Рациональная фармакотерапия перхоти и себорейного дерматита

Перхоть и себорейный дерматит (П/СД) – сочетанные патологические состояния кожи, характеризующиеся шелушением и зудом. При образовании перхоти хлопья чешуек скапливаются на поверхности скальпа, свободно удаляются с кожи или волос, могут быть в большей или меньшей степени сальными. Вместе с тем, образование чешуек перхоти никак не связано с выраженным воспалением кожи головы. 

При СД хлопья чешуек сальные, желтоватого цвета и сопровождаются видимым воспалением кожи, локализующимся в области скальпа, носогубного треугольника, ушей, бровей и груди. Pierard-Franchimont и Gupta предположили, что П/СД по сути представляют собой разные звенья одной патогенетической цепи [1, 2], однако СД имеет более выраженные клинические проявления. 

П/СД – более серьезная проблема, чем просто поверхностные нарушения рогового слоя кожи. Эти состояния характеризуются значительными изменениями в эпидермисе, где наблюдается гиперпролиферация клеток, избыток межклеточных и внутриклеточных липидов, наслоение рогового слоя и паракератоз [4, 5]. Подобные отклонения наблюдаются не только в областях шелушения, но и по всему скальпу пациентов с СД. Состояние улучшается при использовании различных противогрибковых агентов. Недавние технические исследования с использованием усовершенствованных микробных и аналитических методов [6, 7] позволили наметить новые пути в изучении патологии. Были представлены доказательства того, что ведущее значение в развитии П/СД имеют три фактора: выделения сальной железы, метаболизм микрофлоры и индивидуальная предрасположенность [8, 9]. 

Роль грибковой инфекции в развитии патологии подтверждает эффективность лечения П/СД препаратами с противогрибковой активностью. 

Дрожжеподобные грибки Malassezia являются состовляющими нормальной микрофлоры кожи. Род Malassezia раньше называли также Pityrosporum, однако в настоящее время это название не употребляется. Сначала были классифицированы две разновидности Malassezia: липидозависимая M.furfur и липидонезависимая M.pachydermatis. Позже было установлено, что в дополнение к липидонезависимым, прежде всего зоофильной разновидности M.pachydermatis, существует множество различных липидозависимых видов, включая M.globosa, M restricta, M.furfur, M.obtusa, M.slooffiae, M.sympodialis, M.japonica, M.nana, M.dermatis, и M.yamatoensis [7]. 

Особенность распространения дрожжей Malassezia на участках тела, богатых кожным салом, позволило не только предсказать их липидозависимость, но и предположить, что организмы бактерий могут содержать липазы, которые гидролизируют триглицериды, высвобождая определенные насыщенные жирные кислоты, необходимые дрожжам для пролиферации. Для лучшего понимания ключевой роли липаз в жизнедеятельности грибков Malassezia на коже липазу изолировали от M.globosa и после выделения белка клонировали и секвенировали соответствующий ген липазы (LIP1). Эта работа была первым шагом к молекулярному описанию липидного метаболизма на скальпе и более полному пониманию роли микробного метаболизма в этиологии П/СД. На основании ограниченной активности LIP1 было высказано предположение, что в Malassezia присутствуют дополнительные липазы, что было подтверждено дальнейшими исследованиями [17].

Чтобы понять биологию Malassezia и объяснить механизм их специфической липидозависимости, было выполнено полногеномное секвенирование M.globosa и M.restricta. Геном M.globosa состоит из 4289 протеин-кодирующих генов, составленных из 9 млн пар оснований, что приблизительно в 300 раз меньше генома человека [17-19]. Главным открытием стало отсутствие в геноме генов кодирования синтазы жирных кислот, что оказалось свойственно также и M.restricta. Этим объясняется метаболическая недостаточность грибков, в связи с чем данным разновидностям Мalassezia необходимы жирные кислоты. 

ПЦР с обратной транскрипцией и протеомные исследования выявили у M.globosa 14 генов секретируемых липаз и 9 генов фосфолипаз, что объясняется необходимостью ассимилировать жирные кислоты из внешних источников. Как показала ПЦР с обратной транскрипцией, большинство этих липаз экспрессированы на коже головы человека. Внеклеточная экспрессия ферментов необходима для взаимодействия грибка с организмом хозяина. Протеомные эксперименты помогли идентифицировать связанные с клеточной поверхностью протеины, выделяемые M.globosa в питательную среду. В ходе репрезентативных исследований было идентифицировано более 50 секретируемых протеинов, среди которых оказалось восемь липаз и три фосфолипазы, в том числе аспартил-протеаза (член семейства фосфолипазы С), а также глюкозометанолхолиновые оксидоредуктазы (известные аллергены Malassezia) [20], энзимы (модификаторы клеточной стенки) и неизвестные протеины.

