Севеламер: взаимодополняющее сочетание фосфат-связывающего и плейотропных эффектов у пациентов с разными стадиями хронической болезни почек

Согласно фосфат-центрической парадигме, гиперфосфатемия является ключевым патогенетическим фактором развития синдрома минеральных и костных нарушений (МКН) при хронической болезни почек (ХБП) (МКН-ХБП) [1]. Cвязь изменений концентраций фосфора (Р) в сыворотке с почечным прогнозом, сердечно-сосудистыми заболеваниями (кальцификация сердечно-сосудистой системы (КСС), гипертрофия левого желудочка), нарушением минерализации костей, смертностью от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний изучена в многочисленных исследованиях [2–7]. С учетом негативных клинических результатов у пациентов с повышенными концентрациями Р в сыворотке снижение их до нормального уровня является стандартной клинической практикой. В руководстве KDOQI/NKF (2003) рекомендовано стремиться к уровню Р в сыворотке от 2,7 до 4,6 мг/дл у пациентов с ХБП стадий С3–4, а у пациентов с ХБП стадии С5 – от 3,5 до 5,5 мг/дл. Целевой уровень 5,5 мг/дл был включен в руководство KDOQI на основе мнений экспертов, однако они признали, что целевой показатель Р в идеале должен быть ниже [8]. В обновленных рекомендациях KDIGO (2017) предложено снижение повышенных уровней Р до нормального диапазона на основе систематического обзора соответствующих исследований, в которых наилучшая выживаемость наблюдалась у пациентов с уровнями Р в сыворотке, близкими к 4,4 мг/дл. В этих рекомендациях также указано, что решения о лечении, снижающем уровень Р, должны основываться на прогрессирующем или постоянном повышении уровня Р в сыворотке крови. По рекомендациям KDIGO все ключевые лабораторные значения (кальций, Р и паратиреоидный гормон (ПТГ)) должны рассматриваться одновременно в трех краеугольных подходах, совместный контроль которых включает модификацию диеты и образа жизни, диализное удаление Р и медикаментозное лечение фосфат-связывающим средством (ФСС), активным/аналоговым витамином D и/или кальцимиметиками [9–11].

Особого внимания заслуживает факт наличия взаимосвязи уровня сывороточного Р с риском развития ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний в популяционных исследованиях. Так, R. Dhingra и соавт. продемонстрировали, что и у здоровых людей с нормальной функцией почек и без сердечно-сосудистых заболеваний более высокие уровни Р в сыворотке связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых событий [12]. Целью другого исследования, проведенного J.J. Sim и соавт., в которое были включены 94 989 человек с нормальной функцией почек, было оценить, существует ли связь между повышенным уровнем Р в сыворотке и риском терминальной почечной недостаточности (ТПН). Исследуемая популяция была дополнительно разделена по диапазонам квартилей Р: 1,9–3,0; 3,1–3,4; 3,5–3,8 и 3,9–5,7 мг/дл. Результаты показали, что более высокие уровни Р в сыворотке были связаны с большим риском ТПН и смертности (отношение рисков (ОР) 1,48; 95%-ный доверительный интервал (95% ДИ) 0,96–2,28) в четвертом квартиле Р по сравнению с первым квартилем Р [13].

У пациентов с установленной ХБП гиперфосфатемия является фактором риска прогрессирования ХБП до ТПН даже при отсутствии протеинурии [14]. Это можно считать очень важным открытием, с учетом того, что число пациентов с ХБП без протеинурии увеличивается и что сердечно-сосудистый и почечный риск у этих пациентов чрезвычайно высок. По данным А. Bellasi и соавт., пациенты с ХБП с уровнем сывороточного Р ≥ 4,3 мг/дл имеют повышенный риск прогрессирования ХБП до ТПН и смертности [15].

Механизм, с помощью которого высокие уровни Р ухудшают функцию почек и исходы, до конца не изучен. S. Sekiguchi и соавт. изучали влияние перегрузки P на функцию подоцитов in vivo на трансгенных крысах, сверхэкспрессирующих переносчик P типа III Pit-1. Авторы обнаружили, что перегрузка P может вызывать повреждение подоцитов, что приводит к прогрессированию клубочкового склероза в почках [16].

