Широкое иссечение первичной меланомы кожи как залог лучшей выживаемости пациентов

Рис. 1. Дизайн исследования

Таблица 1. ВБП пациентов с МК сравниваемых групп за период 60 месяцев

Рис. 2. ВБП пациентов с МК всей когорты

Рис. 3. ВБП пациентов с МК в группах сравнения. ДИ 95%

Рис. 4. ВБП пациентов с МК в группах сравнения с 0–IIA стадией. ДИ 95%

Рис. 5. ВБП пациентов с МК в группах сравнения с IIB–IIC стадией. ДИ 95%

Рис. 6. ВБП пациентов с МК в группах сравнения с IIIB–IIIC стадией. ДИ 95%

Рис. 7. ОВ пациентов с МК всей когорты. ДИ 95%

Рис. 8. ОВ пациентов с МК в группах сравнения. ДИ 95%

Рис. 9. ОВ пациентов с МК в группах сравнения с 0–IIA стадией. ДИ 95%

Таблица 2. ОВ пациентов с МК в группах сравнения за период 60 месяцев

Рис. 10. ОВ пациентов с МК в группах сравнения с IIB–IIC стадией. ДИ 95%

Рис. 11. ОВ пациентов с МК в группах сравнения с IIIB–IIIC стадией. ДИ 95%

Введение

Стандартным методом лечения первичной меланомы кожи (МК) является хирургическая резекция [1]. До конца прошлого века считалось важным широкое иссечение первичной МК до 5 см от края опухоли, а минимизация отступления вела к увеличению рецидивов и снижению выживаемости [2]. Если отступы незначительны, то к пластике прибегать нет необходимости [3–5]. Другие авторы ратуют за повышение радикальности за счет расширения объема иссечения в сторону оттока лимфы из-за метастазов «в пути» [5]. Объем хирургического вмешательства не может являться единственным самостоятельным фактором, от которого зависит прогрессирование заболевания [6]. Многие хирурги голосуют за персональный подход при выборе способа хирургии и пластики дефекта, допускающий удаление обширных участков кожи, что увеличивает радикальность вмешательства, минимизирует осложнения, связанные с натяжением краев раны и, как следствие, c формированием грубых рубцов, улучшает качество жизни больных и ускоряет реабилитацию пациентов [5, 7].

Любое хирургическое вмешательство неизбежно является по своей сути повреждением тканей, которое сопровождается естественной воспалительной реакцией организма и лимфангиогенезом как этапом заживления послеоперационной раны. Неразрешенное воспаление, длительный лимфангиогенез способствуют возникновению недоразвитых, патологических сосудов и ухудшению иммунологического состояния, что также приводит к неудовлетворительным результатам. Лимфатические сосуды играют главную роль в санации тканевой жидкости, удалении воспалительных цитокинов и регуляции врожденного и приобретенного иммунитета [8]. Наличие в лимфоидном инфильтрате большого количества воспалительных клеток, стимулирующих неоангиогенез, является прогностически неблагоприятным фактором, может индуцировать опухолевый рост и способствует повышению инвазивности и агрессивности течения опухолевого процесса [9]. К этому могут приводить такие процессы, как рубцевание [10] и лимфатическая недостаточность как результат рубцевания лимфатических сосудов после операции [11]. В результате происходит недостаточность как острого, так и хронического иммунного ответа [12].

В патогенезе образования рубцов важное значение имеет механическая сила на растяжение [13]. Дермальные фибробласты человека – это механочувствительные клетки, которые являются неотъемлемой частью образования гипертрофических рубцов [14]. При усилении жесткости тугая и неэластичная кожа создает напряжение для дермальных фибробластов, что способствует их чрезмерной активации и приводит к увеличению генерации коллагена и фибронектина [15]. В результате усиливается жесткость кожи [16], появляется устойчивая петля положительной обратной связи, что может индуцировать дальнейший ангиогенез [17], который способствует пролиферации клеток, тем самым создавая большую потребность в кислороде. На ранней стадии формирования рубца задействованные факторы воспаления также вносят вклад в ангиогенез [18], в то время как новообразованные микрососуды проявляют эндотелиальную дисфункцию [19], приводящую к стойкому воспалению. Все аспекты сливаются в порочный круг образования рубца, и решающим фактором является патологический ангиогенез [20]. Продолжительное воспаление ведет к повышенной плотности лимфатических сосудов, расширению и гиперплазии лимфатической сосудистой сети [21], увеличению лимфооттока [22] и метастазированию в регионарные лимфатические узлы, что коррелирует с худшей выживаемостью [23]. Кроме того, чрезмерное рубцевание может иметь неприятные физические последствия (зуд, скованность, контрактуры рубцов, болезненность и боль), а также эстетические, психологические и социальные [24].

