Роль плацентарных белков в развитии преэклампсии у беременных с метаболическими нарушениями

Преэклампсия (ПЭ) относится к сложным акушерским синдромам, приводящим к повышенному риску серьезной заболеваемости и смертности матери и плода/новорожденного, а в долгосрочной перспективе – к повышенному риску развития у них сердечно-сосудистых, метаболических и почечных заболеваний [1–3].

Несмотря на то что эклампсия впервые была описана в IV в. до нашей эры, а клинические признаки ПЭ – около 200 лет назад, патофизиология ПЭ остается недостаточно изученной, что ограничивает терапевтические вмешательства. Согласно одной из общепринятых теорий, а именно двухэтапной модели, неадекватная инвазия трофобласта способствует неглубокой плацентации и дальнейшему ухудшению маточно-плацентарной перфузии (стадия I). Как следствие – возникновение распространенной эндотелиальной дисфункции и системных клинических проявлений (стадия II) [3–5].

Традиционная парадигма заключается в том, что ПЭ обусловлена исключительно плацентарной дисфункцией. Однако не все случаи плацентарной дисфункции приводят к возникновению синдрома ПЭ, равно как дисфункция плаценты (нарушенные допплеровские индексы маточной артерии, низкая масса тела при рождении, аномальная гистология) не всегда присутствует при ПЭ [6]. Таким образом, гетерогенность, наблюдаемая при ПЭ, не объясняется только плацентарной дисфункцией.

За последние 30 лет знания о патофизиологии ПЭ существенно расширились. Сегодня имеются убедительные доказательства, подтверждающие двойную этиологию ПЭ, связанную не только с плацентарным нарушением, но и с патологией матери [7]. Современные исследования свидетельствуют о том, что ПЭ целесообразно рассматривать как следствие внешних и внутренних факторов [8].

Патологическая плацентация из-за отсутствия трансформации спиральных артерий, предрасполагающая к плацентарным поражениям материнской сосудистой мальперфузии, считается внешней причиной, приводящей к раннему началу ПЭ. Позднее начало ПЭ связывают с внутренней патологией матери, когда рост плаценты достигает своего предела. При этом происходит переполнение микроворсинок плаценты, нарушается перфузия и повышается окислительный стресс [4, 9, 10]. Обе формы представляют собой дисфункцию плаценты (стадия I) до развития ее клинических признаков (стадия II), но причины неправильной перфузии плаценты, время ее развития, материнские и перинатальные исходы существенно различаются [5, 7].

Отмечается неоднородность ПЭ, а время начала заболевания является одним из важных показателей его тяжести. Вероятно, этиология заболевания и научные исследования должны относиться к двум подтипам ПЭ как к отдельным субъектам с этиологической и прогностической точек зрения.

Основная задача акушерства – прогнозирование и профилактика ПЭ. В последнее время возрос интерес к прогностическим биомаркерам ПЭ, которые отражают патофизиологию патологического процесса и служат мощным инструментом прогнозирования, диагностики и мониторинга ПЭ [5, 11]. Наибольшую клиническую ценность представляют новые скрининговые тесты для выявления женщин с высоким риском развития заболевания или уже имеющейся патологией, позволяющие стратифицировать риски для дальнейшего лечения. При ПЭ такие тесты призваны помочь определить женщин, у которых усиленное клиническое наблюдение и тщательный расчет времени родов будут эффективны, и наоборот – выявить пациенток с низким уровнем риска, у которых сокращение дородового наблюдения будет безопасно. Подобно предсказанию погоды, скрининговые тесты на ПЭ обычно эффективнее работают ближе к развитию заболевания [12–14]. Окно между стадиями I и II развития ПЭ обеспечивает оптимальную возможность прогнозирования в течение субклинической фазы [15].

За последнее десятилетие были разработаны и интегрированы в клиническую практику два скрининговых теста. Во-первых, скрининг-тест первого триместра, позволяющий выявлять женщин с риском развития ранней ПЭ. Второй тест применяется на более поздних сроках беременности при клинической неопределенности в отношении ПЭ – она уже установлена или имеется риск ее развития. Второй тест высоко точен для исключения развития ПЭ в течение следующей недели (высокая отрицательная прогностическая ценность) и умеренно точен для прогнозирования развития ПЭ (положительная прогностическая ценность) [10, 16].