Использование молекулярных маркеров внесло коррективы в дифференцирование липидозависимых разновидностей [11–14]. Malassezia, как известно, становятся причиной кожных дерматитов, не только ­­П/СД, но и разноцветного лишая, малассезийного фолликулита. Кроме того, они имеют важное значение в экзацербации атопического дерматита и псориаза [16, 17]. С использованием передовой молекулярной технологии полиморфизма длины концевого фрагмента было обнаружено, что M.globosa и M.restricta – преобладающие разновидности микроорганизмов, представленных на скальпе людей с П/СД. Это доказывает их ведущую роль в развитии дерматозов [15]. Несмотря на то, что экспериментальные исследования Malassezia сопряжены с немалыми трудностями при проведении опытов in vitro и сложной серией изменений в спецификации бактерий, ученым удалось доказать, что нормализация процесса шелушения после лечения значительно коррелирует с уменьшением количества Malasseziа на скальпе [7, 10]. 

В опытах с нанесением на кожу головы человека маркера жирных кислот (олеиновой кислоты) удалось продемонстрировать, что генерируемые Malassezia свободные жирные кислоты могут вызвать у людей шелушение, подобное перхоти. Даже когда Malassezia были удалены с поверхности скальпа, олеиновая кислота смогла вызвать шелушение у восприимчивых к ней людей [9]. Таким образом было установлено, что существуют чувствительные и нечувствительные к П/СД люди, и доказана роль олеиновой кислоты – метаболита жирной кислоты Malassezia – в развитии перхоти, что позволяет рассматривать повышенную чувствительность к олеиновой кислоте как основной маркер индивидуальной предрасположенности к П/СД. В то же время иммунная недостаточность, например СПИД, способствует быстрому увеличению популяции Malassezia, что ведет к тяжелым формам П/СД. Внешняя среда, нарушение питания, прием наркотиков и нейромедиаторные расстройства являются дополнительными усугубляющими факторами. Механизм индивидуальной предрасположенности людей к появлению перхоти остается неизученным. Возможно, это врожденные нарушения барьерной функции рогового слоя, проницаемости кожи и иммунной реакции на свободные жирные кислоты или белки и полисахариды Malassezia. Причины, обусловливающие особенности иммунного ответа у предрасположенных к перхоти людей, изучаются. 

Таким образом, на сегодняшний день установлено, что характер питания M.globosa приспособлен к условиям среды кожи головы: микроорганизмы выработали механизмы получения пищи из секрета сальных желез, одновременно утратив способность самостоятельно синтезировать ряд питательных веществ. Ключевым фактором, вызывающим специфические поражения кожи при П/СД, является отсутствие гена синтазы жирных кислот, что компенсируется большим количеством генов, кодирующих гидролазы, для обеспечения микроорганизма жирными кислотами. В развитии перхоти главная роль принадлежит деятельности сальных желез и микробной флоре, а индивидуальная восприимчивость к компонентам кожного сала может способствовать развитию себорейного дерматита.

Определение геномов разновидностей Malassezia, вовлеченных в П/СД, позволило понять механизмы биохимической адаптации дрожжей к условиям повышенной секреции кожного сала и разработать определенный алгоритм лечения, направленный в первую очередь на уменьшение количества Malassezia на пораженной коже или снижение их активности.

Секретируемые Malassezia внеклеточные протеины взаимодействуют с кожей и влияют на развитие патологического процесса. С учетом современных знаний о причинах развития дерматозов единственным эффективным средством избавления от П/СД являются противогрибковые препараты, поскольку другие этиологические факторы – индивидуальная чувствительность кожи и выработка кожного сала – генетически обусловлены.

Наиболее простым способом лечения П/СД является применение шампуня. Данные клинических исследований показывают, что оптимальным средством пациенты считают шампунь, который очищает, препятствует росту грибка, снимает зуд, а также обладает рядом косметических преимуществ. Активные компоненты, входящие в состав шампуней от П/СД, обладают, как правило, тремя основными лечебными свойствами: 

Принимая в качестве основного параметра измерение минимальной эффективной концентрации, можно сказать, что наиболее действенными лечебными ингредиентами, чрезвычайно активными против перхоти, вызванной грибком Malassezia, являются пиритион цинка, сульфид селена, климбазол, кетоконазол и циклопирокс.

Кетаконазол, производное имидазолдиоксолана, – традиционный лекарственный препарат в противогрибковой терапии. Механизм его действия заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола и изменении липидного состава мембраны грибов. Он может назначаться в виде системной или наружной терапии. Кетаконазол не рекомендуется пациентам младше 12 лет; его не следует применять на раздраженной коже. В лечении П/СД применяют 2% раствор кетаконазола в шампуне.