Таким образом, первоочередной задачей всегда должно быть предотвращение аномального образования рубцов с помощью широкого спектра мер, которые снижают воспаление и обеспечивают быстрое закрытие раны, уменьшение риска инфекционных осложнений, и хирургических приемов, предотвращающих натяжение краев раны. Одним из таких способов является применение пластических приемов в хирургическом лечении первичной МК, влияние которых на выживаемость пациентов еще предстоит выяснить.

Материал и методы

Проанализировано влияние пластического замещения дефекта послеоперационной раны в сравнении с классическим «простым» линейным ушиванием у пациентов с первичной МК на выживаемость без прогрессирования (ВБП) и скорректированную общую выживаемость (ОВ) для пациентов с МК, исключая IV стадию. На рисунке 1 представлен дизайн исследования.

Основным критерием включения в исследование считалось наличие письменного информированного согласия на участие, одобренного локальным этическим комитетом Алтайского государственного медицинского университета Минздрава России (выписка из протокола № 8 от 10.07.2017).

В исследовании использованы данные 337 пациентов, рандомизированных методом слепого отбора на две группы: основную – 182 (54,0%) пациента (операция широкого удаления опухоли заканчивалась пластикой дефекта тканей) и группу сравнения – 155 (46,0%) (линейное ушивание дефекта после стандартного иссечения опухоли).

В анализ включены 118 (35,0%) мужчин, из них 64 (35,2%) в основной группе и 54 (34,8%) в группе сравнения; 219 (65,0%) женщин, из них 118 (64,8%) в основной группе и 101 (64,5%) в группе сравнения.

Пациентов в возрасте 18–35 лет было 7,7% (26 больных): одинаково по 7,7% в обеих группах; в возрасте 36–
55 лет – 32,0% (108 больных): 33,0% в основной группе и 31,0% в группе сравнения; в возрасте 56–75 лет –
50,1% (169 пациентов): 50,5 и 49,7%; старше 75 лет – 10,1% (34 больных): 8,8 и 11,6% соответственно.

Пациентов с дефицитом массы тела (шкала оценки индекса массы тела А. Кетле, 1869 г.) в когорте было три человека (0,5% в основной и 1,3% в группе сравнения); пациентов с нормальной массой тела – 22,8% (77 человек): 22,5 и 23,2%; пациентов с предожирением и ожирением 1-й степени больше всего – 60,2% (203 человека): 59,9 и 60,6%; пациентов с ожирением 2–3-й степени – 16% (54 больных): 17 и 14,8% соответственно. Среди общей когорты больных у 13,6% (46) не зарегистрировано сопутствующей патологии (14,8% в основной группе и 12,3% в группе сравнения), изолированные заболевания сердечно-сосудистой системы зарегистрированы у 59,6% (201) (у 58,2 и 61,3% соответственно); сочетание двух или нескольких заболеваний – у 16,3% пациентов (у 17,0 и 15,5%); иные патологии – у 10,4% (35) (у 9,9 и 11,0% соответственно).

Пациентов с 0 стадией было 22 (6,5%): 6,6% в основной группе и 6,5% в группе сравнения; с I стадией – 67 (19,9%): 19,8 и 20,0% (с IA стадией – по 11,0% в обеих группах, с IB стадией – 8,8 и 9,0%); со II стадией – 215 (63,8%): 63,7 и 63,9% (с IIA стадией – 11,5 и 11,6%, со IIB стадией – 20,3 и 20,6%; со IIC стадией – 31,9 и 31,6%); пациентов с III стадией – 9,8% (9,9 и 9,7%): с IIIB стадией – 3,8 и 3,2%; с IIIC стадией – 6,0 и 6,2% соответственно. Пациентов с IIIA стадией не было зарегистрировано ввиду отсутствия выполнения биопсии сторожевого лимфоузла.

