Реакции гиперчувствительности и COVID-19

Рис. 1. Прирост количества инфицированных SARS-CoV-2 в КНР с 13 октября 2022 г. по 9 января 2023 г.

Рис. 2. Структура коронавируса

Рис. 3. Ультраструктурная морфология SARS-CoV-2

Рис. 4. Изображение выделенного от пациента SARS-CoV-2, полученное с помощью трансмиссионного электронного микроскопа

Рис. 5. Электронно-микроскопическая фотография SARS-CoV-2 (изолят из ротоглоточного смыва пациента с первым лабораторно подтвержденным диагнозом COVID-19 на территории Республики Корея)

Рис. 6. Жизненный цикл коронавирусов

Таблица 1. Распределение пациентов разных возрастных групп в зависимости от степени тяжести коронавирусной инфекции

Таблица 2. Изменение лабораторных показателей у пациентов в зависимости от степени тяжести коронавирусной инфекции

Рис. 7. Частота положительных результатов ПЦР-проб в зависимости от тяжести течения коронавирусной инфекции, %

Рис. 8. Частота встречаемости полиморфных кожных проявлений у пациентов с COVID-19

Рис. 9. Демографическая крапивница с последующей реализацией мастоцитоза у пациентки с коронавирусной инфекцией

Рис. 10. Кожный синдром у 15-летней пациентки с коронавирусной инфекцией

Введение

Актуальность изучения коронавирусной инфекции еще долго будет сохраняться. Так, данные статистики по Китайской Народной Республике на январь 2023 г. неутешительные – инфекция имеет волнообразное течение, с частыми периодами активации и нарастания и высочайшей мутационной изменчивостью. На 9 января 2023 г. общее количество инфицированных составило 503 302, летальных исходов – 5272 (рис. 1).

В КНР при тестировании коронавирусная инфекция выявлена у 118 572 человек, что составляет 0,04 от всех инфицированных в мире за сутки.

На сегодняшний день летальность от коронавирусной инфекции сохраняется на уровне 1,21%, при этом большая часть случаев, как и ранее, зафиксирована среди лиц 60 лет и старше, а также у имеющих отягощенный соматический фон.

Новый штамм старой респираторной коронавирусной инфекции был открыт еще в 1965 г. и подробно описан в руководствах по вирусологии и научных публикациях [1, 2]. Группа респираторных РНК-содержащих вирусов впервые была выделена D. Tyrrell и M. Bynoe от больного острым респираторным заболеванием.

Коронавирусы – большое семейство РНК-содержащих вирусов, способных инфицировать как человека, так и некоторых животных [3, 4]. У людей они могут вызывать целый ряд заболеваний – от легких форм респираторной инфекции до тяжелого острого респираторного синдрома.

Коронавирусы имеют строение в виде короны из S-белков (рис. 2), что обусловливает сравнительно низкую их выживаемость в открытом пространстве. Оптимальный диапазон pH – от 7,0 до 7,5. Вирусы инактивируются при нагревании (+56 °С) в течение десяти минут. При ультрафиолетовом излучении – за 15 минут. При действии органических жирорастворителей и детергентов – в течение нескольких минут. Мгновенно погибают под воздействием дезинфектантов. Остаются жизнеспособными на предметах из пластика до двух суток, в канализационных водах до четырех суток, во внешней среде при +33 °С до 16 часов, сохраняются в составе аэрозоля восемь – десять часов, в воде до девяти суток [4–6]. Ультраструктурная морфология SARS-CoV-2 и электронные микрофотографии представлены на рис. 3–5.

Жизненный цикл коронавирусов практически не отличается от такового других РНК-вирусов, исключение составляет выраженный мутагенез, уступающий только ретровирусам – ВИЧ (рис. 6).

Источники коронавирусной инфекции – зоонозы. 2019-nCoV является рекомбинантным вирусом – коронавирус летучей мыши плюс коронавирус неизвестного происхождения [6, 7].

