (части холинергической системы). В дальнейшем в патологический процесс вовлекается кора больших полушарий: сначала ассоциативные зоны, а затем и первичные корковые зоны, в том числе сенсорные [8, 9].

В последнее время отмечается значительный прогресс в развитии методов ранней диагностики БА. С этой целью применяются лабораторные и нейровизуализационные методы исследования: определение содержания бета-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с лигандами, тропными к бета-амилоиду («питтсбургская субстанция» – ПС), и фтордезокси­глюкозой (ФДГ) [6–8]. Наиболее специфичны для БА биомаркеры церебрального амилоидоза, к которым относятся снижение уровня бета-амилоида в цереброспинальной жидкости и отложение данного патологического белка в головном мозге, по данным ПЭТ с ПС. Указанные биомаркеры при БА обнаруживаются уже за 10–20 лет до появления первых клинических симптомов заболевания [3]. Менее специфичны биомаркеры нейродегенерации: повышение уровня тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости, снижение метаболизма в теменно-височных отделах головного мозга, по данным ПЭТ с ФДГ [8, 9]. Специфичность и чувствительность диагностики БА при анализе всех биомаркеров очень высоки – 85–90% [3, 9, 10].

В диагностике семейных форм БА используются также молекулярно-генетические методы исследования. Показано, что ген предшественника бета-амилоидного белка, расположенный на 21-й хромосоме, ген пресенилин 1 на 14-й хромосоме, пресенилин 2 на первой хромосоме ответственны за развитие пресенильной формы заболевания с дебютом клинической симптоматики в возрасте до 65 лет. При сенильной форме БА с дебютом клинической симптоматики в возрасте после 65 лет часто определяется ε4-аллель аполипопротеина, локализованная на 19-й хромосоме. В то же время ε2-аллель того же гена может играть роль защитного фактора [11].

С появлением новых методов диагностики назрела необходимость пересмотра диагностических критериев БА. До настоящего времени диагноз БА основывался на типичной клинической картине и исключении других возможных причин когнитивных нарушений. По сути диагноз БА был диагнозом исключения и устанавливался только на стадии выраженных нейрокогнитивных нарушений (деменции). Критерии Международной классификации болезней 10-го пересмотра [12], Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV) [13], Критерии болезни Альцгеймера, подготовленные Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта и Ассоциацией по борьбе с болезнью Альцгеймера (NINCDS-ADRDA) [14], которые широко использовались для диагностики БА, не позволяли своевременно диагностировать начальные стадии заболевания.

В 2011 г. Национальный институт по проблемам старения и Ассоциация по борьбе с болезнью Альцгеймера (National Institute of Aging/Alzheimer's Association, NIA-AA) предложили выделять три стадии БА: доклиническую (бессимптомную), субклиническую (умеренные когнитивные нарушения (УКР), связанные с БА) и клиническую (деменцию) [15]. Эти же эксперты разработали новые диагностические критерии деменции при БА [16], УКР, связанного с БА [17], а также ввели новое определение доклинической стадии БА [9]. Нужно отметить, что критерии NIA-AA ориентированы прежде всего на доклиническую и субклиническую стадии БА. В них специально сделан акцент на определении биомаркеров патологического процесса, среди которых предпочтение отдается маркерам церебрального амилоидоза, учитывая их наиболее раннее появление [7, 10]. Многочисленные исследования свидетельствуют, что у 20–40% клинически здоровых лиц пожилого возраста обнаруживаются биомаркеры церебрального амилоидоза [8]. Предполагается, что эти лица имеют ранние доклинические (асимптомные) стадии БА. При этом появление биомаркеров церебрального амилоидоза при нейровизуализации предшествует развитию деменции на 10–15 лет [3]. Однако экспертам NIA-АА возражают B. Dubois и соавт., которые считают, что наличие биомаркеров церебрального амилоидоза при отсутствии клинических симптомов не следует рассматривать как стадию БА, а диагноз продромальной БА возможен только в случае, если аномальные биомаркеры заболевания сопровождаются какими-либо когнитивными или поведенческими симптомами [15].

Эксперты NIA-АА выделяют три фазы доклинической стадии БА. Первые две характеризуются только изменениями показателей биомаркеров патологического процесса, а третья сопровождается легким когнитивным дефицитом («не норма и не УКР»). Таким образом, третья фаза доклинической стадии БА соответствует легким когнитивным расстройствам согласно российской классификации когнитивных расстройств, предложенной академиком Н.Н. Яхно [18].

