Роль магния в нейропротекции при цереброваскулярных заболеваниях

Непрерывное поступление энергии в клетку – необходимое условие жизнедеятельности любой биологической структуры. Донором энергии в процессах жизнедеятельности клетки является аденозинтрифосфат (АТФ) в виде комплекса Mg²⁺-АТФ [1]. Роль магния в энергетическом обмене обусловливает значимость микроэлемента для обеспечения жизнедеятельности практически всех тканей и органов, в том числе и нервной системы. Дефицит магния ведет к гипоксии клеток и последующей их гибели, что может стать причиной различных патологических состояний. В кардиологии, неврологии, акушерстве нередки случаи, когда тяжелый дефицит микроэлемента приводит к развитию жизнеугрожающих состояний, что требует проведения массивной коррекции магниевого гомеостаза. В рутинной практике врача-невролога пациенты с цереброваскулярной патологией, сопровождающейся дефицитом магния, встречаются гораздо чаще. Дефицит магния выявляется у пациентов с острой и хронической ишемией головного мозга [2]. Именно поэтому магнийсодержащие препараты составляют патогенетическую основу как первичной, так и вторичной нейропротекции.

Магний и нейропротекция в острой стадии инсульта

Инсульт характеризуется быстро прогрессирующим (в течение первых двух часов) повреждением мозговой ткани. Степень повреждающего действия ишемии определяется глубиной и длительностью снижения мозгового кровотока. Область мозга с наиболее выраженным нарушением кровотока становится необратимо поврежденной уже в первые 6–8 минут с момента начала ишемии. В течение нескольких часов эта зона окружена ишемизированной, но живой тканью (зона ишемической полутени, или пенумбра), в которой, несмотря на значительные нарушения, еще сохраняется энергообмен. При адекватном восстановлении перфузии ткани мозга и применении нейропротективных средств можно спасти область ишемической полутени. Именно поэтому церебральная нейропротекция должна быть начата в как можно более ранние сроки после начала инсульта. Поиск нейропротекторов ведется постоянно, однако в настоящее время только внутривенный тромболизис доказал свою эффективность. К перспективным мерам нейропротекции в острый период инсульта относятся внутривенное введение альбумина и сульфата магния, цитиколина, усиливающего нейропластичность путем стимуляции фактора роста нервов, поддержание режима гипотермии [3].

Учитывая, что в остром периоде инсульта (равно как и при инфаркте миокарда) возникает тяжелый энергодефицит с последующей гибелью клеток головного мозга, применение магния – активатора синтеза АТФ, стабилизатора клеточной мембраны и природного антагониста Ca²⁺ – является необходимым мероприятием [4]. В острую фазу ишемического инфаркта мозга дефицит магния в крови достигает критических значений (ниже 60–70% от нормы). Глобальная ишемия мозга приводит к нарушению функции глутаматных рецепторов в коре (в тяжелых случаях на 90–100%). Это вызывает перевозбуждение или даже смерть нейронов вследствие повышения проницаемости мембраны нейрона для ионов Са²⁺ и уменьшения митохондриального пула Mg²⁺, а также повышения уровня свободного цитозольного Mg²⁺ в нейроне, признанного маркера индукции апоптоза [5]. Ионы Mg²⁺ являются универсальными стабилизаторами всех подтипов NMDA-рецепторов, они контролируют работу вольтаж-зависимого ионного канала для Ca²⁺, Na⁺, К⁺. При дефиците Mg²⁺ рецепторы к глутамату возбуждаются, ток ионов Ca²⁺ в нейроны усиливается, потенцируется развитие эксайтотоксичности [2].