Результаты метаанализа девяти когортных исследований, проведенного в 2017 г. Y. Hou и соавт. с участием 1 992 869 пациентов, находящихся на лечении диализом, показали, что самые высокие (ОР 1,39; 95% ДИ 1,31–1,47), а также самые низкие уровни Р (ОР 1,16; 95% ДИ 1,06–1,28) были независимо связаны с повышенным риском смертности от всех причин [17]. Недавнее исследование DOPPS (2020), в котором было изучено влияние долгосрочного контроля Р на сердечно-сосудистую смертность у 17 414 пациентов на гемодиализе (ГД), продемонстрировало, что недостаточный целенаправленный контроль Р в течение шестимесячного периода был тесно связан с сердечно-сосудистыми летальными исходами. Более того, у этих пациентов наблюдалась лучшая выживаемость, если значения Р были ниже 4,5 мг/дл [18].

Недостаточный контроль Р на сегодняшний день является важнейшим из потенциально поддающихся модификации факторов риска сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин у пациентов с ХБП, который в два – шесть раз превышает значение других основных факторов риска, таких как гиперкальциемия, гиперпаратиреоз, низкий коэффициент снижения уровня мочевины и анемия (12% против 4, 2, 5 и 6% соответственно) [19].

Ограничение потребления фосфатов с пищей часто является первым шагом в лечении гиперфосфатемии. Важные соображения при предложении ограничения питания включают социально-экономический статус пациента, образ жизни, сопутствующие заболевания, предпочтения в питании, биодоступность Р из продуктов питания и других источников. Лекарственные препараты, которые обычно назначают пациентам с ХБП, также могут быть нераспознанным источником Р. В то время как ограничение Р в рационе может быть эффективной стратегией у некоторых пациентов, снижение уровня Р в сыворотке, достигаемое исключительно из-за ограничения потребления пищи, является незначительным и должно рассматриваться в сочетании с другими обстоятельствами. Обычный диализ также недостаточен, однако удаление Р может быть усилено за счет увеличения частоты или продолжительности диализных сессий либо с помощью усовершенствованных методов диализа [20–22].

Фосфат-связывающие средства снижают всасывание содержащегося в пищевых продуктах Р в желудочно-кишечном тракте вследствие обмена анион-фосфата на активный катион (карбонат, ацетат, оксигидроксид, цитрат) с образованием нерассасывающегося соединения, которое выводится с калом [22]. В настоящее время доступно несколько ФСС, и хотя все они в разной степени снижают уровень Р, каждый тип имеет преимущества и недостатки, связанные с механизмом связывания, общей лекарственной нагрузкой, эффективностью, побочными эффектами, степенью системной абсорбции и воздействием на другие мишени, а также стоимостью [23]. Перегрузка Са, содержащегося в ФСС на основе Са, ограничивает интерес к данному типу препаратов. Эти опасения обоснованно возникают из-за наблюдаемой кальцификации сосудов (КС), присутствующей даже у молодых пациентов, и результатов небольших краткосрочных исследований, предполагающих положительный баланс Са при приеме добавок кальция [24–26].

В нескольких исследованиях сообщалось о неблагоприятном воздействии ФСС на основе Са. Хотя число участников было ограничено, сравнение карбоната кальция (1500 мг/сут) и плацебо показало, что использование карбоната кальция приводило к положительному балансу Са, но не влияло на баланс Р у пациентов с ХБП стадий С3–4 [24]. Между тем рандомизированные клинические исследования (РКИ) с участием пациентов с ХБП и гиперфосфатемией, находящихся на диализе, показали, что введение ацетата кальция вызывает не только снижение уровней Р и ПТГ, но и повышение уровня Са [25]. С учетом признания неблагоприятных последствий экзогенного потребления Са в KDIGO пересмотрены руководящие принципы контроля гиперфосфатемии с рекомендацией ограничения использования ФСС на основе Са у взрослых пациентов со стадиями ХБП от 3а до 5Д [8, 26]. Данная рекомендация основана на том, что у пациентов, находящихся на диализе, часто встречается гиперкальциемия, которая повышает риск КСС, нефатальных сердечно-сосудистых событий и смертности [27–29].