По критериям NIA-AA, характерные клинические особенности (амнестический УКР по R.C. Pe­tersen и соавт. [19]) в сочетании с одним или несколькими биомаркерами БА достаточны для диагностики БА даже в отсутствие деменции (субклиническая, продромальная БА). Вероятность БА высока при одновременном наличии биомаркеров церебрального амилоидоза и биомаркеров нейродегенерации. Если имеется только один из двух видов биомаркеров, вероятность связи УКР с БА считается средней. При отсутствии обоих биомаркеров вероятность альцгеймеровской этиологии когнитивных нарушений признается низкой.

Клиническая стадия БА диагностируется при наличии у пациента синдрома деменции. Согласно критериям NIA-AA, под деменцией понимают выраженные когнитивные нарушения, которые ограничивают социальную или профессиональную деятельность. Функциональная и социальная ограниченность пациентов – основной критерий при установлении диагноза, а лабораторные или нейровизуализационные исследования играют вспомогательную роль.

Допускают две диагностические формулировки: «деменция, вероятно связанная с БА» и «деменция, возможно связанная с БА». К деменции, вероятно связанной с БА, относятся амнестический вариант (нарушения памяти в сочетании с нарушениями других когнитивных функций) и неамнестический (с нарушением речи, зрительно-пространственных или управляющих функций). Генетические мутации (ген белка амилоидного предшественника, ген пресенилина 1 или ген пресенилина 2) у пациентов повышают достоверность диагноза деменции, вероятно связанной с БА. В то же время наличие аллеля ε4 гена аполипопротеина Е – недостаточно специфичный показатель [15, 20].

Диагноз деменции, возможно связанной с БА, выставляется при атипичной клинической картине (острое начало или отсутствие объективной информации о развитии заболевания) или наличии признаков второго дементирующего заболевания (цереброваскулярного заболевания, деменции с тельцами Леви и др.). У пациентов с клиникой деменции неальцгеймеровского характера (например, деменции с тельцами Леви или лобно-височной деменции), но с позитивными показателями обеих категорий биомаркеров альцгеймеровского процесса также диагностируется деменция, возможно связанная с БА. Нужно особо отметить, что диагноз деменции, возможно связанной с БА, при наличии биомаркеров патологического альцгеймеровского процесса не исключает второго сопутствующего дементирующего заболевания [15, 20].

Медикаментозная терапия

Считается, что когнитивные нарушения при БА обусловлены поражением ацетилхолинергических путей, связывающих базальные ядра Мейнерта с височно-теменными корковыми зонами полушарий головного мозга. В ряде исследований была обнаружена связь между тяжестью деменции и снижением уровня ацетилхолина в гиппокампе, орбитофронтальной, лобной, средневисочной и теменной коре [21]. Повышение концентрации ацетилхолина в коре головного мозга и подкорковых структурах, напротив, способствует пролиферации нейронов и оказывает нейропластический эффект [22]. Ацетилхолинергический дефицит при БА подтверждается данными ПЭТ [23].

Исходя из выше приведенных данных, для лечения БА обоснованно назначаются препараты, воздействующие на ацетилхолинергическую систему. Первоначально в терапии БА использовались предшественники ацетилхолина – холин и лецитин и ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ), препятствующие разрушению ацетилхолина в синаптической щели. Неселективные ИАХЭ (такрин, физостигмин) имели большой спектр побочных явлений, что ограничивало их применение в клинической практике. Селективные обратимые ИАХЭ по сравнению с предшественниками гораздо лучше переносятся пациентами, значительно уменьшают выраженность когнитивных и поведенческих нарушений у пациентов с БА. С позиций доказательной медицины из этой группы препаратов наиболее изучен донепезил (Алзепил). Донепезил (Алзепил) обладает высокой селективностью в отношении центральной ацетилхолинэстеразы, что минимизирует выраженность периферических побочных явлений. Донепезил (Алзепил) – производное пиперидина, характеризуется высокой биодоступностью. Препарат убедительно подтвердил эффективность в ходе многих рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых клинических исследований.

При назначении донепезила (Алзепила), как и других препаратов этой группы, клиницисты руководствуются общими правилами проведения холинергической терапии:

• необходимость титрования дозы для определения максимально переносимой, поскольку эффективность данной группы препаратов дозозависима;
• замена на другой препарат этой группы или мемантин в случае непереносимости начальной дозы;
• одновременное применение только одного из ИАХЭ с доказанной клинической эффективностью;
• длительный прием на протяжении не менее шести месяцев, без больших перерывов в лечении;
• прием суточной дозы один раз в день для улучшения приверженности терапии [24].

Донепезил (Алзепил) включен в Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению БА как препарат с высоким уровнем доказательности (А, препарат первого ряда), а также во многие зарубежные клинические руководства по ведению пациентов с легкой и/или средней степенью тяжести БА [24].

