количество статей
6363
Загрузка...
Исследования

Состояние липидного профиля у больных с соматотропной недостаточностью и эффективность коррекции дислипидемии на фоне лечения отечественным рекомбинантным гормоном роста Растан®

Волеводз Н.Н. (д.м.н., проф.),
Ширяева Т.Ю. (к.м.н.),
Нагаева Е.В. (к.м.н.),
Петеркова В.А. (чл.-корр. РАМН, д.м.н., проф.)
ФГБУ ЭНЦ, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №1
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
Соматотропная недостаточность сопровождается целым рядом метаболических нарушений, включая нарушение обмена липидов, которое является ведущим фактором развития атеросклерозаи сердечно-сосудистых заболеваний. 

В статье представлены результаты исследований влияния терапии препаратами рекомбинантного гормона роста (р-ГР) на состояние липидного профиля у детей с соматотропной недостаточностью. Показано, что заместительная терапия препаратом р-ГР Растан® приводит к снижению уровней ОХ и ЛПНП, не оказывая значимого влияния на уровень ЛПВП и ТГ крови.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: соматотропная недостаточность, гормональная терапия, детская эндокринология, эндокринология, педиатрия
Соматотропная недостаточность сопровождается целым рядом метаболических нарушений, включая нарушение обмена липидов, которое является ведущим фактором развития атеросклерозаи сердечно-сосудистых заболеваний. 

В статье представлены результаты исследований влияния терапии препаратами рекомбинантного гормона роста (р-ГР) на состояние липидного профиля у детей с соматотропной недостаточностью. Показано, что заместительная терапия препаратом р-ГР Растан® приводит к снижению уровней ОХ и ЛПНП, не оказывая значимого влияния на уровень ЛПВП и ТГ крови.
Рис. 1. Динамика показателей липидного обмена  в общей группе
Рис. 1. Динамика показателей липидного обмена в общей группе
Таблица 1. Содержание липидов в сыворотке крови у больных с изолированным дефицитом гормона роста и гипопитуитаризмом до лечения
Таблица 1. Содержание липидов в сыворотке крови у больных с изолированным дефицитом гормона роста и гипопитуитаризмом до лечения
Таблица 2. Содержание липидов в сыворотке крови у больных с соматотропной недостаточностью в общей группе на фоне лечения препаратом Раста
Таблица 2. Содержание липидов в сыворотке крови у больных с соматотропной недостаточностью в общей группе на фоне лечения препаратом Раста
Таблица 3. Содержание липидов в сыворотке крови у больных с изолированным дефицитом гормона роста и гипопитуитаризмом (через 12 месяцев)
Таблица 3. Содержание липидов в сыворотке крови у больных с изолированным дефицитом гормона роста и гипопитуитаризмом (через 12 месяцев)
Таблица 4. Содержание липидов в сыворотке крови у больных с соматотропной недостаточностью и исходной гиперхолестеринемией (n = 17)
Таблица 4. Содержание липидов в сыворотке крови у больных с соматотропной недостаточностью и исходной гиперхолестеринемией (n = 17)

Соматотропная недостаточность, помимо низкорослости, сопровождается целым рядом метаболических нарушений, которые в дальнейшем без адекватного лечения ведут к ранней инвалидизации и смертности взрослых пациентов [1–5]. При сравнении больных с соматотропной недостаточностью и здоровых лиц того же пола и возраста у первых обнаруживаются избыток жировой ткани, повышение концентрации липидов в плазме, недостаток мышечной массы и силы, меньшие размеры сердца и объем сердечного выброса, снижение плотности кости [1–5]. Эти симптомы характерны как для пациентов с дефицитом гормона роста (ГР), развившимся в детстве, так и для тех, у которых нарушения произошли во взрослом возрасте [6].

Основной причиной смерти таких пациентов являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Как правило, в основе большинства ССЗ, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, мозговой инсульт, заболевания периферических артерий, лежит атеросклероз, одним из ведущих факторов развития которого является нарушение обмена липидов [7–9]. При соматотропной недостаточности нарушается метаболизм липопротеидов. H. de Boer и соавт. (1994) при обследовании 64 молодых пациентов с соматотропной недостаточностью обнаружили повышение уровня общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и аполипопротеина В, причем была отмечена обратная связь между двумя первыми показателями и уровнем инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) [10]. В других исследованиях было отмечено повышение уровня триглицеридов (ТГ) и снижение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) у взрослых нелеченых больных с соматотропной недостаточностью [6, 11]. В целом гиперлипидемия наблюдается почти у 77% взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью, что значительно чаще, чем в контрольной популяции того же пола и возраста.