Разработан и утвержден новый алгоритм скрининга первого триместра для прогнозирования преждевременной ПЭ. Алгоритм позволяет выявлять 82% случаев заболевания, что вдвое выше показателя, получаемого с использованием клинических факторов в соответствии с  рекомендациями NICE [15–17].

ПЭ с ранним началом, возникающая на сроке менее 34 недель, осложняет только 0,38% беременностей. ПЭ с поздним началом встречается в семь раз чаще [2, 10]. Необходимо отметить, что ПЭ с поздним началом может быть тяжелой и вносить значительный вклад в глобальную материнскую и перинатальную смертность и заболеваемость. Этот тест не прогнозирует и не предотвращает большинства случаев ПЭ. Это означает, что поиск прогностических, диагностических и терапевтических подходов к снижению бремени ПЭ, возникающей на более поздних сроках беременности, не утрачивает актуальности [13].

Нет единого мнения о влиянии гестационного сахарного диабета (ГСД) на ПЭ с ранним или поздним началом [18]. Остается дискутабельным вопрос, зависит ли ГСД от ПЭ или он возникает под воздействием общих факторов риска, особенно ожирения.

Гипергликемия способна вызывать воспаление и аутофагию трофобласта, ингибировать миграцию и инвазию трофобласта [18–20].

Патофизиологические изменения при ожирении и ГСД имеют много общего, но ожирение связано с более сильным окислительным стрессом и воспалением, включая дисбаланс жировых факторов, обусловленных возникновением ПЭ [21].

В большинстве исследований показано, что ГСД независимо связан с ПЭ при одноплодной беременности, а индекс массы тела (ИМТ) до беременности и уровень глюкозы в крови тесно связаны с возникновением ПЭ.

Гиперинсулинемия и резистентность к инсулину, вызванные ожирением до беременности, объясняются миграцией цитотрофобласта и уменьшением ремоделирования маточных спиральных артерий, что с большей вероятностью приводит к плацентарной ишемии [17, 19].

Гипергликемия ингибирует миграцию и инвазию трофобласта, вызывает воспаление трофобласта и аутофагию, что может привести к дефициту ремоделирования спиральных артерий матки. Увеличение воспалительных факторов еще больше усугубляет повреждение эндотелия сосудов. Со временем появляются клинические симптомы ПЭ, в том числе артериальная гипертензия и полиорганное поражение. Ожирение усугубляет все пути, влияющие на развитие ПЭ [16, 19, 20, 22, 23].

Исследователи изучали несколько биохимических маркеров для прогнозирования развития ГСД и тромбоэмболии легочной артерии. Показано, что С-реактивный белок, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин 6 и натрийуретические пептиды типа B являются распространенными прогностическими маркерами, но ни один из них не используется в качестве практического клинического маркера. Сывороточный sFlt1/плацентарный фактор роста – достоверный маркер прогнозирования и диагностики ПЭ [12, 17, 24–26]. Он также значительно повышен в крови у женщин с ГСД, осложненным ПЭ. Однако вопрос, можно ли с помощью указанного фактора выявить вероятность развития ПЭ у женщин с ГСД на ранней стадии беременности, требует дальнейшего изучения.

Таким образом, не существует практических маркеров прогнозирования возникновения ПЭ у женщин с ГСД. Необходимы дополнительные исследования патофизиологии ГСД и ПЭ. Понимание патофизиологического механизма ГСД, влияющего на возникновение ПЭ, позволит определить эффективные маркеры и профилактические меры [14, 18, 19, 22].

Особого внимания заслуживает ожирение во время беременности. Гестационная прибавка в весе – широко используемый показатель оценки питания женщины во время беременности. Чрезмерная прибавка в весе в третьем триместре является фактором риска тяжелой ПЭ и кесарева сечения [27–29]. Распространенность ожирения среди беременных колеблется от 1,8 до 25,3%. Такие женщины составляют группу риска по развитию ПЭ, эклампсии, ГСД, младенческой смерти.

Обычно беременность сопровождается увеличением веса, жировой ткани, резистентностью к инсулину. Клетки жировой ткани – адипоциты участвуют в регуляции энергообмена через секрецию специальных белков – адипокинов. К ним, в частности, относятся лептин, резистин, адипонектин, секретируемые плацентой. Адипонектин играет значительную роль в развитии нормальной беременности и гестационных осложнений. Белок является регулятором миграции и имплантации трофобласта и его дифференциации, синтезируется в плаценте. Но при ПЭ его уровень в плазме крови снижается. Подобное снижение у пациенток при ожирении способствует формированию ГСД. Низкий уровень адипонектина тесно связан с началом ГСД. Зависимость от материнской массы тела до беременности не прослеживается. Беременность сопровождается функциональными и метаболическими изменениями в гомеостазе матери и плода, а также в плаценте [23, 30].