Ранее коронавирусы рассматривались как агенты, вызывающие нетяжелые формы заболеваний верхних дыхательных путей, летальные исходы были крайне редки.

В конце 2002 г. был обнаружен SARS-CoV. Этот вирус был отнесен к роду Betacoronavirus. Его природным резервуаром служит отряд Microchiroptera (летучие мыши), а промежуточными хозяевами – гималайские циветты и верблюды. Данный вирус является возбудителем атипичной пневмонии и может вызывать у людей тяжелый острый респираторный синдром. Как тяжелый острый респираторный синдром (SARS) инфекция впервые была описана К. Урбани на основании наблюдений в китайской провинции Гуандун в 2002 г.

За период эпидемии COVID-19 в 37 странах было зафиксировано свыше 8000 случаев заболевания, из них 774 с летальным исходом [8, 9]. С 2004 г. случаи атипичной пневмонии, вызываемой SARS-CoV-2, не были зафиксированы [10, 11].

Спорным остается вопрос течения COVID-19 у подростков. Первые исследования в данной популяции датируются 2003 г. [6]. Согласно наблюдениям А.Я. Мурадян и соавт., случаи коронавирусной инфекции с пневмониями (моно- или микст-), как правило, характеризуются острым течением. Наряду с высокой температурой в первые дни заболевания отмечаются адинамия, бледность и появление симптомов дыхательной недостаточности. Инфильтрация носит преимущественно сегментарный характер (один-два сегмента), чаще в верхней доле правого легкого.

M.A. Behzadi и соавт. сделан вывод об определенной значимости в этиологическом спектре инфекционной респираторной патологии, не столь уж редкой, обусловленной коронавирусной инфекцией, особенно актуальной у детей младших возрастов [12]. Коронавирусные инфекции имеют выраженный сезонный характер. Их распространенность повышается в осенне-зимний период. Болезнь обычно носит характер внутрисемейной либо внутрибольничной вспышки. Инфекция распространяется контактным, воздушно-капельным или фекально-оральным путями. Она может протекать как в форме пневмонии, назофарингита, бронхита, так и в форме шейного лимфаденита. За исключением тяжелых форм пневмонии интоксикация не выражена. Источники распространения SARS-инфекции – человек и представители животного мира (верблюд, барсук, хорек, енот, летучая мышь и др.) [13, 14]. Под воздействием коронавируса воспаление распространяется в нижние отделы дыхательных путей, что вызывает очаговую пневмонию либо тотальное общее поражение доли или всего легкого. Вирус способен поражать альвеолы, вызывая некроз и фиброз ткани легкого. Рентгенография легких выявляет мультифокальный инфильтрат, склонный к слиянию.

Цель исследования

Целью настоящего исследования стал анализ некоторых клинико-лабораторных особенностей течения коронавирусной инфекции в условиях пандемии COVID-19 и частоты встречаемости различных типов гиперчувствительности.

Материал и методы

Дизайн исследования. Ретроспективный анализ 660 амбулаторных и стационарных карт пациентов в возрасте от 16 до 82 лет. Для лабораторной диагностики инфекции, вызванной коронавирусом, применялись методы полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуноферментного анализа (ИФА).

Анализировались степень тяжести, нетипичные проявления болезни, выраженность лейкопении и лимфопении, изменение значений С-реактивного белка (СРБ) и D-димера, а также результаты специфической лабораторной диагностики. Дополнительно уточняли наличие у пациентов отягощенной наследственности по аллергическим реакциям и заболеваниям и патологий, ассоциированных с типами гиперчувствительности, – атопических, аутоиммунных и аллергических.

Условия проведения. Исследование проводили на клинических базах кафедры клинической иммунологии, аллергологии и адаптологии факультета непрерывного медицинского образования Российского университета дружбы народов.

Подбор участников в группы. Основная когорта ретроспективно была разделена по принципам подтвержденного инфекционного заболевания, степени тяжести и наследственной отягощенности.