Донепезил (Алзепил) одобрен для применения на стадии легкой и умеренной БА в Европе и Японии и на всех стадиях заболевания в США. В 2010 г. Управление по по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США также разрешило использование этого препарата в суточной дозе 23 мг для лечения пациентов с умеренно тяжелой стадией БА [25]. Сообщалось, что эта доза обеспечивает значительное улучшение когнитивных функций по сравнению с дозой 10 мг/сут [26, 27].

В фундаментальных научных исследованиях было показано, что для ИАХЭ характерен индивидуальный дозозависимый эффект. У каждого пациента существует порог дозы, ниже которого препараты данной группы неэффективны, а выше – способствуют улучшению когнитивных функций. Однако превышение оптимальной дозы не приводит к дальнейшим улучшениям и, наоборот, может вызывать развитие побочных эффектов [28].

M. Carrasco и соавт. продемонстрировали положительный эффект донепезила (Алзепила) в отношении поведенческих симптомов у пациентов с умеренно тяжелой стадией БА, что снизило нагрузку на ухаживающих за пациентами членов их семей [29]. У пациентов с тяжелой формой БА донепезил (Алзепил) показал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в отношении когнитивных функций [30].

В исследовании S. Roger и соавт. на фоне терапии донепезилом (Алзепилом) у пациентов с БА отмечалось улучшение внимания, всех видов памяти, зрительно-пространственных и речевых функций, повышение общей активности, улучшение способности к самообслуживанию, поддер­жанию семейных и социальных контактов, уменьшение выраженности психотических нарушений [31].

До недавнего времени считалось, что терапия донепезилом (Алзепилом) при БА не влияет на темпы прогрессирования заболевания. Однако в 2010 г. испанские ученые провели вторичный анализ крупного многоцентрового проспективного исследования длительностью 12 месяцев, в котором приняли участие 700 пациентов с деменцией альцгеймеровского типа. Оказалось, что в рутинной клинической практике терапия донепезилом (Алзепилом) у пациентов с БА ассоциировалась с более медленным темпом прогрессирования когнитивных нарушений по сравнению с другими противодементными препаратами [32].

В Кохрановском обзоре, в который вошли данные 33 публикаций по 26 рандомизированным двойным слепым исследованиям, были проанализированы эффективность и переносимость основных ИАХЭ (донепезила, ривастигмина и галантамина) при легкой и средней степени тяжести деменции альцгеймеровского типа и отмечена сравнимая эффективность всех препаратов при лучшей переносимости донепезила (Алзепила) [33].

Согласно результатам исследования R.A. Hansen и соавт., наименьшая частота возникновения нежелательных явлений была отмечена при применении донепезила (Алзепила), а наибольшая – ривастигмина [34]. Частота побочных явлений, требующих лечения, в группах обеих дозировок донепезила (Алзепил) (68–78%) была сопоставима с уровнем, наблюдавшимся в группе плацебо (69%). Доза 10 мг/сут донепезила (Алзепила) сопровождалась временными и легкими симптомами тошноты, инсомнии и диареи. Никаких требующих терапевтического вмешательства клинически значимых отклонений в жизненно важных показателях или результатах клинических лабораторных исследований не наблюдалось. Более того, применение донепезила (Алзепила) не было связано с гепатотоксическим эффектом, наблюдаемым при использовании неселективных ИАХЭ. Ввиду отсутствия гепатотоксичности прием донепезила (Алзепила) не требует в процессе терапии исследований функций печени.

Исследование долгосрочной эффективности и безопасности донепезила (Алзепила) у пациентов с БА легкой и средней степени тяжести показало, что донепезил (Алзепил) – хорошо переносимое, эффективное симптоматическое средство для лечения БА продолжительностью вплоть до пяти лет [35].

В нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях была показана эффективность и безопасность комбинированной терапии донепезилом (Алзепилом) и мемантином у пациентов с БА умеренной и тяжелой степени тяжести [36, 37]. Согласно полученным данным, подобная комбинация значительно уменьшала симптомы БА по всем исследуемым критериям: когнитивная деятельность, поведение, общее состояние и функциональная активность. Полученные данные подтвердили, что комбинация донепезила (Алзепила) и мемантина ассоциируется с клинически значимым уменьшением прогрессирования БА в течение 24-недельного периода, хорошо переносится, имеет дополнительные преимущества в виде снижения частоты нежелательных эффектов [38].

Положительное влияние донепезила (Алзепила) на когнитивный статус пациентов с БА было подтверждено и при электрофизиологических исследованиях компонентов Р300 и N200 когнитивных вызванных потенциалов, которые отражают процессы кодирования информации и формирование следов памяти. А. Vaitkevičius и соавт. установили, что снижение латентности Р300 коррелировало с улучшением когнитивных функций во время лечения донепезилом (Алзепилом) [39]. Была выявлена определенная стадийность этого процесса: начальное улучшение после трех месяцев лечения донепезилом (Алзепилом), фаза плато (стабилизации) в течение нескольких месяцев (от трех до шести) и затем постепенное снижение через 6–12 месяцев и позже.