В ряде работ показано, что при соматотропной недостаточности ССЗ и предрасположенность к ним формируется в детском и подростковом возрасте. В зарубежной и отечественной литературе имеются сообщения о коррекции дислипидемии с помощью препаратов рекомбинантного гормона роста (р-ГР) [6, 11–15]. Целью данной работы явилось исследование состояния липидного профиля у детей с соматотропной недостаточностью и эффективности коррекции дислипидемии на фоне лечения отечественным рекомбинантным препаратом гормона роста Растан®.


Материалы и методы исследования

Состояние липидного профиля было оценено у 32 детей в возрасте от 6 до 12 лет. Коэффициент стандартного отклонения роста (SDS) этих пациентов составлял в среднем 2,87 ± 1,45, костный возраст отставал от хронологического на 2,8 ± 1,3 года. Из них у 19 пациентов дефицит ГР был изолированным, у 13 больных заболевание сочеталось с недостаточностью других тропных функций гипофиза. У всех больных на момент обследования отсутствовали признаки пубертата (стадия I по Таннеру). Критериями включения являлись: верифицированный диагноз дефицита гормона роста, установленный на основании характерной клинической картины: отставание в росте более чем на 2 SD (стандартных отклонения) и доказанный дефицит ГР (выброс менее 10 нг/мл по результатам двух классических стимуляционных проб); наличие открытых зон роста: костный возраст < 10 лет для мальчиков и < 9 лет для девочек. Все пациенты получали р-ГР Растан® в дозе 0,033 мг/кг массы тела в сутки.

Биохимическое исследование крови выполнялось в лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ МЗиСР (руководитель – А.В. Ильин). Исследование липидов крови (ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ТГ) проводилось на автоанализаторе фирмы Roche. Забор венозной крови производился не ранее, чем через 12 часов после последнего приема пищи. Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программы Statistica for Windows, версия 5.5 и Microsoft Exсel, 2002. Данные представлены в виде среднее ± SD. Достоверным считался уровень значимости p < 0,05.


Результаты исследования

Исследование состояния липидного профиля у 32 детей с соматотропной недостаточностью показало, что исходно гиперхолестеринемия отмечалась у 17 пациентов (53%) (у 5 пациентов с изолированным дефицитом ГР и у 12 пациентов с гипопитуитаризмом). Значения триглицеридов в крови у 29 детей с соматотропной недостаточностью находились в пределах нормальных значений и на фоне терапии достоверно не изменялись. Средний уровень ОХ в общей группе пациентов с соматотропной недостаточностью составил 5,3 ± 1,35 ммоль/л, ЛПНП – 3,70 ± 1,26 ммоль/л, ЛПВП – 1,29 ± 0,47 ммоль/л (рис. 1).

При анализе показателей липидного профиля у детей с соматотропной недостаточностью в зависимости от наличия изолированного или множественного дефицита гормонов аденогипофиза (гипопитуитаризм) выявлены существенные различия между этими группами пациентов. Установлено, что у больных с гипопитуитаризмом среднее содержание ОХ в сыворотке крови составило 5,88 ± 1,67 ммоль/л, что достоверно превышало значение данного показателя у пациентов с изолированной недостаточностью ГР – 5,23 ± 1,27 ммоль/л (p = 0,003). Отмечена также значимая разница при сравнении уровня ЛПНП в указанных группах: 3,15 ± 1,57 и 3,45 ± 1,19 ммоль/л соответственно (р = 0,002). По-видимому, такие различия можно объяснить содружественным влиянием на метаболизм липидов не только ГР, но других гормонов, в частности тиреоидных. Содержание ЛПВП у детей с изолированной соматотропной недостаточностью и гипопитуитаризмом достоверно не различалось – 1,28 ± 0,23 и 1,30 ± 0,41 ммоль/л соответственно (р > 0,05) (табл. 1).

