Введение
В последние десятилетия рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) сравнивают с неинфекционной пандемией. Так, в Российской Федерации за 20 лет число пациентов увеличилось в 2,5 раза. Согласно данным федерального регистра сахарного диабета, на конец 2020 г. зарегистрировано около 4,8 млн больных, из них 47 тыс. детей [1]. На СД 1 типа пришлось 265 тыс. случаев.
Актуальность проблемы СД 2 типа обусловлена не только частотой встречаемости, но и тем, что он относится к числу заболеваний, которые можно рассматривать как изначально коморбидные. Высокий уровень коморбидности в свою очередь увеличивает тяжесть течения и ухудшает прогноз [2].
В первой половине прошлого десятилетия значительно возросло количество госпитализаций из-за таких осложнений диабета, как инфаркт миокарда, инсульт, ампутация нижних конечностей и терминальная стадия хронической болезни почек (ХБП), что нивелировало положительный эффект антигипергликемической терапии, проводимой с 1990 по 2010 г. [3].
Известно также, что заболеваниям сердечно-сосудистой системы и почек, которые по-прежнему остаются основной причиной смерти, в большей степени подвержены пожилые, составляющие 50% популяции пациентов с СД 2 типа [4].
Требовались изменение стратегии управления патологией и антигипергликемические препараты, способные влиять на естественное течение сердечно-сосудистых и почечных осложнений СД 2 типа.
В недавно проведенных в Швеции [4] и Великобритании [5] эпидемиологических исследованиях установлено, что естественное течение сердечной недостаточности (СН) при СД 2 типа практически не зависело от оптимального контроля основных метаболических и сердечно-сосудистых факторов риска, таких как гликированный гемоглобин (HbA1c), липидный профиль (общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности, триглицериды), артериальное давление, отсутствие альбуминурии и воздержание от курения. Более того, у достигших такового частота госпитализаций по поводу СН оказалась на 31–45% выше. Это позволило сделать вывод, что сердечная недостаточность, которую ранее не связывали с СД 2 типа, на самом деле может быть столь же частым осложнением, как и ишемическая болезнь сердца (ИБС) [6, 7].
Таким образом, на сегодняшний день существует неудовлетворенная клиническая потребность в предотвращении или сдерживании развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа – ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и диабетической болезни почек (ДБП).
Оптимальный антигипергликемический препарат должен улучшать кардиоренальный прогноз [8].
Современный алгоритм выбора антигипергликемической терапии
Не так давно рекомендации по сахароснижающей терапии Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ), Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes – EASD) совместно с Европейским обществом кардиологов (European Society of Cardiology – ESC), Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association – ADA) были обновлены на основании результатов проведенных исследований сердечно-сосудистых исходов. В частности, в нескольких крупномасштабных работах была подтверждена эффективность ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2) и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) в отношении сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с очень высоким и высоким сердечно-сосудистым риском (ССР).
В современной стратегии акцент делается на безопасность и персонифицированный выбор сахароснижающей терапии, при этом рекомендуется исходить из оценки сердечно-сосудистого риска [9–11]. Согласно рекомендациям ESC по сердечно-сосудистой профилактике в клинической практике, пациенты с СД и сердечно-сосудистыми заболеваниями или с СД и поражением органов-мишеней, таким как протеинурия или почечная недостаточность, входят в группу очень высокого риска [12]. К группе очень высокого риска также относятся пациенты с СД и тремя основными факторами риска и более или длительностью СД свыше 20 лет. Большинство лиц с СД попадают в группу высокого риска (десятилетний риск фатального исхода от сердечно-сосудистого заболевания от 5 до 10%). Стратификация пациентов с СД в зависимости от сердечно-сосудистого риска приведена в таблице [10].
Для выявления лиц с риском развития почечной дисфункции и/или сердечно-сосудистых заболеваний эксперты EASD/ESC рекомендуют в рутинной практике оценивать микроальбуминурию.
Эксперты ADA и РАЭ также придерживаются стратифицированного подхода при выборе лечения. Согласно их рекомендациям, всем пациентам назначают метформин в качестве препарата первой линии, индивидуально определяют целевой уровень HbA1c и одновременно стратифицируют их в зависимости от сердечно-почечной коморбидности: с ИБС, атеросклерозом и высоким ССР, СН, ХБП (рис. 1) [11].
Результаты многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований CANVAS, EMPA-REG, DECLARE-TIMI свидетельствуют о кардиоренальных преимуществах ингибиторов НГЛТ-2 (уровень рекомендации А2) [9].