Однако исследования ФСС в более общем плане, включая различные классы связывающих веществ на основе Са и не содержащих Са у пациентов с ХБП стадий С3–5, также вызывают обеспокоенность по поводу развития КСС [30]. Хотя вполне вероятно, что использование ФСС, не содержащих Са, приводит к более низким уровням Са в сыворотке крови и меньшей гиперкальциемии, чем препараты на основе Са, другие обстоятельства при ТПН, такие как изменения содержания Са в диализате, использование кальцимиметиков и другие сопутствующие вмешательства, также могут повлиять на баланс и уровень Са. Следует отметить, что низкие уровни Са в диализате в последнее время ассоциируются с повышенным риском аритмии и внезапной сердечной смерти, поэтому оптимальный баланс экзогенного Са, содержащегося в ФСС, и его снижение вследствие изменения содержания в диализате или приема кальцимиметиков неизвестны [31, 32].

Севеламера гидрохлорид был первым полимером, разработанным в качестве ФСС для пациентов с ХБП, и в настоящее время имеется более 20 лет клинического опыта и наибольшее количество клинических данных в исследованиях его применения в контексте множественного терапевтического подхода к МКН-ХБП (включая витамин D, кальцимиметики и/или добавки Ca) [33–35]. Впоследствии был разработан севеламера карбонат (вместо гидрохлорида), так как севеламера гидрохлорид, в отличие от севеламера карбоната, снижает уровень бикарбоната в сыворотке и способствует метаболическому ацидозу при том, что пациенты с ХБП уже предрасположены к его развитию. Севеламера карбонат получил одобрение для применения не только у пациентов, находящихся на диализе, но и у взрослых недиализных пациентов с уровнем Р ≥ 1,78 ммоль/л (5,5 мг/дл). Он также был одобрен для контроля гиперфосфатемии у детей (в возрасте ≥ 6 лет и с площадью поверхности тела ≥ 0,75 м²) [36, 37].

Примерно 50% от общей суточной нагрузки таблетками у диализных пациентов составляют ФСС, и только приблизительно 40% пациентов придерживаются терапии. Потенциальным объяснением недостаточной приверженности являются полипрагмазия (прием большого количества таблеток на регулярной основе с каждым приемом пищи и перекусом), большой размер и неприятный вкус, невозможность жевать/глотать таблетки, необходимость постоянно носить их с собой, побочные эффекты, которые влияют на систему желудочно-кишечного тракта, ухудшение социальных взаимодействий пациентов [38–40]. С целью улучшения комплаентности пациентов терапии при неизменной ее эффективности была разработана порошковая форма севеламера с расфасовкой в саше по 2400 мг, пригодная для однократного приема за счет увеличения абсорбирующей поверхности препарата. Сравнительное РКИ севеламера в порошке для однократного приема с возможностью титрования по мере необходимости и таблетированной формы для трехкратного приема продемонстрировало приемлемую эффективность однократного приема во время потребления пищи с наибольшим содержанием Р [41, 42].

Новое патофизиологическое понимание гомеостаза Р и роли фактора роста фибробластов 23 (ФРФ23) и Kлото в развитии МКН-ХБП привело к проведению клинических исследований для изучения ценности ФСС у пациентов с нормофосфатемической ХБП [43, 44]. Однако до настоящего времени неизвестно, улучшает ли снижение ФРФ23 тяжелые исходы и, следовательно, может ли его снижение быть полезной стратегией. В рекомендациях KDIGO (2017) подчеркивается мнение о том, что раннее «профилактическое» лечение, снижающее уровень Р (то есть у пациентов с нарушением экскреции Р, представленной повышением интактных или С-концевых уровней ФРФ23 без гиперфосфатемии), в настоящее время не подтверждается данными. Хотя признано, что профилактика, а не лечение гиперфосфатемии может быть полезной у пациентов с ХБП С3а–5Д, в то же время текущих данных недостаточно для подтверждения безопасности или эффективности такого «профилактического» подхода, что поощряет исследования в этой конкретной области [26].