На современном этапе актуальным остается изучение состояния системы фетоплацентарного гемостаза при физиологической и патологической беременности. Течение беременности зависит от метаболической полноценности плаценты. Осложнения гестации развиваются на фоне нарушений метаболизма в плаценте. Важную роль в функции фетоплацентарного комплекса играют специфические плацентарные белки [31].

Трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ) – маркер плодовой части плаценты, участвующий в формировании иммунологической толерантности во время гестации [32]. ТБГ обеспечивает биологическую защиту фетоплацентарной системы и создает условия для адекватного формирования плода.

Материнскую часть плаценты представляет плацентарный альфа-1-микроглобулин (ПАМГ). Продуцирование ПАМГ децидуальным эндометрием необходимо для благоприятной имплантации и плацентации [33].

Цель исследования – изучить функцию фетоплацентарного комплекса и метаболические нарушения у беременных с ПЭ.

Материал и методы

В исследовании участвовали 90 беременных во втором и третьем триместрах. Возраст женщин составил 22–35 лет (средний возраст – 26,1 ± 0,5 года).

Обследованные были распределены на две сопоставимые по возрасту группы. В первую (основную) вошли 60 беременных с умеренной ПЭ, во вторую (контрольную) – 30 пациенток с физиологически протекавшей беременностью.

Пациентки первой группы были разделены на две подгруппы:

• Iа – 25 (41,67%) беременных с умеренной ПЭ;
• Iб – 35 (58,33%) беременных с умеренной ПЭ и ГСД.

У беременных изучали роль избыточной массы тела в развитии ПЭ и ГСД. ИМТ вычисляли по формуле Кетле: ИМТ = масса (кг)/рост (м)².

В ходе исследования анализировали содержание ПАМГ и ТБГ.

Уровни всех исследуемых гормонов определяли в сыворотке крови беременных на сроке гестации 34–38,6 недели с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) (ООО «Диатек-ЭМ»). Концентрацию адипонектина в сыворотке крови беременных выявляли методом ИФА по принципу «сэндвича» на 96-луночных полистирольных пластинах (Сеул, Корея) на сроке гестации 28–30 недель.

Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения, при повышении уровня гликемии натощак в плазме венозной крови более 7,0 ммоль/л и через два часа после проведения перорального глюкозотолерантного теста с 75 г безводной глюкозы свыше 7,8 ммоль/л устанавливается диагноз ГСД. В соответствии с данными анамнеза и оценкой факторов риска, ГСД удается диагностировать только в 50% случаев.

Достоверность различий между средними величинами параметров определяли на основании Т-критерия Стьюдента. Для независимых и малых выборок использовали критерий U (непараметрический критерий Манна – Уитни), для сравнения относительных величин – критерий F (точный критерий Фишера).

Статистически достоверными считались различия при вероятности ошибки выдвигаемой гипотезы (р) менее 5%.

Результаты

Эффективность перинатальной охраны плода связана с функциональной оценкой состояния фетоплацентарного комплекса. Плацента – орган, отвечающий за развитие плода и здоровье ребенка.

У пациенток с физиологически протекавшей беременностью содержание ПАМГ-1 в сыворотке крови составило 30,1 ± 9,88 г/мл на сроке 25–29 недель и 28,26 ± 3,11 г/мл на сроке 36–38,6 недели. У обследованных подгруппы 1а (умеренная ПЭ) уровень эндометриального белка ПАМГ-1 был повышен по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы – 42,79 ± 8,6 нг/мл на сроке 25–29 недель и 58,9 ± 51 нг/мл на сроке 36–38,6 недели (р < 0,05).

В подгруппе Iб (ПЭ и ГСД) зафиксировано достоверное увеличение ПАМГ-1 – 44,5 ± 7,6 нг/мл на сроке 25–29 недель (р < 0,05) и 53,6 ± 4,5 нг/мл на сроке 36–38,6 недели.

Сравнительный анализ содержания ПАМГ-1 показал его достоверное повышение у беременных основной группы по сравнению с пациентками контрольной группы.