Препарат Алзепил выпускается в виде таблеток 5 и 10 мг. Начальная доза 5 мг принимается внутрь, вечером непосредственно перед сном, лечение продолжается в течение не менее одного месяца. При хорошей переносимости дозу донепезила (Алзепила) повышают до максимальной – 10 мг один раз в сутки, что, как правило, сопровождается улучшением различных функций (речь, одевание, туалет), облегчает работу обслуживающих пациента лиц, а при нарушении глотания улучшает эту функцию [40]. В ряде исследований отмечены эффективность и хорошая переносимость Алзепила у пациентов с БА [41, 42].

Несмотря на значительное расширение знаний о генетике, эпидемиологии и гистопатологических аспектах БА, в настоящее время клиницистам доступны только симптоматические методы лечения. В течение последнего десятилетия основное внимание исследователей привлекают методы, воздействующие на патофизиологические процессы, лежащие в основе развития БА. Например, вакцинация и введение сывороток с целью снижения образования и агрегации бета-амилоида и фосфорилирования тау-протеина в головном мозге. В основу антиамилоидного лечения БА была положена идея снижения содержания бета-амилоида в головном мозге путем повторных иммунизаций трансгенных мышей с помощью сыворотки, содержащей бета-амилоид человека. Предполагалось, что такая иммунизация приводит к выработке антител к бета-амилоиду и это может способствовать выведению отложений бета-амилоида из головного мозга. Однако подобное лечение в ряде случаев сопровождалось серьезными побочными эффектами и поэтому в настоящее время в клинической практике не используется [43, 44]. Другое направление связано с периферическим введением антител против бета-амилоидного пептида (пассивная иммунизация). Методы иммунизации продолжают активно изучаться и разрабатываться и, возможно, в дальнейшем найдут применение у пациентов с доклинической стадией БА.

Ряд исследований показали связь патофизиологических изменений при БА и сахарном диабете. Было установлено, что при БА снижается уровень эндогенного инсулина в головном мозге, в связи с чем было предложено рассматривать БА как сахарный диабет 3 типа. В настоящее время проводятся исследования эффективности интраназального введения препаратов инсулина при БА [45].

Немедикаментозная терапия

Лекарственная терапия БА должна быть дополнена немедикаментозными методами. Нефармакологическое лечение направлено на улучшение когнитивных функций и нивелирование эмоционально-аффективной симптоматики у пациентов с УКР, а также на поддержание повседневной активности на стадии деменции [38, 43, 44].

Важную роль играет образ жизни. Следует акцентировать внимание пациента и его родственников на необходимости поддерживать физическую активность при БА. Рекомендуются аэробные физические упражнения, например скандинавская ходьба или плавание. Целесообразно поддерживать социальную активность: посещать общественные мероприятия, встречаться с друзьями. Следует отдавать предпочтение низкокалорийным продуктам, средиземноморской диете. Не менее значима активная умственная деятельность, которая, как считается, способствует формированию дополнительных нейрональных связей. Последнее в свою очередь обеспечивает большие возможности компенсации и более позд­нее и медленное развитие когнитивных нарушений. Необходимо беседовать с родственниками пациента и с ним самим о заболевании, его прогнозе, целях и тактике лечения.

Большое значение для поддержания когнитивных способностей пациентов с БА и сохранения уровня их повседневной деятельности имеют когнитивная стимуляция и когнитивный тренинг [43, 44]. Когнитивный тренинг входит в стандарты лечения пациентов с когнитивными нарушениями. Созданы специальные компьютерные программы, которые чаще всего используются при УКР, связанных с БА, или на стадии ранней деменции. Эффективность подобных программ основана на способности головного мозга создавать новые нейронные связи, восстанавливать и реструктурировать их, что позволяет замедлить прогрессирование заболевания и сохранить на более долгий срок когнитивные способности пациента. Ряд исследований показали эффективность когнитивного тренинга. Вместе с тем отмечается, что стандартного протокола ведения когнитивного тренинга не существует. Если в Европе и США когнитивный тренинг проводится в большинстве случаев с помощью специальных компьютерных программ, то в России ввиду недостаточной компьютерной грамотности пожилого населения когнитивный тренинг подразумевает работу со специалистами в группах или индивидуально с обязательным привлечением родственников или ухаживающих лиц.

Заключение

Лечение БА требует комплексного подхода с использованием как медикаментозных, так и немедикаментозных средств, что позволяет улучшить качество жизни пациентов и их родственников и максимально отсрочить развитие тяжелых осложнений. При этом терапевтические мероприятия необходимо начинать как можно раньше.