Через 12 месяцев лечения препаратом Растан® средний уровень ОХ в общей группе больных составил 4,65 ± 1,45 ммоль/л, что достоверно ниже исходного уровня (р < 0,005), и только у 2 пациентов с соматотропной недостаточностью показатели ОХ превышали 5,2 ммоль/л. Содержание ЛПНП также достоверно снизилось с 3,70 ± 1,22 до 3,24 ± 1,05 ммоль/л (р < 0,005), уровень ЛПВП не претерпел существенных изменений (табл. 2). На рисунке 1 представлено содержание липидов в сыворотке крови исходно и на фоне лечения препаратом Растан®.

Достоверные изменения показателей липидного профиля у детей с соматотропной недостаточностью через 12 месяцев лечения препаратом Растан® наблюдались как в группе пациентов с изолированным дефицитом ГР, так и в группе больных с гипопитуитаризмом. Установлено, что у пациентов с гипопитуитаризмом среднее содержание ОХ в сыворотке крови снизилось с 5,88 ± 1,67 до 4,9 ± 1,5 ммоль/л (р < 0,05), однако оставалось выше среднего содержания ОХ у больных с изолированной недостаточностью ГР (снижение с 5,23 ± 1,27 до 4,3 ± 1,23 ммоль/л) (p < 0,05). Отмечено достоверное изменение уровня ЛПНП с 3,45 ± 1,19 до 2,98 ± 0,9 ммоль/л (р < 0,05) в группе пациентов с гипопитуитаризмом и с 3,15 ± 1,57 до 2,4 ± 1,38 ммоль/л (р < 0,05) в группе с изолированным дефицитом ГР соответственно. Достоверной динамики содержания ЛПВП на фоне лечения у детей с гипопитуитаризмом и изолированной соматотропной недостаточностью не отмечено: 1,30 ± 0,41 и 1,26 ± 0,7 ммоль/л (р > 0,05) и 1,28 ± 0,23 и 1,23 ± 0,41 ммоль/л (р > 0,05) соответственно (табл. 3).

Отдельно были исследованы показатели липидного профиля у пациентов с исходной гиперхолестеринемией (n = 17). В данный анализ были включены 12 пациентов с гипопитуитаризмом и 5 пациентов с изолированным дефицитом ГР (табл. 4). На фоне лечения препаратом Растан® в группе с исходной гиперхолестеринемией отмечалось статистически значимое снижение уровня ОХ с 5,86 ± 1,52 до 5,10 ± 1,23 ммоль/л (р < 0,005) и уровня ЛПНП с 3,83 ± 1,44 до 2,65 ± 0,92 ммоль/л (р < 0,005), некоторое повышение уровня ЛПВП с 1,24 ± 0,34 до 1,34 ± 0,42 ммоль/л, которое, однако, было недостоверным.


Обсуждение результатов

Существуют доказательства, что дефицит гормона роста у взрослых увеличивает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. В трех ретроспективных исследованиях 849 пациентов с доказанной соматотропной недостаточностью смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была в 1,9, 1,35 и 1,4 раза выше, чем у здоровых лиц соответствующего пола и возраста [7, 9, 16]. Предпосылки к возникновению атеросклеротического процесса закладываются, вероятно, уже в детском возрасте. К сожалению, исследований, посвященных изучению липидного статуса у детей с соматотропной недостаточностью, не так много и выполнены они на малочисленных группах пациентов с большими возрастными различиями.

Первые исследования о влиянии заместительной терапии р-ГР на показатели липидного профиля у больных с соматотропной недостаточностью были проведены среди взрослых пациентов. Выявлено, что после 2–12 месяцев лечения р-ГР у этих больных наблюдалось снижение ТГ и ЛПНП, а также повышение ЛПВП [15, 17]. О постоянном (в течение 4 лет) антиатерогенном эффекте терапии р-ГР у взрослых больных сообщают и другие авторы [18, 19]. В то же время в литературе существуют и противоположные данные. Так, по данным J.M. Webster и соавт. (1997), лечение взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью метаболическими дозами р-ГР (0,125–0,25 ЕД/кг/нед) сопровождалось снижением ОХ и ЛПНП только в первые 6 месяцев терапии с последующим подъемом к исходным значениям к концу 12 месяцев лечения. На основании этого был сделан вывод об отсутствии длительного эффекта терапии р-ГР на липидный статус [19].