Ингибиторы НГЛТ-2 занимают первую строчку среди препаратов для больных СД 2 типа с сопутствующими атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ) и ХБП (уровень убедительности рекомендаций А, достоверность доказательств 1–2) [9].
Таким образом, ингибиторы НГЛТ-2 и агонисты рецепторов ГПП-1 являются преимущественными опциями для пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями, высоким ССР, СН и ХБП, а также для пациентов старшей возрастной группы, благодаря способности улучшать кардиоренальный прогноз естественного течения СД 2 типа [2].
Ингибиторы обратного захвата глюкозы в почках
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 показаны для лечения СД 2 типа [13]. Второе название препаратов – глифлозины происходит от флоризина, который, как было установлено в 1886 г., вызывает глюкозурию. Однако низкая биодоступность и короткий период полувыведения при приеме внутрь не позволяли использовать его в качестве лекарственного препарата.
Группа ингибиторов НГЛТ-2 представлена канаглифлозином, дапаглифлозином, эмпаглифлозином и эртуглифлозином. Данные препараты оценены в исследованиях сердечно-сосудистых исходов и доступны в США и Европейском союзе. К этой группе препаратов также относятся ипраглифлозин, лусеоглифлозин и тофоглифлозин. Их клинические исследования проходят в Японии.
Ингибиторы НГЛТ-2 подавляют реабсорбцию глюкозы на уровне проксимальных канальцев почек [14], что приводит к повышению глюкозурии, осмотического диуреза и натрийуреза. Это способствует улучшению контроля глюкозы без риска гипогликемий (рис. 2).
Дополнительным преимуществом ингибиторов НГЛТ-2 признано снижение массы тела и артериального давления, что положительно влияет на ССР.
Как следствие, назначение препаратов данной группы позволяет уменьшать лекарственную нагрузку, особенно у пожилых пациентов, страдающих диабетом [15]. Это в свою очередь будет способствовать повышению приверженности лечению. По данным ряда авторов, последняя варьируется от 38,5 до 93,1% [16].
Так, согласно результатам эпидемиологического исследования, проведенного в условиях реальной клинической практики в Великобритании с участием 33 849 пациентов с СД 2 типа, антигипергликемические препараты, способствующие снижению массы тела и характеризующиеся низким риском гипогликемий, ассоциировались с лучшей приверженностью терапии и, как следствие, лучшим гликемическим контролем [17].
Несоблюдение режима приема лекарственных препаратов может приводить к критическому снижению их эффективности. Различие в снижении уровня HbA1c в рамках рандомизированных клинических исследований и исследованиях в условиях реальной клинической практики при неудовлетворительной приверженности может достигать 75% [18, 19].
Ярким представителем класса глифлозинов является канаглифлозин, который зарегистрирован в Российской Федерации под торговой маркой Инвокана®.
Инвокана® обеспечивает выведение 77–119 г глюкозы в сутки. При этом теряется 308–476 ккал и, как следствие, снижается масса тела.
Мочегонный эффект на фоне осмотического диуреза обеспечивает уменьшение и систолического давления.
Выведение почками мочевой кислоты (на 19%) сопровождается стабильным снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке приблизительно на 20%.
За счет почечного и внепочечного механизмов Инвокана® задерживает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает постпрандиальную гликемию на 1,5–2,7 ммоль/л в зависимости от дозы (100 и 300 мг/сут).
Оценка модели гомеостаза в отношении функции β-клеток (HOMA2-%B) показала, что Инвокана® улучшает функцию β-клеток и увеличивает секрецию инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе со смешанным завтраком [20].
Кардио- и нефропротективный эффект препарата Инвокана® подтвержден в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях, например в исследованиях CANVAS и CREDENCE, а также в метаанализах с другими ингибиторами НГЛТ-2 [8, 21, 22].
Результаты исследования CREDENCE и метаанализов рандомизированных клинических исследований
В исследовании CREDENCE оценивали влияние ингибитора НГЛТ-2 канаглифлозина на почечные и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД 2 типа и сопутствующей почечной недостаточностью на фоне ДБП. В нем приняли участие пациенты из 34 стран. Возраст участников – старше 30 лет. Уровень HbA1c – от 6,5 до 12,0%. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 и < 90 мл/мин/1,73 м2. Вследствие почечной недостаточности все включенные в исследование получали монотерапию блокатором ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Необходимым условием включения в исследование была ДБП, развившаяся на фоне СД 2 типа. Заболевание почек другой этиологии (включая СД 1 типа) было противопоказанием для участия в исследовании.