Статистические методы. При статистическом анализе результатов использовались стандартные методы расчета средних величин, отклонений, а также оценки достоверности различий по критерию Фишера – Стьюдента, описанные в специальных руководствах. Различия средних величин принимались за достоверные при р < 0,05.

Информированное согласие. У всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных.

Результаты

Ретроспективный анализ данных продемонстрировал типичные особенности распределения по степени тяжести инфекции в зависимости от возраста. Необходимо отметить, что в анализируемых группах не были зафиксированы летальные исходы. В тяжелой форме коронавирусная инфекция протекала у пациентов от 61 до 82 лет (табл. 1).

Анализ лабораторных показателей выявил некоторые изменения, которые отчасти согласуются с данными литературы, особенно в отношении результатов ИФА и ПЦР.

Как видно из таблицы 2, четкая зависимость от степени тяжести течения инфекции прослеживается в отношении всех перечисленных лабораторных показателей, кроме результатов ПЦР. Обращает на себя внимание некритичное снижение уровня лейкоцитов и лимфоцитов в группах сравнения по отношению к уровню СРБ, который значительно повышается при тяжелом течении инфекции. В данной группе указанный показатель составил 56,45 ± 4,33 мг/л, что в 5,6 раза превышает норму.

Известно, что концентрация СРБ напрямую связана с активностью провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (ИЛ) 1 и 6, а также фактор некроза опухоли. ИЛ-6 может индуцировать различные белки острой фазы, такие как фибриноген, α₁-антихимотрипсин, α₁-кислый гликопротеин и гаптоглобин, а также сывороточный амилоид А и особенно СРБ. Именно ИЛ-6 играет центральную роль в защитных механизмах, иммунном ответе, кроветворении и острых фазах реакций. В то же время дисрегуляция экспрессии гена ИЛ-6 является основой реализации большинства иммунозависимых заболеваний, в том числе аутоиммунных и аллергических. Более того, ИЛ-6 рассматривается как один из основных цитокинов в развитии эндотелиальной дисфункции и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [15].

В проведенном исследовании именно СРБ, как один из острофазных белков, максимально достоверно соотносился со степенью тяжести заболевания.

Возрастание уровня специфических антител было незначительным и зависело от степени тяжести процесса, достигнув максимальных значений в группе со среднетяжелым течением инфекции.

Особенностью описываемого контингента была частота положительных результатов ПЦР при трехкратном определении. Полученные данные хоть крайне низкие, но соотносятся с данными зарубежных коллег [16]. Причиной тому может быть низкая информативная значимость ПЦР в условиях скрининга на коронавирусную инфекцию (рис. 7).

Отдельно необходимо остановиться на различных типах гиперчувствительности у пациентов, которые перенесли коронавирусную инфекцию.

Распределение типов реакций гиперчувствительности у пациентов на основании анализа данных анамнеза и клинических проявлений на фоне инфекции представлено на рис. 8.

Как видно на рисунке 8, доминирующее количество пациентов (310, или 46,9%) на разных стадиях течения инфекционного заболевания реализовали геморрагические высыпания по типу поверхностного васкулита, или капилляротоксикоза, что является закономерным с учетом патогенеза коронавирусной инфекции, значительной цитокиновой дисрегуляции, выраженного повышения уровня ИЛ-6 и, как следствие, уровня СРБ в сыворотке крови. Данный вариант высыпаний можно рассматривать как проявление гиперчувствительности второго типа по классификации П. Джелла и Р. Кумбса 1968 г.

Второе место по распространенности занимает острая крапивница с рецидивами в течение пяти недель, выраженным зудом и необходимостью приема антимедиаторных препаратов. Они как проявление гиперчувствительности первого типа по классификации П. Джелла и Р. Кумбса зафиксированы у 172 (26,06%) больных. Контактный аллергический дерматит как классическая форма гиперчувствительности четвертого типа наблюдался у 58 (8,78%) пациентов. Полиморфные высыпания диагностировались у 72 (10,9%) человек и занимали четвертое место по частоте встречаемости. У 34 (5,15%) пациентов была выявлена пигментная крапивница, у одного из них впоследствии реализовался мастоцитоз, кожная форма (рис. 9).