МК туловища зарегистрирована у 168 (49,9%) пациентов: у 47,2% пациентов основной и 52,9% группы сравнения; МК конечностей – у 130 (38,6%) (42,3 и 34,2% соответственно); опухоли головы и шеи – у 30 (8,9%): у 8,2 и 9,6%; акральные локализации выявлены в 9 (2,7%) случаях: у 2,2 и 3,2% соответственно.

При патологоанатомическом исследовании было диагностировано четыре гистологических типа МК: поверхностно-распространенная, по типу злокачественного лентиго, узловая форма и акрально-лентигинозная. Всего 76 (22,6%) случаев поверхностно-распространенной формы меланомы (24,7% – в основной группе и 20,0% – в группе сравнения), меланома в виде злокачественного лентиго в 9 (2,7%) случаях (по 2,7% в обеих группах), узловая форма меланомы кожи в подавляющем большинстве случаев – 74,2% (250 пациентов) (72,5 и 76,1%), акрально-лентигинозных – два случая (0,6%) – все они были в группе сравнения (1,3%).

Пациентов с толщиной опухоли ≤ 2 мм – 108 (32,0%): 31,3 и 32,9%; толщиной более 2 мм – 227 (67,4%): 68,7 и 65,8%. С неизвестной толщиной было два пациента в группе сравнения (1,3%), что составило 0,6%.

Среди всех пациентов у 188 (55,8%) опухоль была с изъязвлением: у 55,5% пациентов основной и 56,1% группы сравнения; а у 149 (44,2%) изъязвления в опухоли не было: у 44,5 и 43,9% соответственно.

Отсутствие лимфоидной инфильтрации в опухоли было у 32 (9,5%) пациентов: у 9,3 и 9,7%; слабо выраженная лимфоидная инфильтрация выявлена у 149 (39,5%): 42,3 и 35,5%. Не было данных у 21 (6,2%) пациента: 4,4 и 8,3%. Мутация BRAF определялась у 55 (16,3%), Кi-67 – у 48 (14,2%). В общей когорте выполнялись оперативные вмешательства с удалением первичной опухоли (92,6%), одновременным удалением первичной опухоли и регионарной лимфаденэктомией (ЛАЭ) при подтвержденном регионарном метастазировании (7,4%). В основной группе вмешательства первого типа выполнены в 93,4% (170) случаев, в группе сравнения – в 91,6% (142); удаление первичного очага с регионарной ЛАЭ в основной группе – в 6,6% (12) случаев, в группе сравнения – в 8,4% (13).

При иссечении первичной опухоли (337) руководствовались критериями хирургического отступа от края опухоли индивидуально в каждом конкретном случае (в зависимости от локализации опухоли, ее толщины по данным ультразвукового исследования и визуальным, в том числе по дерматоскопическим, признакам наличия или отсутствия изъязвления). При толщине опухоли до 2 мм и отсутствии изъязвления хирургический отступ был около 1 см от края опухоли, и в 46 (13,6%) случаях послеоперационный дефект удалось закрыть без применения пластических методов. Причем на конечностях и туловище при использовании линии Лангера образовывался эллипсовидный дефект кожи, при котором перпендикулярно силовым линиям хирургический отступ составлял до 1 см, а вдоль линии – до 3–4 см. При опухолях более 2 мм и при наличии избытка кожи в окружающих тканях также производился эллипсовидный разрез вдоль линии Лангера, но с отступом до 2 см в поперечнике и до 6–8 см по длиннику дефект закрывался без применения пластики (таких вмешательств было 101 (30,0%)). Направление разреза соответствовало пути лимфооттока от опухоли (для формирования адекватного без натяжения рубца). Случаи, когда при иссечении опухоли отступ был несколько больше стандартного и образовывался дефицит тканей для обычного ушивания без натяжения, потребовали пластических приемов. Таким образом, в 161 (47,8%) случае дефект был укрыт кожно-подкожно лоскутом с перемещением, а в 21 (6,2%) прибегли к свободной кожной пластике. В 12 случаях с пластикой после иссечения первичной опухоли произведена регионарная ЛАЭ (в восьми случаях удаления первичного очага с пластикой произведена операция Дюкена, из них в двух случаях было сочетание с аутодермопластикой; в четырех произведена подмышечная ЛАЭ). При операциях без пластики (155) обычных иссечений было 147 (43,6%), из них с регионарной ЛАЭ 10 (3,0%) (семь с подмышечной ЛАЭ, одна с операцией Крайля и две с операцией Дюкена), пять (1,5%) экзартикуляций пальцев стопы, из которых две в сочетании с операцией Дюкена, три (0,9%) выполнены на ушных раковинах: две с сегментарными резекциями ушной раковины и одна с ампутацией и операцией Крайля.