Сульфат магния – это готовый источник ионизированного магния с доказанным профилем безопасности и эффективности. В уникальном для настоящего времени исследовании FAST-MAG (the Field Administration of Stroke Therapy-Magnesium) было продемонстрировано, что введение 4 г магния (20 мл 20% MgSO₄) оправдано и эффективно в первые 12 часов после появления первых признаков инсульта. При этом никаких серьезных нежелательных явлений в связи с догоспитальным началом терапии выявлено не было. Исследование FAST-MAG показало, что внутривенное введение сульфата магния (может использоваться широкий диапазон доз) целесообразно, безопасно и создает основу для начала нейровосстановительной терапии [6]. Важно, что догоспитальное инфузионное введение магния осуществляется в основном парамедиками и фельдшерами, однако именно оно может быть эффективным средством прекращения или замедления ишемического каскада у большинства пациентов в течение первых двух решающих часов от начала инсульта. Особенно это важно в тех случаях, когда применение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена реально не может быть осуществлено на догоспитальном этапе. Внутривенное введение MgSO₄ приводит к быстрому повышению концентрации сывороточного магния до потенциально терапевтического уровня, легко осуществимо, хорошо переносится и не имеет выраженных гемодинамических эффектов у пациентов с острым инсультом. Внутривенное введение сульфата магния внесено в проекты приказов Минздравсоцразвития РФ от 7 апреля 2011 г. «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи больным с субарахноидальным кровоизлиянием», «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи больным с преходящими транзиторными церебральными ишемическими приступами (атаками)», «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи больным с инсультом неуточненным, как кровоизлияние или инфаркт», «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи больным с внутримозговым кровоизлиянием». Таким образом, результаты исследования применения сульфата магния на догоспитальном этапе демонстрируют эффективность введения потенциально защитных агентов в первые минуты после начала инсульта, что создает основу для проводимой в дальнейшем нейровосстановительной терапии [3]. Последующее включение питьевого раствора Магне В₆ (пидолата магния и пиридоксина) по 10 мл 2–3 раза в сутки в комплексное лечение инсульта позволяет добиваться стабильных положительных клинических результатов уже на 1–2-е сутки [8].

Магний и нейропротекция при цереброваскулярных заболеваниях

По данным Европейского эпидемиологического исследования по кардиоваскулярным заболеваниям, гипомагнеземия – важный фактор риска смертности от инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний. При уровне магния в плазме крови ниже 0,76 ммоль/л возрастает риск возникновения инсульта и инфаркта миокарда [9]. Согласно многочисленным данным доказательной медицины и результатам эпидемиологических исследований, алиментарный дефицит магния значительно повышает риск развития гипертонической болезни, что объясняется участием магния в механизмах регуляции артериального давления и антагонистическим взаимодействием между ионами кальция и магния на клеточном уровне. Этот естественный антагонизм при дефиците магния значительно снижается, что определяет повышенную внутриклеточную концентрацию кальция, которая приводит к активации фагоцитов, открытию кальциевых каналов, активации NMDA-рецепторов и ренин-ангиотензиновой системы, усилению свободнорадикального повреждения тканей, а также к увеличению уровня липидов и может способствовать развитию гипертензии и сосудистых нарушений [10, 11]. Установленное снижение содержания магния в тканях и в клеточном депо по мере старения человека также связано с усиленным образованием свободных радикалов и последующим воспалением тканей, которое лежит в основе не только сердечно-сосудистых заболеваний, но и остеоартрита, остеопороза, болезни Альцгеймера, инсулинорезистентности и сахарного диабета, атрофии и слабости мышц [12]. Поддержание энергообеспечения нервной ткани является основой терапевтических и реабилитационных мероприятий у пациента с цереброваскулярными заболеваниями. Препараты магния оказывают вазопротекторное действие, способствуют снижению уровня липидов в крови, замедляют процессы атеросклеротического поражения сосудов, снижают чувствительность эндотелиоцитов к вазоконстрикторным воздействиям, способствуют восстановлению нормальной сосудистой реактивности и артериального давления. У пациентов с распространенным атеросклерозом периферических артерий понижен уровень магния в сыворотке крови, что указывает на высокий риск неврологических осложнений и требует срочной коррекции дефицита магния [13].

Негативными последствиями магниевого дефицита являются повышенная агрегация тромбоцитов и увеличение риска тромбоэмболических осложнений. Дисбаланс ионов кальция и магния приводит к избыточному тромбообразованию. На клеточном уровне Mg²⁺ сдерживает образование артериального тромба путем ингибирования активности тромбоцитов, тем самым потенцирует антикоагулянтные эффекты ацетилсалициловой кислоты и позволяет минимизировать ее дозу. Синергический эффект достигается при комбинировании препаратов Магне В₆ форте и Плавикса (клопидогрел), а также комбинации Магне В₆ форте и Трентала (пентоксифиллин) или лекарственных растений с антиагрегантным эффектом (дансены, экстракта гинкго билоба и т.д.) [2].