Пациентов рандомизировали в группу канаглифлозина в дозе 100 мг или плацебо. В дополнение к ним больные продолжали принимать блокаторы РААС – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов.
Первичная комбинированная конечная точка включала достижение терминальной стадии почечной недостаточности, удвоение уровня креатинина в сыворотке крови, смерть от почечной недостаточности, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний.
Терминальная стадия почечной недостаточности определялась как диализ в течение не менее 30 дней, трансплантация почки или рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м2 в течение 30 дней и более, удвоение уровня креатинина сыворотки крови (по сравнению с исходным уровнем) в течение 30 дней.
Вторичные точки – сердечно-сосудистые события (ССС) (инфаркт миокарда, инсульт и госпитализация по поводу СН).
Было рандомизировано почти 4400 пациентов.
По прошествии 2,5 года (средний период наблюдения составлял 2,62 года) исследование было прекращено досрочно, так как в ходе предварительного промежуточного анализа данных выявлено значительное снижение первичной конечной точки у получавших канаглифлозин.
Частота наступления первичной комбинированной конечной точки, включавшей достижение терминальной стадии почечной недостаточности, удвоение уровня креатинина сыворотки, почечную недостаточность и сердечно-сосудистую смерть, в группе канаглифлозина оказалась на 30% ниже – 43,2 и 61,2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно (относительный риск (ОР) 0,70 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,59–0,82; p < 0,0001) (рис. 3) [22].
Результаты вторичных анализов и анализов предварительно определенных популяций пациентов также подтвердили уменьшение риска достижения первичной комбинированной конечной точки у пациентов группы канаглифлозина по сравнению с пациентами группы плацебо. Относительный риск достижения комбинированной точки, включавшей развитие терминальной стадии почечной недостаточности, двукратное повышение уровня креатинина и смерть вследствие нарушенной функции почек, у первых был ниже на 34% (ОР 0,66 (95% ДИ 0,53–0,81); р < 0,001) (см. рис. 3), а относительный риск возникновения терминальной стадии болезни почек – на 32% (ОР 0,68 (95% ДИ 0,54–0,86); р = 0,002) (см. рис. 3). Аналогичные результаты получены в отношении показателей функции почек, включая двукратное повышение уровня креатинина в сыворотке (ОР 0,60 (95% ДИ 0,48–0,76); p < 0,001), и в отношении трехкомпонентной конечной точки, включавшей диализ, трансплантацию почки и смерть от почечной недостаточности (ОР 0,72 (95% ДИ 0,54–0,97)) (см. рис. 3). Пациенты группы канаглифлозина также имели более низкий риск достижения комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт (ОР 0,80 (95% ДИ 0,67–0,95); p = 0,01), а также более низкую частоту госпитализаций по поводу СН (ОР 0,61 (95% ДИ 0,47–0,80); р < 0,001). Риск сердечно-сосудистой смерти уменьшился на 22% (на границе достоверности ОР 0,78 (95% ДИ 0,61–1,00); p = 0,05) (см. рис. 3). Относительный риск смерти от любой причины составил 0,83 (95% ДИ 0,68–1,02) (см. рис. 3).
Влияние канаглифлозина на достижение первичной четырехкомпонентной и вторичной трехкомпонентной комбинированной почечно-специфической конечных точек представлено на рис. 4 [22].
В группе канаглифлозина среднее геометрическое соотношения «альбумин/креатинин» в моче в течение периода наблюдения было ниже на 31% (95% ДИ 26–35) (рис. 5) [22].
Среднее снижение СКФ было меньше в группе канаглифлозина, чем в группе плацебо (-3,19 ± 0,15 против -4,71 ± 0,15 мл/мин/1,73 м2 в год), различие между группами составило 1,52 мл/мин/1,73 м2 (95% ДИ 1,11–1,93) (см. рис. 5). Однако в течение первых трех недель более выраженное снижение рСКФ отмечалось в группе канаглифлозина – на 3,72 ± 0,25 против 0,55 ± 0,25 мл/мин/1,73 м2, различие между группами составило 3,17 мл/мин/1,73 м2 (95% ДИ -3,87– -2,47). В дальнейшем в группе канаглифлозина наблюдалось более медленное снижение рСКФ – -1,85 ± 0,13 против -4,59 ± 0,14 мл/мин/1,73 м2 в год, разница между группами – 2,74 мл/мин/1,73 м2 в год (95% ДИ 2,37–3,11).
Различий в частоте ампутаций, переломов, гиперкалиемии, острого повреждения почек и злокачественных новообразований не зафиксировано [22].