Имеющиеся в литературе сообщения о состоянии жирового обмена и влиянии терапии р-ГР у детей с соматотропной недостаточностью на показатели липидов немногочисленны и противоречивы [20, 21]. В работе G.B. Schaefer и соавт. (1994) гиперлипидемия выявлена у 28% детей с недавно диагностированным дефицитом ГР (n = 20), при этом средние значения ОХ и ТГ значительно превышали норму [12]. По данным другого исследования, достоверное повышение уровня ОХ и/или ТГ крови наблюдалось у 46% обследованных детей с соматотропной недостаточностью [13]. В нашем исследовании нарушения липидного спектра крови выявлены у 53% детей с соматотропной недостаточностью, причем в группе с гиперхолестеринемией преобладали дети с гипопитуитаризмом (12 из 17 детей).

О благоприятном влиянии р-ГР на уровень липидов сыворотки крови у детей с соматотропной недостаточностью сообщается в ряде зарубежных исследований. Так, S. de Muinck Keizer-Schrama и соавт. (1994) описывают снижение уровня ОХ [20], H. Kohno и соавт. (1995) указывают на увеличение содержания ЛПВП [21]. H.D. White и соавт. (1983) продемонстрировали снижение уровней ОХ и ЛПНП у 8 детей допубертатного возраста с соматотропной недостаточностью на фоне лечения р-ГР (в то время как концентрация ТГ повысилась) [22]. Положительное влияние трехлетней заместительной терапии р-ГР на уровень липидов, а также снижение атерогенного индекса на фоне терапии у 40 детей с соматотропной недостаточностью было показано в работе A.M. Boot и соавт. (1997) [23]. Аналогичные результаты были получены H. Kohno и соавт. (1995) при лечении р-ГР в течение 9 месяцев мальчиков препубертатного возраста с соматотропной недостаточностью [21].

В одной из последних опубликованных работ проанализировано влияние терапии р-ГР на уровень липидов крови у относительно большой когорты детей (n = 62) с соматотропной недостаточностью. Отмечено, что уровни ОХ и ЛПНП, а также соотношение ОХ/ЛПВП значительно снизились через 3 года терапии по сравнению с исходными значениями, а содержание ЛПВП повысилось. При этом у пациентов, которые в последующие 6 месяцев не получали терапию р-ГР, наблюдались отрицательные изменения липидного профиля (повышение уровней ОХ и ЛПНП) [24].

Результаты нескольких последних исследований, проведенных на большой когорте пациентов, показали, что через 2 года после завершения рост-стимулирующей терапии р-ГР отмечается повышение уровней ОХ и ЛПНП, при этом у пациентов с множественным дефицитом ГР уровень ЛПНП был выше, чем у пациентов с изолированной соматотропной недостаточностью [25]. В то же время H.M. Hassan и соавт. (1996) показали снижение индекса атерогенности при обследовании 27 детей с недостаточностью ГР, находящихся на терапии р-ГР в течение 12 месяцев, хотя статистически значимых изменений в содержании ОХ и ЛПНП выявлено не было [26]. Схожие результаты – отсутствие изменений уровня ОХ и ЛПВП в первые 6–12 месяцев лечения р-ГР – получены в исследовании G.B. Schaefer и соавт. [27]. Эти работы продемонстрировали нормализацию липидного профиля на фоне постоянной терапии р-ГР и ухудшение метаболических показателей после ее прекращения.