Группы были статистически сопоставимы по полу, возрасту, индексу массы тела, наличию сопутствующей патологии, стадии заболевания, локализации первичной опухоли, ее гистологической структуре, толщине, изъязвлению, лимфоидной инфильтрации, а также структуре оперативных вмешательств и адъювантному лечению (p ˃ 0,05).

Группы сравнения были разделены на подгруппы, соответствующие стадиям: 0–IIA, IIB–IIC и IIIB–IIIC. Оценивалась ВБП, на которую влияла негативная динамика (НД) течения заболевания: момент возникновения местного рецидива, транзиторных, регионарных или отдаленных метастазов. Оценивалась скорректированная ОВ, которая была обусловлена смертью больного от МК.

Результаты и их обсуждение

Выживаемость без прогрессирования

Из всех пациентов, включенных в исследование, в первый год наблюдения НД была отмечена у 30,6%. В период трехлетнего наблюдения НД выявлена у 45,7%. В период пятилетнего наблюдения – у 49,3% пациентов. ВБП в эти периоды составила 69,4, 54,3 и 50,7% соответственно. У пациентов из основной и сравниваемой групп в период наблюдения после операции до 12, 36 и 60 месяцев ВБП была больше на 10,3% (74,2 и 63,9% соответственно, р = 0,041), на 15,7% (61,5 и 45,8%, р = 0,004) и на 19,9% (59,9 и 40,0% соответственно, р ˂ 0,001) соответственно. Медиана выживаемости в основной группе не достигнута, а в группе сравнения составила 30 (13,9–46,1) месяцев наблюдения (табл. 1, рис. 2, 3).

При подгрупповом анализе по стадиям у пациентов с 0–IIA стадией в основной группе в период наблюдения после операции до 12, 36 и 60 месяцев ВБП была больше, чем у пациентов в группе сравнения, на 11,1% (94,2 и 83,1% соответственно, р = 0,045), на 17,0% (89,9 и 72,9%, р = 0,013) и на 22,6% (87,0 и 64,4% соответственно, р = 0,003). Медиана выживаемости не достигнута в обеих группах сравнения (табл. 1, рис. 4).

У пациентов с МК в основной по сравнению с конт­рольной группой с IIB–IIC стадией в период наблюдения до 12, 36 и 60 месяцев ВБП была больше на 14,8% (64,2 и 49,4% соответственно, р = 0,048), на 17,0% (44,2 и 27,2%, р = 0,020) и на 22,0% (44,2 и 22,2% соответственно, р = 0,002). Медиана выживаемости в основной группе достигнута на 23 месяцах (14,8–31,2), в группе сравнения – на 12 месяцах (8,5–15,5) (рис. 5).

У пациентов с IIIb–IIIc стадией МК в основной группе в сравнении со второй группой ВБП в период наблюдения до 12 месяцев была меньше на 16,7% (50,0 и 66,7% соответственно, р ˃ 0,050). В период до 36 месяцев была больше на 4,4% (44,4 и 40,0% соответственно, р ˃ 0,050). В период наблюдения до 60 месяцев была меньше на 1,1% (38,9 и 40,0% соответственно, р ˃ 0,050). Медиана выживаемости в основной группе достигнута на 12 месяцах (0–34), в группе сравнения – на 15 месяцах (5,9–58,5) (рис. 6).

Общая выживаемость

Среди всей когорты больных в период до 12 месяцев ОВ составила 95,8%, в период до 36 месяцев – 79,5%, до 60 месяцев – 70,9%, а медиана выживаемости не достигнута (табл. 2, рис. 7). У больных из основной группы с пластикой по сравнению с пациентами из группы без пластики ОВ в период наблюдения после операции до 12 месяцев была ниже на 1,7% (95,1 и 96,8%, р ˃ 0,050), в период до 36 и 60 месяцев была выше на 7,5% (83,0 и 75,5%, р ˃ 0,050) и на 7,1% (74,2 и 67,1%, р ˃ 0,050). Медиана выживаемости не достигнута (рис. 8).