Циклопирокс – синтетический антифунгицидный агент с противовоспалительными свойствами. В отличие от других противогрибковых агентов, таких как азолы, циклопирокс не влияет на синтез стеролов, а ингибирует синтез основных компонентов клетки грибка. При высоких концентрациях циклопирокс изменяет проницаемость клеточной мембраны дрожжей [21]. Циклопирокс может также действовать через хелатирование поливалентных катионов, таких как Fe⁺⁺⁺. Продукт этого хелатирования ингибирует металл-зависимые ферменты, ответственные за деградацию пероксидов в пределах клетки гриба [22, 23]. В исследованиях in vitro циклопирокс обладает как фунгистатическим, так и фунгицидным действием против широкого спектра грибковых организмов, включая дерматофиты, дрожжи, диморфные грибы, эумицеты и актиномицеты, а также демонстрирует активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий [24]. На два основных вида грибков, являющихся причиной развития СД – M.globosa и М.restricta – циклопироксоламин оказывает фунгицидное действие уже через 3 минуты контакта.

Противовоспалительный эффект циклопирокса обнаруживается в отношении полиморфоядерных клеток, где препарат ингибирует синтез простагландинов и лейкотриенов, и осуществляется за счет ингибирования 5-липооксигеназы и циклооксигеназы [25]. Многочисленные клинические исследования, проведенные в разных научных центрах, продемонстрировали эффективность и безопасности 1% шампуня с циклопироксом при лечении СД на коже головы [26–28].

Противогрибковыми свойствами обладает сульфид селена; он оказывает цитостатическое действие на клетки грибка. Продукты, содержащие сульфид селена, как правило, безопасны и эффективны в лечении СД и перхоти. Однако пациенты с окрашенными волосами должны следовать инструкциям и тщательно ополаскивать волосы, чтобы смыть все остатки шампуня с дисульфидом селена и предотвратить возможное обесцвечивание волос. 

Климбазол имеет фунгицидную эффективность, сопоставимую с пиритионом цинка. Определение минимальной эффективной концентрации препаратов показало, что они оба способны подавлять рост грибков Malassezia в концентрации, равной 4%. 

Цинка пиритион является одним из наиболее распространенных фунгицидных агентов, используемых для борьбы с перхотью в различных косметических и медицинских препаратах, поскольку обладает противомикробной и противогрибковой активностью, оказывает действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, высокоактивен в отношении дрожжеподобных бактерий группы Malassezia, оказывает бактериостатическое и фунгицидное действие. Цинка пиритион – гидрофобный агент. Частички его, включенные в состав шампуня, остаются на коже головы после мытья и, растворяясь под действием кожного сала, образуют зоны ингибирования для грибков Malassezia. Исследования, проведенные с культурой грибка, не выявили случаев развития тахифилаксии к цинка пиритиону, поэтому шампуни, содержащие цинка пиритион, можно применять сколько угодно долго.

 В качестве основного ингредиента от перхоти цинка пиритион (ZPT) входит в состав шампуня «Head and Shоulders» («H&Sh»). В настоящее время существует много разновидностей этого шампуня, разработанных с учетом разных проблем и типов волос: «H&Sh с ментолом» (для людей, страдающих кожным зудом), «H&Sh цитрусовая свежесть» (для поврежденных, окрашенных волос), «H&Sh объем от самых корней». Поскольку проблема перхоти беспокоит как мужчин, так и женщин, появилась линейка парных шампуней «H&SH для нее» и «H&SH для него». Клинические тесты показали, что, в отличие от других антибактериальных агентов, цинка пиритион обладает уникальной свойством – он снижает вероятность развития контактного дерматита от поверхностно-активных веществ (основных моющих компонентов шампуней).

Эффективность антигрибкового компонента – важный, но не единственный фактор, определяющий лечебное действие шампуня от перхоти. В 2004 г. на Всемирном конгрессе Обществ исследования волос были представлены данные, свидетельствующие о чрезвычайной важности фактора бионакопления противогрибковых компонентов для терапевтического успеха в борьбе с перхотью. Важными аспектами являются также доставка активного ингредиента к очагу поражения, продолжительность использования средства, биоаккумулирование, мягкость и эстетическое действие шампуня.

В последней формуле шампуня «Head and Shоulders» удалось значительно увеличить биоаккумулирование пиритиона цинка благодаря добавлению карбоната цинка. Специалисты компании P&G Beauty обнаружили, что в то время как у самого цинка противогрибковый эффект отсутствует, его добавление в форме цинка карбоната к цинка пиритиону повышает биоаккумулирование последнего, предотвращая его распад на ионы цинка и пиритиона, и таким образом позволяет достигать максимального противогрибкового эффекта. Клинические исследования доказали, что шампунь с цинка пиритионом, «усиленный» карбонатом цинка, особенно эффективен в устранении пяти основных симптомов, связанных с заболеваниями кожи головы: шелушении, зуда, сухости, раздражения и стянутости кожи головы. 