Отдельно необходимо описать клинические проявления коронавирусной инфекции у 15-летней девушки.

Эпиданамнез – семейный очаг, первоначально заболела мама 38 лет в легкой форме – однократный подъем температуры до 37,6°. Первая и вторая ПЦР-пробы отрицательные, третья – положительная. У подростка не было никаких респираторных и гастроэнтерологических проявлений. ПЦР отрицательная во всех трех пробах. Уровни специфических антител класса М (IgM) и G (IgG) диагностически значимые к коронавирусной инфекции. На восьмой день заболевания изменились кожные покровы кистей: покраснели и через сутки стали коричневато-бордовыми (пигментация). Зуд был минимальным. Длительность кожного синдрома – три недели. Данный случай расценен как проявления гиперчувствительности третьего типа по классификации П. Джелла и Р. Кумбса, болезнь Шенлейна – Геноха (рис. 10).

В общем анализе крови количество лейкоцитов – 4,8 × 10⁹ , лимфоцитов – 40%, СРБ – 5,2 мг/л, D-димера – 0,63 мг/л (норма – 0,55 мг/л), IgM на пятый день после контакта – 1,7 г/л, IgG – 11,4 г/л, IgA – 4,3 г/л (возрастная норма – 2,0–2,5 г/л), циркулирующие иммунные комплексы – 83 ЕД/мл (норма до 20 ЕД/мл).

Обсуждение

На сегодняшний день коронавирусная инфекция остается одной из актуальных проблем мирового сообщества. Доказана полиморфность проявлений COVID-19, которые могут значительно варьироваться от отсутствия симптомов до выраженной клинической картины [17–19]. Вариабельна и летальность при COVID-19 – от 4,3 до 15,0% [20, 21].

В исследовании международного регистра Американской академии дерматологии и Международной лиги дерматологических обществ сообщается о 716 случаях выявления дерматологических симптомов у пациентов с подозрением или подтвержденным COVID-19 [22]. Среди заболевших с подтвержденным диагнозом COVID-19 (n = 171) наиболее распространенными формами были кореподобная сыпь (22%), изменения кожи по типу ознобления (18%), крапивница (16%), пятнистая эритема (13%), а также везикулярная (11,0%) и папуло-сквамозная (9,9%) сыпь и сетевидная пурпура (6,4%). У пациентов с легким течением инфекции чаще отмечались изменения, напоминающие клиническую картину ознобления. Признаки сетевидной пурпуры наблюдались только у госпитализированных пациентов с более тяжелым течением COVID-19.

В проведенном исследовании авторами также продемонстрированы разнообразные по патогенезу изменения в организме при COVID-19, в частности полиморфизм изменений кожных покровов.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы и респираторного тракта при COVID-19 убедительно продемонстрированы в экспериментальных исследованиях, в которых SARS-CoV-1 влиял на рецепторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE2), регулирующего функции органов сердечно-сосудистой системы и почек, и реплицировался в первичных эпителиальных клетках бронхов человека. Данные исследования убедительно доказывают изменения в сосудах у пациентов с COVID-19, чем и обусловлены многообразные проявления в рамках известных типов гиперчувствительности.

Заключение

В рамках результатов данного исследования нами были показаны высокая частота встречаемости полиморфных кожных проявлений у пациентов с COVID-19, сопровождающихся выраженной лейкопенией, изменением параметров гемостаза в зависимости от степени тяжести течения, повышением уровня СРБ, низкая диагностическая значимость ПЦР-проб.

Стоит отметить, что в большинстве случаев изменения кожного покрова происходили на фоне коронавирусной инфекции, в некоторых случаях COVID-19 стал триггером иммунозависимых дерматозов, в том числе псориаза.   

Источник финансирования
Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки при проведении исследования.