Риски и преимущества ФСС на додиализных стадиях ХБП в значительной степени неизвестны. Концентрация Р в сыворотке крови обычно остается нормальной до поздних стадий ХБП, при этом клинически значимые показатели гиперфосфатемии, как правило, не проявляются до ХБП стадии С4 [45]. В нескольких клинических исследованиях изучалась ценность ФСС у пациентов на ранних стадиях ХБП, и они сообщают о противоречивых и даже неожиданных результатах. Так, два важных РКИ, посвященных изучению жестких конечных точек, были оценены в KDIGO (2017) у пациентов с ранними стадиями ХБП, что привело к предложениям, упомянутым выше. Di Iorio и соавт. [43] в многоцентровом исследовании рандомизировали 212 пациентов с ХБП стадий С3–4 в группы севеламера или карбоната кальция без контроля плацебо. Концентрацию P поддерживали на уровне от 2,7 до 4,6 мг/дл (нормальные значения) у пациентов с ХБП стадий С3–4 и от 3,5 до 5,5 мг/дл у пациентов, достигших ХБП стадии С5. В дополнение к шкале кальцификации коронарных артерий (ККA) оценивали смертность от всех причин и время начала диализа регистрировали в течение 36 месяцев. ФРФ23 не измеряли. Авторы обнаружили, что севеламер обеспечивает преимущества в отношении смертности от всех причин и в комбинированной конечной точке смерти и начала диализа. Невозможно было определенно доказать, демонстрируют ли эти результаты потенциальную пользу севеламера либо отсутствие вреда. В этом контексте следует отметить, что многие экспериментальные и клинические исследования показали широкий спектр плейотропных эффектов севеламера, выходящих за рамки контроля P и/или ФРФ23 [46–48]. Большинство из этих действий теоретически могли способствовать положительному влиянию на КС и выживаемость, приписываемые севеламеру, не только у диализных, но и у недиализных пациентов [49–52].

Во втором РКИ G. Block и соавт. [30] проанализировали 148 пациентов с ХБП стадий С3б–4 с нормальным или почти нормальным уровнем P (средняя исходная концентрация P в сыворотке 4,2 мг/дл (1,36 ммоль/л)). Пациенты были рандомизированы для получения одного из трех различных ФСС (карбонат севеламера, карбонат лантана, ацетат Ca) или плацебо. Несмотря на небольшое снижение концентрации Р в сыворотке крови у пациентов, получавших активное лечение ФСС, и снижение экскреции Р с мочой на 22%, существенной разницы в изменении С-концевых уровней ФРФ23 между пациентами, получавшими ФСС и плацебо, не наблюдалось. Более того, в отличие от ожиданий авторов, прогрессирование ККА и кальцификации аорты было обнаружено в группе активного лечения, тогда как в группе плацебо прогрессирования не было. Анализ подгрупп показал, что этот негативный неожиданный эффект был обусловлен лечением ацетатом Ca [53]. Это объяснение было дополнительно подтверждено исследованием в небольшой группе из восьми пациентов с ХБП стадий С3–4, у которых добавление 1500 мг/сут карбоната кальция (три недели) вызывало значительный положительный баланс Ca, измеряемый с помощью кинетики Ca, без влияния на исходный нейтральный баланс P и лишь со скромным снижением экскреции P с мочой [54].

В проспективном одноцентровом исследовании A. de Krijger и соавт. [50] с участием 24 пациентов с ХБП стадии С3 (расчетная скорость клубочковой фильтрации 43 ± 10 мл/мин/1,73 м²) и нормофосфатемией обнаружено, что севеламер (4,8 г в день в течение восьми недель) не вызывал значительного снижения скорости распространения пульсовой волны (PWV) и уменьшения ФРФ23, несмотря на снижение 24-часовой экскреции P с мочой. Таким образом, в некоторой степени эти результаты не подтверждают предположение о благоприятном эффекте раннего воздействия на Р для улучшения сердечно-сосудистых рисков у всех пациентов с ХБП, по крайней мере, по оценке PWV. Тем не менее авторы сообщают, что в подгруппе пациентов с отсутствующей или ограниченной КС брюшной полости (более низкий балл Kauppila) лечение привело к статистически значимому снижению PWV после необходимой корректировки на среднее артериальное давление (АД). Это потенциальное преимущество с точки зрения улучшения PWV не могло быть достоверно объяснено изменением ФРФ23 и, скорее всего, было вызвано более низкой экскрецией P с мочой. В некоторой степени эти результаты ставят под сомнение концепцию о том, что «профилактическая» терапия ФСС способствует снижению уровня ФРФ23 и является правильным подходом. Тем не менее в подгруппе пациентов с отсутствующей или ограниченной КС брюшной полости лечение привело к статистически значимому снижению скорректированной PWV, что позволяет предположить, что PWV поддается улучшению с помощью «профилактического» лечения в течение этого короткого периода времени, по крайней мере, у пациентов с ХБП и низким показателем кальцификации.