Полученные результаты свидетельствуют о влиянии ПЭ и ГСД на функцию плаценты при высоком уровне ПАМГ-1 в сыворотке крови беременных.

Эндометриальный белок ПАМГ-1 участвует не только в патогенезе нарушений функций фетоплацентарного комплекса, но и в развитии ГСД и ПЭ поздних форм, поэтому его можно считать маркером осложнений.

При определении содержания ТБГ в сыворотке крови зарегистрировано изменение уровня секреции белка, что позволило оценить функцию фетоплацентарного кровотока.

При нормально протекавшей беременности в сыворотке крови содержание ТБГ на сроке 25–29 недель составило 246,3 ± 15,1 мкг/мл, на сроке 36–38,6 недели – 440,2 ± 12,2 мкг/мл (p < 0,05). Как видим, быстрый рост ТБГ отмечался до 38–39 недель, затем, перед родами, снижался до 350,0 ± 11,2 мкг/мл. У беременных с ПЭ зафиксировано недостоверное повышение содержания ТБГ на сроке 25–29 недель – до 266,5 ± 16,2 мкг/мл по сравнению с пациентками контрольной группы (p > 0,05). Тем не менее на сроке 36–38,6 недели гестации отмечалось достоверное снижение белка до 161,05 ± 4,5 мкг/ мл по сравнению с контрольной группой (p < 0,05). Снижение функции ТБГ на поздних сроках гестации у беременных с ПЭ позволяет говорить о ТБГ как надежном маркере развития ПЭ поздней формы.

Концентрация ТБГ в сыворотке крови на сроке 25–29 недель была недостоверно снижена – до 216,1 ± 10,1 мкг/мл (p > 0,05), а на сроке 36–39 недель наблюдалось ее достоверное уменьшение – до 159,02 ± 12,3 мкг/мл (р < 0,05).

Таким образом, при развитии ПЭ, а также при ПЭ в сочетании с ГСД нарушается функция фетоплацентарного комплекса. Снижение уровня ТБГ в материнском кровотоке во втором и третьем триместрах беременности – прогностический признак развития материнской перинатальной заболеваемости.

Наиболее диагностически значимыми предикторами поздней формы ПЭ являются ПАМГ и ТБГ.

Особое значение в патогенезе ПЭ и ГСД имеют адипокины, в частности адипонектин – за счет регуляции плацентарного ангиогенеза и в отсутствие адекватной инвазии трофобласта.

Концентрация адипонектина в плазме крови беременных с ПЭ на фоне избыточной массы тела составила 6,5 мкг/мл на сроке 25–29 недель, в контрольной группе – 9,89 мкг/мл (р < 0,05). Низкий уровень адипонектина приводит к развитию ГСД. При этом, как уже отмечалось, масса тела до беременности значения не имеет.

На сроке гестации 36–38,6 недели у пациенток основной группы концентрация адипонектина снизилась и составила 5,81 мкг/мл по сравнению с пациентками контрольной группы (p < 0,05).

В подгруппе ПЭ и ГСД на сроке 25–29 недель уровень адипонектина составил 6,12 мкг/мл (p < 0,05), на сроке 36–38,6 недели – 5,62 мкг/мл (p < 0,05).

Сравнительный анализ результатов исследования в обеих группах плацентарных белков и адипонектина не показал значимых различий.

Исходя из полученных результатов, можно сделать вывод,  что низкие концентрации адипонектина в сыворотке крови связаны с метаболическими нарушениями. Это свидетельствует о роли адипонектина в патогенезе ПЭ и ГСД, особенно ПЭ на фоне избыточной массы тела.

Заключение

При анализе продукции эндометриальных белков ПАМГ и ТБГ во втором и третьем триместрах у пациенток с ПЭ поздней формы установлено, что изменение соотношений этих белков в сыворотке крови указывает на неблагоприятное течение беременности, развитие плацентарной недостаточности.

Снижение содержания адипонектина в сыворотке крови у беременных с ПЭ и избыточной массой тела во втором и третьем триместрах ассоциируется с вероятностью развития ГСД. Концентрация адипонектина менее 8,9 мг/мл в 3,3 раза повышает риск развития ГСД.

Плацентарные эндометриальные белки ПАМГ и ТБГ, а также гормоны жировой ткани, адипонектин служат маркерами развития ПЭ поздней формы.