В клинике ФГБУ ЭНЦ МЗиСР ранее проводилось исследование показателей липидного спектра крови у детей с соматотропной недостаточностью на фоне лечения р-ГР зарубежных производителей. Содержание общего холестерина в сыворотке крови снизилось на 16%, 16,1%, 23,6% и 24,5% от исходного через 6, 12, 18 и 24 месяца лечения р-ГР, а содержание ЛПНП – на 18%, 28%, 35% и 33% соответственно. При дальнейшем длительном лечении р-ГР указанные показатели оставались стабильно нормальными [14]. Результаты проведенного нами исследования по эффективности коррекции дислипидемии у детей с соматотропной недостаточностью на фоне лечения отечественным препаратом р-ГР Растан® согласуются с данными большинства зарубежных исследований и результатами проведенных ранее российских исследований с р-ГР зарубежных производителей. Так, показано, что терапия отечественным р-ГР Растан® оказывает положительное влияние на липидный спектр крови у детей с соматотропной недостаточностью. В ходе лечения отмечено достоверное снижение уровней ОХ и ЛПНП крови как во всей когорте исследуемых детей, так и у пациентов с исходной гиперхолестеринемией. Зарегистрировано сопоставимое с результатами большинства других исследований отсутствие достоверных изменений уровня ЛПВП крови. При этом на основании проведенного исследования показано, что состояние множественного дефицита гормонов аденогипофиза является отягощающим фактором в нарушении липидного профиля детей с соматотропной недостаточностью (более значительные исходные значения уровней ОХ и ЛПНП крови).