Инсулинорезистентность и сахарный диабет негативно влияют на течение цереброваскулярной патологии. Практически у всех больных диабетом отмечается гипомагнеземия, у 30% из них отмечается дефицит магния [14]. У пациентов с сахарным дибетом 2 типа доказано достоверное снижение содержания внутриклеточного ионизированного магния и реципрокное повышение количества ионизированного кальция по сравнению с лицами, не страдающими диабетом. Гипергликемия и гиперинсулинемия способствуют повышенной экскреции магния с мочой, что, в свою очередь, приводит к истощению запасов магния в организме и служит кофактором развития инсулинорезистентности. Эпидемиологические данные свидетельствуют о наличии достоверной обратной связи между потреблением магния и риском диабета: дефицит магния определяет повышенный риск развития интолерантности к глюкозе и диабета [15].

Воспаление и окислительный стресс, повреждающие клеточные мембраны, при дефиците магния обусловливают развитие инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома [16]. Нормализация уровня внутриклеточного магния сопровождается восстановлением чувствительности периферических тканей к инсулину и снижением уровня гликемии. Магний, соединяясь с инсулином, переводит гормон в активное состояние, тем самым модулируется трансмембранный ток глюкозы в мышцы, гепатоциты, нейроны, клетки плаценты и другие энергоемкие, содержащие большое число митохондрий клетки организма, что препятствует формированию инсулинорезистентности. В связи с этим многие исследователи рекомендуют больным диабетом диету, обогащенную магнием. Магний поступает в организм только с пищей и водой. Средняя суточная потребность магния для взрослого человека составляет 300–400 мг. При составлении рекомендаций по питанию следует учитывать не только количественное содержание магния в продуктах питания, но и его биодоступность. Так, свежие овощи, фрукты, зелень (петрушка, укроп, зеленый лук и т.д.), орехи нового урожая содержат максимальное количество активного магния. При заготовке продуктов для хранения (сушка, вяление, консервирование и т.д.) концентрация магния снижается незначительно, но резко падает его биодоступность. Таким образом, летом, когда в меню много свежих фруктов, овощей и зеленолистных пищевых растений, частота встречаемости и глубина дефицита магния уменьшаются. Следует уделять большое внимание составу потребляемой воды. Применяемые методы очистки питьевой воды во многих городах России неблагоприятно влияют на баланс эссенциальных микроэлементов. В то же время в природе существуют богатые магнием минеральные воды: «Баталинская»; воды «Донат»; воды Пятигорска (Лысогорская скважина); воды курорта Кука (скважина № 27); крымский и кисловодские нарзаны [2, 17].

Превентивное назначение магнийсодержащих препаратов предотвращает развитие диабетической стопы, полинейропатии, диабетической катаракты, ретинопатии, нефропатии и т.д. Важно отметить, что у этих больных возможно проводить длительные курсы комплексного лечения пидолатом и цитратом магния и пиридоксином [2]. Для фармакологической коррекции и/или профилактики дефицита магния наиболее оптимальным среди всех биоорганических соединений с наибольшей биодоступностью является цитрат магния (Магне В₆ форте). Таблетированная форма Магне В₆ форте содержит цитрат магния 618,43 мг, что эквивалентно содержанию 100 мг Mg²⁺, и 10 мг пиридоксина гидрохлорида. Биодоступность цитрата магния составляет 33%, однако в комплексе с пиридоксином она значительно увеличивается и достигает 40–50%, что делает данную комбинацию инновационным препаратом. Суточная доза препарата должна составлять не менее 5 мг Mg²⁺/кг веса, которые разделяются на 2–3 приема. Например, при весе пациента 60 кг суточная потребность в магнии составляет 5 мг × 60 кг = 300 мг (3 таблетки по 100 мг Mg²⁺ в каждой); при весе пациента 80 кг суточная доза составит 4 таблетки Магне В₆ форте и т.д.  [18]. Высокая растворимость и слабощелочная реакция препарата способствуют нормализации pH крови, что приводит к восстановлению баланса водной и минеральной фракции мочи (тем самым уменьшается кристаллообразование в моче), а также суставной и других жидкостей организма [18]. Восполняя дефицит магния и витамина В₆, Магне В₆ форте не только оказывает нейропротективное действие, но и седативный, анальгетический и антипароксизмальный эффекты, что связано с важнейшей способностью ионов магния регулировать процессы торможения и возбуждения в головном мозге. По антидепрессивному эффекту препарат сопоставим с бензодиазепинами и трициклическими антидепрессантами, что позволяет включать его в длительную (до года) комплексную терапию тревоги и постинсультной депрессии [19–21]. Седативный эффект цитрата магния также может быть использован для предупреждения и нивелирования возбуждающих свойств препаратов – активаторов мозгового метаболизма.