Известно, что PWV может быть значительно повышена даже на ранних стадиях ХБП. Были выдвинуты многочисленные возможные причины, объясняющие прогрессирующую жесткость сосудов по мере снижения СКФ, включая эндотелиальную дисфункцию, субклинический атеросклероз и факторы, связанные с КC и МКН-ХБП [50]. Все эти факторы могут уже присутствовать при недиализной ХБП, и они также были связаны с P и/или ФРФ23 через механизмы, которые до конца не изучены. Фактически КС (фактор, который способствует артериальной жесткости, но вряд ли поддается модификации с помощью такого кратко­срочного вмешательства) уже часто присутствует при недиализной ХБП, как описано в исследованиях [52, 53].

В десятимесячном исследовании 109 пациентов с ХБП стадии С3 и нормофосфатемией были рандомизированы в группу севеламера или плацебо, не было обнаружено влияния севеламера на PWV или на интактный ФРФ23, возможно, потому, что результаты PWV не были скорректированы на АД (ключевой фактор, определяющий PWV). В то же время анализ подгрупп пациентов с высокой совместимостью выявил значительное снижение концентрации ФРФ23 и P в моче у пациентов, получавших севеламер (по сравнению с плацебо), при отсутствии различий в сывороточном P или Kлотo [54]. Ранняя профилактика гиперфосфатемии в настоящее время не подтверждается данными, полученными в РКИ, даже если наблюдательные данные свидетельствуют о поддержании уровня Р в сыворотке крови на возможных более низких значениях [14]. Однако следует отметить, что интерпретация редких и разнородных наблюдений, описанных при ранней ХБП, остается сложной, и причинно-следственная связь и/или возможность «профилактического» лечения еще не могут быть полностью проигнорированы [55].

Было показано, что севеламер эффективен в конт­роле гиперфосфатемии как у пациентов, находящихся на ГД, так и на перитонеальном диализе, не вызывая гиперкальциемии [56–58]. В ряде экспериментальных [59, 60] и обсервационных исследований, метаанализах и РКИ показано, что ФСС на основе Са в сравнении с ФСС, не содержащими Са (в основном севеламер у гемодиализных пациентов), замедляют прогрессирование КС, уменьшают число госпитализаций и улучшают выживаемость [61–64]. Это положение было основано главным образом на исследовании INDEPENDENT [43], в котором диализные пациенты, принимающие севеламер, имели удивительно благоприятную сердечно-сосудистую выживаемость 94% после трех лет наблюдения (по сравнению с 60% в группе карбоната кальция).

Несмотря на установленную взаимосвязь повышенного уровня Р с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами у пациентов с ХБП, лишь в нескольких исследованиях изучали клинические конечные точки вмешательств, касающихся контроля Р [65]. Так, метаанализ РКИ продемонстрировал более низкую смертность от всех причин у пациентов, получавших севеламер, по сравнению с ФСС на основе Са, в то время как существенных различий в отношении сердечно-сосудистой смертности не было выявлено [35, 66]. С точки зрения Р как важнейшего компонента в сложной микросреде представляет интерес исследование CARE-2 (Renagel Evaluation-2), в котором пациенты на ГД с установленной КС на исходном уровне были рандомизированы на группы ацетата кальция и севеламера с терапией статинами в обеих группах в случаях необходимости поддержания уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) ниже 70 мг/дл [67]. На основании отсутствия различий в прогрессировании КC через год авторы пришли к заключению, что прогрессирование КС связано не с нагрузкой Са, а с отсутствием конт­роля холестерина ЛПНП по сравнению с севеламером. Эта интерпретация была подвергнута критике, потому что базовый риск прогрессирующей КС в CARE-2 был исключительно высоким из-за чрезмерного представительства коморбидных состояний, таких как диабетическая нефропатия и курение [68].