Выводы

  1. Среди детей с соматотропной недостаточностью гиперхолестеринемия выявлена у 53% пациентов.
  2. Более значимое повышение ОХ и ЛПНП отмечалось у пациентов с гипопитуитаризмом.
  3. Заместительная терапия р-ГР Растан® у детей с соматотропной недостаточностью приводит к снижению уровней ОХ и ЛПНП, не оказывая значимого влияния на уровень ЛПВП и ТГ крови.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: соматотропная недостаточность, гормональная терапия, детская эндокринология, эндокринология, педиатрия
1. Verhelst J., Abs R. Cardiovascular risk factors in hypopituitary GH-deficient adults // Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 161. Suppl. 1. P. S41–S49.
2. Beshyah S.A., Henderson A., Niththyanathan R., Sharp P., Richmond W., Johnston D. Metabolic abnormalities in growth hormone deficient adults: carbohydrate tolerance and lipid metabolism // Endocrinol. Metab. 1994. P. 1173–1180.
3. Abs R., Bengtsson B.A., Hernberg-Stâhl E., Monson J.P., Tauber J.P., Wilton P., Wüster C. GH replacement in 1034 growth hormone deficient hypopituitary adults: demographic and clinical characteristics, dosing and safety // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1999. Vol. 50. № 6. P. 703–713.
4. Abdu T.A., Neary R., Elhadd T.A., Akber M., Clayton R.N. Coronary risk in growth hormone deficient hypopituitary adults: increased predicted risk is due largely to lipid profile abnormalities // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2001. Vol. 55. № 2. P. 209–216.
5. Lehmann E.D., Hopkins K.D., Weissberger A.J., Gosling R.G., Sönksen P.H. Aortic distensibility in growth hormone deficient adults // Lancet. 1993. Vol. 341. № 8840. P. 309.
6. Attanasio A.F., Lamberts S.W., Matranga A.M., Birkett M.A., Bates P.C., Valk N.K., Hilsted J., Bengtsson B.A., Strasburger C.J. Adult growth hormone (GH)-deficient patients demonstrate heterogeneity between childhood onset and adult onset before and during human GH treatment. Adult Growth Hormone Deficiency Study Group // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82. № 1. P. 82–88.
7. Rosén T., Bengtsson B.A. Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism // Lancet. 1990. Vol. 336. № 8710. P. 285–288.
8. Markussis V., Beshyah S.A., Fisher C., Sharp P., Nicolaides A.N., Johnston D.G. Detection of premature atherosclerosis by high-resolution ultrasonography in symptom-free hypopituitary adults // Lancet. 1992. Vol. 340. № 8829. P. 1188–1192.
9. Bülow B., Hagmar L., Mikoczy Z., Nordström C.H., Erfurth E.M. Increased cerebrovascular mortality in patients with hypopituitarism // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1997. Vol. 46. № 1. P. 75–81.
10. De Boer H., Blok G.J., Voerman H.J., Phillips M., Schouten J.A. Serum lipid levels in growth hormone-deficient men // Metabolism. 1994. Vol. 43. № 2. P. 199–203.
11. Cuneo R.C., Salomon F., Watts G.F., Hesp R., Sönksen P.H. Growth hormone treatment improves serum lipids and lipoproteins in adults with growth hormone deficiency // Metabolism. 1993. Vol. 42. № 12. P. 1519–1523.
12. Schaefer G.B., Greger N.G., Fesmire J.D., Blackett P.R., Wilson D.P., Frindik J.P. Lipids and apolipoproteins in growth hormone-deficient children during treatment // Metabolism. 1994. Vol. 43. № 12. P. 1457–1461.
13. Van der Sluis I.M., Boot A.M., Hop W.C., De Rijke Y.B., Krenning E.P., de Muinck Keizer-Schrama S.M. Long-term effects of growth hormone therapy on bone mineral density, body composition, and serum lipid levels in growth hormone deficient children: a 6-year follow-up study // Horm. Res. 2002. Vol. 58. № 5. P. 207–214.
14. Волеводз Н.Н. Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости: Дисс. докт. мед. наук. М., 2005. 283 c.
15. Sartorio A., Conti A., Monzani M., Morabito F. The adult patient with a congenital GH deficiency. Cholesterol-lowering effects of therapy with biosynthetic GH // Minerva Endocrinol. 1994. Vol. 19. № 1. P. 13–18.
16. Bates A.S., Van't Hoff W., Jones P.J., Clayton R.N. The effect of hypopituitarism on life expectancy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. Vol. 81. № 3. P. 1169–1172.
17. Rosén T., Edén S., Larson G., Wilhelmsen L., Bengtsson B.A. Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency // Acta Endocrinol. (Copenh.). 1993. Vol. 129. № 3. P. 195–200.
18. Al-Shoumer K.A., Gray R., Anyaoku V., Hughes C., Beshyah S., Richmond W., Johnston D.G. Effects of four years' treatment with biosynthetic human growth hormone (GH) on glucose homeostasis, insulin secretion and lipid metabolism in GH-deficient adults // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1998. Vol. 48. № 6. P. 795–802.
19. Webster J.M., Stewart M., al-Maskari M., Osman I., Kendall-Taylor P., Mitcheson J., Laker M.F. The effect of growth hormone replacement therapy for up to 12 months on lipoprotein composition and lipoprotein(a) in growth hormone-deficient adults // Atherosclerosis. 1997. Vol. 133. № 1. P. 115–121.
20. De Muinck Keizer-Schrama S., Rikken B., Hokken-Koelega A., Wit J.M., Drop S. Comparative effect of two doses of growth hormone for growth hormone deficiency. The Dutch Growth Hormone Working Group // Arch. Dis. Child. 1994. Vol. 71. № 1. P. 12–18.
21. Kohno H., Ueyama N., Yanai S., Ukaji K., Honda S. Beneficial effect of growth hormone on atherogenic risk in children with growth hormone deficiency // J. Pediatr. 1995. Vol. 126. № 6. P. 953–955.
22. White R.M., Schaefer E.J., Papadopoulos N.M. The effect of growth hormone administration on lipids and lipoproteins in growth hormone-deficient patients // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1983. Vol. 173. № 1. P. 63–67.
23. Boot A.M., Engels M.A., Boerma G.J., Krenning E.P., De Muinck Keizer-Schrama S.M. Changes in bone mineral density, body composition, and lipid metabolism during growth hormone (GH) treatment in children with GH deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82. № 8. P. 2423–2428.
24. Kuromaru R., Kohno H., Ueyama N., Hassan H.M., Honda S., Hara T. Long-term prospective study of body composition and lipid profiles during and after growth hormone (GH) treatment in children with GH deficiency: gender-specific metabolic effects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. Vol. 83. № 11. P. 3890–3896.
25. Kołtowska-Häggström M., Geffner M.E., Jönsson P., Monson J.P., Abs R., Hána V., Höybye C., Wollmann H.A. Discontinuation of growth hormone (GH) treatment during the transition phase is an important factor determining the phenotype of young adults with nonidiopathic childhood-onset GH deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. № 6. P. 2646–2654.
26. Hassan H.M., Kohno H., Kuromaru R., Honda S., Ueda K. Body composition, atherogenic risk factors and apolipoproteins following growth hormone treatment // Acta Paediatr. 1996. Vol. 85. № 8. P. 899–901.
27. Schaefer G.B., Greger N.G., Fesmire J.D., Blackett P.R., Wilson D.P., Frindik J.P. Lipids and apolipoproteins in growth hormone-deficient children during treatment // Metabolism. 1994. Vol. 43. № 12. P. 1457–1461.
ИНСТРУМЕНТЫ