Достижения в технологии распределения антигрибкового компонента в составе антигрибковых средств позволяют улучшить остаточный эффект. Целесообразность применения кондиционеров для волос всегда вызывала вопросы у пациентов с перхотью, так как дополнительное полоскание волос после использования кондиционера значительно сокращало количество активных микрочастиц цинка пиритиона на коже головы и приводило к снижению эффективности противоперхотной терапии. В настоящее время P&G beauty выпустила новый продукт: кондиционер для волос с цинка пиритионом. Современные технологии позволили внедрить противогрибковый агент в формулу кондиционера, что повысило эффективность данной линейки средств гигиенического ухода за волосами в борьбе с перхотью. Новый кондиционер «Head and Shоulders» содержит активный компонент ActiZinc, который, сохраняясь на коже волосистой части головы, усиливает действие шампуня. Кондиционер одновременно ухаживает за волосами, увлажняет их, придает блеск и предотвращает возможное повреждение волос при расчесывании или моделировании.

Обычный шампунь не борется с причиной появления перхоти. Для этого необходимы средства, содержащие фунгицидный агент, активный в отношении M.globosa, который при этом должен быть достаточно мягким, способным очистить кожу головы и остановить пролиферацию эпидермиса, не вызывая раздражения. Исследования, проводившиеся на протяжении нескольких лет, показали, что длительная профилактика в виде регулярного применения шампуня с агентами против перхоти предотвращает рецидивы П/СД и что M.globosa не приобретает устойчивости к пиритиону цинка. Пациенты с реактивным СД кожи головы отмечают улучшение состояния кожи головы и волос на протяжении лечения. Шампунь с пиритионом цинка является наиболее эффективным и наименее инвазивным средством в борьбе с перхотью. 

При развитии СД на волосистой части головы обычные лечебно-профилактические многокомпонентные шампуни (с пиритионом цинка, кетаконазолом, дисульфидом селена и пр.) оказываются недостаточно эффективными. В этом случае нужно применять комплексные шампуни, содержащие два и более активных ингредиента, способных оказывать этиопатогенетическое действие на СД. Циклопирокс и цинка пиритион наряду с келюамидом являются активными компонентами шампуня «Келюаль DS» (Ducre, «Piere Fabre»). Келюамид (N-гидроксиэтилацетамин) представляет собой инновационную разработку компании Piere Fabre. Являясь производным α-гидроксикислот, он обладает мягким кератолитическим действием: увлажняет, размягчает чешуйки и облегчает их устранение, а также усиливает действие других кераторегуляторов. Данный ингредиент включен в состав еще одного шампуня от перхоти – «Kertiol», который также высоко эффективен при лечении простой перхоти. Помимо кератолитического эффекта, келюамид оказывает противовоспалительное и противозудное действие, что позволяет использовать данный шампунь в виде монотерапии при среднетяжелых и тяжелых формах СД. Шампунь применяют через день в течение 3 недель. Для оказания полного лечебного эффекта шампунь следует оставлять на голове 3 минуты. Проведенные исследования показали, что из 20 пациентов с СД, применявших шампунь «Келюаль DS» в виде монотерапии в течение 3 недель, клиническое выздоровление наблюдалось у 13 (65%) человек, значительное улучшение – у 7 (35%) [29]. Таким образом, во всех случаях был достигнут удовлетворительный косметический эффект.

При легкой и среднетяжелой формах СД, умеренно выраженных признаках воспаления и шелушения, наличия на голове одиночных очагов, размер которых не превышает 2,5 см, целесообразно применять мусс «Келюаль DS», который имеет аналогичный состав. Пенку следует наносить на очаги дерматита до мытья головы шампунем, при этом рекомендуется использовать обычный шампунь, например, «Элюсьон». Мусс наносится за 15 минут до мытья головы ежедневно в течение недели, далее один раз в неделю; продолжительность лечения составляет 4 недели. Проведенные нами исследования продемонстрировали высокую клиническую эффективность мусса «Келюаль DS» у пациентов с легкими и среднетяжелыми формами СД. Следует отметить клиническую эффективность мусса при нанесении на очаги СД на участках гладкой кожи [30].

Таким образом, знание основной причины появлении перхоти и условий ее трансформации в себорейный дерматит позволяет осуществлять эффективные лечебно-профилактические мероприятия пациентам с подобными состояниями.