При подгрупповом анализе по стадиям у пациентов с МК с 0–IIA стадией в основной группе по сравнению с пациентами без пластического замещения дефекта показатели ОВ в период наблюдения после операции до 12, 36 и 60 месяцев были выше на 1,7% (100,0 и 98,3% соответственно, р ˃ 0,050), на 14,0% (97,1 и 83,1%, р = 0,007) и на 13,1% (92,8 и 79,7% соответственно, р = 0,029). Медиана выживаемости в группах не достигнута (рис. 9).      

У пациентов с IIB–IIC стадией МК из основной группы в сравнении с контрольной – без пластики в период наблюдения до 12 месяцев ОВ была ниже на 2,6% (93,7 и 96,3% соответственно, р ˃ 0,050). В период до 36 и 60 месяцев была выше на 4,0% (76,8 и 72,8%, р ˃ 0,050) и на 3,7% (64,2 и 60,5% соответственно, р ˃ 0,050). Медиана выживаемости в группах не достигнута (рис. 10).

У пациентов с IIIB–IIIC стадией МК из основной группы в сравнении с группой сравнения (без пластики) ОВ в период наблюдения до 12 месяцев была меньше на 10,0% (83,3 и 93,3% соответственно, р ˃ 0,050). В период до 36 и 60 месяцев была больше на 1,1% (61,1 и 60,0%, р ˃ 0,050) и на 2,3% (55,6 и 53,3%, р ˃ 0,050) соответственно. Медиана выживаемости в группах не достигнута (рис. 11).

Заключение

Таким образом, у пациентов основной группы с плас­тикой, при которой удалялось большее опухолевое окружение, явно исключалось натяжение краев раны в области оперативного вмешательства, что предот­вращало образование грубых послеоперационных рубцов, по нашему мнению, улучшало кровоснабжение в зоне резекции, уменьшало местную ишемию тканей и процент возникновения локорегионарных рецидивов. Полученные данные соотносятся с литературными [8–10], а соответственно ВБП была выше, чем в группе сравнения (без пластики), в период наблюдения до 12, 36 и 60 месяцев на 10,3% (р = 0,041), 15,7% (р = 0,004) и 19,9% (р ˂ 0,001) соответственно, с тенденцией к улучшению этого показателя в долгосрочной перспективе без влияния на ОВ в общем по группам.

При подгрупповом анализе по стадиям ВБП была больше у пациентов с выполненной пластикой по сравнению с пациентами без пластики на всем протяжении наблюдения до пятилетнего рубежа. У пациентов с 0–IIA стадией в период до 12, 36 и 60 месяцев разница между группами составила 11,1% (р = 0,045), 17,0% (р = 0,013) и 22,6% (р = 0,003) соответственно. Причем в этой подгруппе обнаруживается статистически достоверная разница и в ОВ через 18 месяцев после операции, которая сохраняется до конца периода наблюдения: до 36 и 60 месяцев на 14,0% (р = 0,007) и 13,1% (р = 0,029) соответственно в пользу пациентов с пластикой. У пациентов с IIB–IIC стадией МК из основной группы по сравнению с пациентами из группы сравнения в период до 12, 36 и 60 месяцев ВБП была больше на 14,8% (р = 0,048), 17,0% (р = 0,020) и 22,0% (р = 0,002) соответственно. Медиана выживаемости в основной группе достигнута в 23 месяца (14,8–31,2), в группе сравнения – в 12 месяцев (8,5–15,5) без влияния на скорректированную ОВ в обеих группах.

Выводы

1. Использование широкого иссечения и пластических методов закрытия дефекта тканей у пациентов с первичной МК увеличивает объем удаления паратуморозного окружения, уменьшает натяжение краев раны и грубое рубцевание, ускоряет после­операционное заживление.
2. У пациентов с локализованными формами МК 0–IIС стадий при первичном иссечении опухоли использование широкого иссечения и плас­тических методов закрытия дефекта тканей улучшает показатели пятилетней ВБП от 22 до 22,6% (p ˂ 0,050), а при 0–IIA стадиях – на 13,1% (p ˂ 0,050) по сравнению с пациентами без использования пластических методик закрытия дефектов тканей.
3. Широкое удаление с пластическим замещением дефекта тканей при иссечении первичной локализованной МК может являться операцией выбора.