Кардио- и нефропротективный эффект препарата Инвокана® подтвердили результаты недавно опубликованного метаанализа рандомизированных клинических исследований сердечно-сосудистых исходов на фоне терапии ингибиторами НГЛТ-2, включая канаглифлозин, эмпаглифлозин и дапаглифлозин.
Эффект в виде статистически значимого снижения частоты ССС [9, 23, 24] наблюдали только у пациентов с АССЗ (-14%). В отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний уменьшение частоты ССС не отмечено (0%; р = 0,0501) [23]. У большинства принявших участие в исследованиях EMPA-REG [25], CANVAS [21], DECLARE [26], CREDENCE [22] удалось сохранить функцию почек – рСКФ удерживалась на уровне ≥ 60 мл/мин/1,73 м2. Необходимо отметить, что у 7754 (20%) участников исходная рСКФ была < 60 мл/мин/1,73 м2.
Пациенты со сниженной функцией почек достигли пропорционально большего снижения риска ССС, чем пациенты с сохраненной функцией почек, – на 23 и 9% соответственно (рис. 6) [8].
У получавших ингибиторы НГЛТ-2 количество госпитализаций по поводу СН было на 31–32% меньше, чем у применявших плацебо [23, 24], независимо от того, включали ли метаанализы три (исследования EMPA-REG, CANVAS, DECLARE) или четыре параметра (исследование CREDENCE) в первичную комбинированную конечную точку.
На рисунке 7 показано различие влияния трех ингибиторов НГЛТ-2 на риск ССС в возрастных стратах: моложе 65 лет и 65 лет и старше [27]. Количество пациентов с диабетом в возрасте 65 лет и старше составляло от 44,5–46,0% (в исследованиях EMPA-REG и DECLARE) до 60% (в исследовании CANVAS). У больных моложе 65 лет отношение рисков ССС достигло 0,95, 65 лет и старше – 0,83. Влияние на частоту ССС было значимым только у пациентов старшей возрастной группы.
Объединенные результаты четырех исследований: EMPA-REG, CANVAS, DECLARE и CREDENCE – продемонстрировали снижение риска достижения комбинированной конечной точки, включавшей диализ, трансплантацию и смерть вследствие болезни почек, на 33%, терминальной стадии ХБП на 35% и острой почечной недостаточности на 25%. Указанные эффекты носили устойчивый характер во всех исследованиях и в группах с разной рСКФ, включая группу с исходной рСКФ 30–45 мл/мин/1,73 м2 [28].
В настоящее время ингибиторы НГЛТ-2, по крайней мере канаглифлозин, эмпаглифлозин и дапаглифлозин, являются антигипергликемическими средствами, которые обладают наиболее впечатляющими нефропротективными свойствами, оказывают положительный комбинированный эффект на альбуминурию, повышают рСКФ, снижают риск прогрессирования заболевания почек до терминальной стадии при применении в комплексной терапии с блокаторами РААС.
Ингибиторы НГЛТ-2 могут быть эффективны как для ранней [28], так и для поздней [29] профилактики ДБП.
В сентябре 2019 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств одобрило канаглифлозин для снижения риска развития терминальной стадии ХБП, повышения уровня креатинина в сыворотке крови в два раза, уменьшения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализаций по поводу СН у больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей диабетической нефропатией с альбуминурией более 300 мг/г [11].
В России препарат Инвокана® зарегистрирован по показанию сахарный диабет 2 типа у взрослых в виде моно- и комбинированной терапии с другими сахароснижающими препаратами, включая инсулин, в том числе у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями с целью снижения риска ССС (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта).
Заключение
Канаглифлозин (препарат Инвокана®) – один из наиболее хорошо изученных представителей ингибиторов НГЛТ-2. Данный класс препаратов особенно востребован у пациентов с кардиоренальными рисками, уже развившимися сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями, характерными для естественного течения СД 2 типа.
Помимо антигипергликемического действия канаглифлозин обладает дополнительными эффектами, такими как снижение массы тела (в среднем на 2–3 кг) и артериального давления (на 2–7 мм рт. ст.).
Вследствие инсулиннезависимого механизма действия препарат Инвокана® не вызывает развитие эпизодов гипогликемии, что особенно важно для пациентов старшей возрастной группы с тяжелой коморбидностью.
К преимуществам препарата также следует отнести хорошую сочетаемость с сахароснижающими препаратами других фармакологических групп, включая инсулин.
Уважаемый посетитель uMEDp!
Уведомляем Вас о том, что здесь содержится информация, предназначенная исключительно для специалистов здравоохранения.
Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с портала без предварительной консультации с врачом.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.