Потеря костной массы при ХБП-МБП может быть связана с развитием КС [69]. В нескольких исследованиях сообщалось об улучшении показателей костеобразования, минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и трабекулярной архитектуры при применении севеламера у пациентов, находящихся на диализе [70– 72]. Одновременная оценка качества кости и КС относительно редко проводится в исследованиях ФСС. В исследовании H. Asmus и соавт. [71] одновременно исследовали ККА, кальцификацию аорты и МПКТ позвонков с помощью количественной компьютерной томографии в течение двух лет у 72 взрослых, находящихся на ГД, рандомизированных на группы карбоната кальция или севеламера. У реципиентов Са-содержащего ФСС было значительно большее увеличение ККА и кальцификации аорты, чем в группе севеламера. Трабекулярная МПКТ значительно снизилась в группе карбоната кальция и значительно увеличилась в группе севеламера при отсутствии различий в плотности кортикальной кости.

В дополнение к желанию ограничить потребление Cа, различные классы ФСС, не содержащие Са, могут оказывать другие эффекты, которые могут быть полезными и давать конкретное обоснование для их использования. В дополнение к хелатированию фосфата, севеламер снижает уровень мочевой кислоты [73–74]. Атерогенез и воспаление, а не только фосфатно-кальциевый обмен, в свою очередь, способствуют КС. ХБП способствует развитию проатерогенных состояний по нескольким путям, включая окислительный стресс, усиление инфекции и воспаления, снижение клиренса медиаторов воспаления, увеличение образования и снижение клиренса конечных продуктов гликирования, окисление ЛПНП и неблагоприятные изменения в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов. Севеламер связывает соли желчных кислот, способствуя снижению уровня общего холестерина в сыворотке и холестерина ЛПНП у пациентов, находящихся на диализе. Показано, что уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, как правило, не изменяется, а влияние на триглицериды различается в разных исследованиях. Снижение уровня холестерина ЛПНП с помощью севеламера, как правило, составляет от 10 до 20% при додиализной ХБП и от 20 до > 30% у пациентов, находящихся на диализе, что сопоставимо со снижением уровня ЛПНП на ~ 25%, типичным для применения статинов [48, 49, 75–81]. В недавнем исследовании Q-Cohort, в котором под наблюдением в течение 10 лет находилось 3505 пациентов на ГД, показано, что повышение концентрации Р в сыворотке крови увеличивает риск тяжелого атеросклероза периферических артерий (потребовавшего оперативного вмешательства в 257 случаях) на 81%. При этом каждое повышение концентрации Р в сыворотке крови на 1 мг/дл также было достоверно связано с увеличением заболеваемости преимущественно среди мужчин (ОР 1,24; 95% ДИ 1,10–1,39) [82].

В ранее опубликованных исследованиях были описаны некоторые антиоксидантные и противовоспалительные плейотропные эффекты севеламера гидрохлорида, не связанные с истощением P [83]. Повышенный внеклеточный P вызывает митохондриальный окислительный стресс (ОС), связанный с гиперполяризацией митохондрий. Связывание P севеламером может объяснить антиоксидантный механизм вследствие снижения ОС митохондрий. В клиническом исследовании T. Nguyen и соавт. оценивали влияние севеламера и карбоната кальция на маркеры воспаления, оксиданты, антиоксиданты и окислительное повреждение ДНК у пациентов на ГД в шестимесячном наблюдении. Плейотропные антиоксидантные и противовоспалительные эффекты севеламера были основополагающими в результатах этого исследования [84]. Обнаружено, что применение севеламера связано с предотвращением накопления конечных продуктов гликирования, которые накапливаются в организме из-за недостаточной экскреции с мочой и ограниченного клиренса во время диализа [85], бактериальных токсинов и желчных кислот, что позволяет предположить, что этот механизм уменьшает воспалительные, окислительные и атерогенные стимулы в дополнение к его прямому действию по снижению P сыворотки [86]. Ранее сообщалось, что лечение севеламером снижает уровень системного и клеточного старения вследствие восстановления врожденной антиоксидантной защиты, улучшения воспалительного статуса и уменьшения хронического ОС [87, 88].

Медиаторами, которые управляют воспалительной реакцией, являются цитокины. Среди цитокинов интерлейкин 6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли α (ФНО-α) оказывают существенное влияние на воспалительный процесс у пациентов, находящихся на диализе [89]. Согласно результатам исследований, противовоспалительное действие севеламера было опосредовано снижением уровней ФНО-α, ИЛ-6, сывороточного ферритина и высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) у пациентов на разных стадиях ХБП при отсутствии влияния на уровень СРБ ФСС на основе кальция [48, 88–91].

Системное воспаление у пациентов, находящихся на диализе, может усугублять анемию и ухудшать реакцию на противоанемические средства. Влияние севеламера (потенциально снижающего воспалительные стимулы) на лечение анемии в настоящее время оценивается. Предварительные данные 45 пациентов, находящихся на ГД [92], показали, что доза севеламера независимо предсказывала реакцию на стимулирующие эритропоэз агенты (примером может служить сниженный индекс резистентности к эритропоэз-стимулирующим препаратам (ЭСП) – еженедельная доза эритропоэтина, деленная на значение гемоглобина). В заключение исследования авторы призвали ученых к дальнейшему изучению влияния севеламера на реакцию ЭСП.

Эндотоксины являются мощным стимулятором, обладающим способностью активировать врожденную иммунную систему, которая способствует транскрипции и выработке провоспалительных цитокинов. Севеламер может связывать часть эндотоксинов, присутствующих в просвете кишечника, образуя отрицательно заряженный липид и, таким образом, оказывая свое противовоспалительное действие [93–96, 98].

Патология эндотелия, включая неблагоприятные последствия биохимических нарушений, связанных с ХБП и ТПН, связывает сопутствующие заболевания и факторы риска со многими сердечно-сосудистыми расстройствами. Артериальная гипертензия, гиперлипидемия, гиперурикемия, менопауза, сахарный диабет, а также возраст, курение и возникающие в результате активные формы кислорода способствуют дисфункции и повреждению эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС). Гиперфосфатемия может непосредственно вызывать дисфункцию и повреждение эндотелия, как показано в исследованиях in vitro на животных и людях [99]. Дисфункция эндотелия, в свою очередь, способствует возникновению и развитию патологических процессов в сосудах: сужению сосудов, апоптозу, отложению липидов, адгезии лейкоцитов, росту ГМКС и тромбозу [100]. При анализе исследований, посвященных возможности улучшения эндотелиальной функции, показано, что севеламер обладает фосфат-независимым воздействием, способствующим снижению повреждения эндотелия и улучшению качества сосудистой стенки у пациентов с ХБП [97, 101, 102].

В 2021 г. был опубликован метаанализ, в который вошли 127 РКИ с общим числом пациентов 20 215, из которых 77% с ХБП стадии С5Д, в котором были проанализированы исходы применения всех существующих бескальциевых ФСС (карбонат севеламера, карбонат лантана, магний- и железосодержащие), а также ингибиторов котранспортеров Р в сравнении с Са-содержащими ФСС и плацебо [103]. Было показано, что общую смертность достоверно снижают только севеламер (ОР 0,61) и лантана карбонат (ОР 0,47). Не было представлено доказательств снижения сердечно-сосудистой смертности в общем, однако показано снижение частоты сердечно-сосудистых событий (в частности, внезапной смерти) при терапии севеламером в отдельных группах: у диализных пациентов с длительностью приема препарата более года. Частота госпитализаций достоверно снижалась только в группе севеламера (ОР 0,53). Преимуществ в отношении степени снижения уровня Р у севеламера не было по сравнению с другими ФСС. В этом метаанализе севеламер достоверно дополнительно снижал уровни ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов, ФРФ23 и СРБ [103].

Таким образом, способность севеламера снижать уровень Р в сыворотке крови с доказательствами снижения риска смертности от всех причин у пациентов с ТПН и у пациентов с гиперфосфатемией на додиализных стадиях ХБП дополняется фосфат-независимым широким спектром плейотропных эффектов, выходящих за рамки контроля P. Данные исследований свидетельствуют о том, что севеламер может оказывать дополнительное воздействие на факторы, влияющие на эндотелий сосудов, такие как замедление прогрессирования кальцификации сосудов, снижение общего холестерина и холестерина ЛПНП, ФРФ23 (повышение которого связано с гипертрофией левого желудочка), уменьшение циркулирующих воспалительных и окислительных молекул, мочевой кислоты и уремических токсинов, снижение конечных продуктов гликирования и всасывания эндотоксина из кишечника. Разумно предположить, что плейотропные эффекты севеламера способствовали снижению смертности пациентов с ХБП.