Состояние репродуктивного здоровья девушек-подростков, рожденных от матерей с преэклампсией

Введение

Пубертатный период является одним из критичных в становлении здоровья и репродуктивной функции девушек-подростков. Его течение обусловлено сложной и многоэтапной перестройкой во всех органах и системах. Отя­гощенное течение антенатального периода и родов вносит изменения в дальнейшее физическое, соматическое и половое развитие ребенка. При этом дебют патологии имеет отсроченный характер в пубертатном и репродуктивном периоде [1].

Приоритетом национальной политики в области здравоохранения Российской Федерации является поддержка научных исследований, направленных на защиту здоровья и репродуктивной функции девушек-подростков, улучшение их общесоматического здоровья, выявление групп риска и изучение этиологии гинекологических заболеваний данной группы пациенток, приводящих к нарушениям репродуктивной функции. Важно совершенствовать профилактические мероприятия по сохранению репродуктивного здоровья, что еще раз подчеркивает значимость и актуальность данной проблемы [2].

Среди факторов риска в формировании здоровья ребенка особое место занимает осложненное течение беременности у матери в целом и преэклампсия в частности.

Преэклампсия (ПЭ) – мультисистемное прогрессирующее осложнение течения беременности, диагностируемое после 20 недель беременности или в послеродовом периоде (до 42 дней). ПЭ характеризуется повышением уровня систолического артериального давления (АД) ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД ≥ 90 мм рт. ст., сопровождающимся протеинурией (≥ 300 мг/24 ч), отеками, а также полиорганной недостаточностью [3–5].

Частота встречаемости ПЭ составляет от 2 до 8% от всех беременностей [6]. ПЭ развивается под воздействием различных факторов [7, 8]. При этом в большинстве случаев ПЭ возникает у здоровых нерожавших женщин без очевидных факторов риска. В настоящее время абсолютная роль генетических и экологических факторов риска развития ПЭ не доказана, но новые данные позволяют предположить, что на развитие ПЭ влияет генетическая предрасположенность [9]. Тем не менее выявлены факторы высокого и умеренного риска развития ПЭ [10]: первая беременность, возраст матери старше 35 лет, индекс массы тела более 30 кг/м², семейный анамнез ПЭ, социально-демографические характеристики (афроамериканская раса, низкий социально-экономический статус), анамнестические факторы (например, старшие дети имели низкую или недостаточную для их гестационного возраста массу тела при рождении), неблагоприятные исходы беременностей в анамнезе, интергенетический интервал более десяти лет [3].

Патогенез ПЭ обусловлен недостаточной инвазией цитотрофобласта и неполным ремоделированием структуры спиральных артерий, что впоследствии становится причиной снижения маточно-плацентарного кровотока и приводит к развитию ишемии плаценты.

Неадекватная плацентация и ишемия плацентарной ткани могут быть причиной выброса цитотоксических факторов, вызывающих эндотелиоз микроциркуляторного русла органов-мишеней. Как следствие – дисбаланс вазоактивных веществ и генерализованная вазоконстрикция.

Важную роль в патогенезе ПЭ играет воспалительная реакция, характеризующаяся активацией фагоцитов-макрофагов, гранулоцитов, эндотелиоцитов, тромбоцитов [11]. В результате активации макрофагов повышается уровень цитокинов, которые служат связующим звеном между иммунитетом, гемостазом, гемопоэзом, ангиогенезом и неспецифической резистентностью организма, а также индуцируют развитие различных патологических состояний [12].

Баланс про- и противовоспалительных цитокинов может быть ключевым моментом, обусловливающим впоследствии состояние здоровья ребенка.

Причинами генерализованной вазоконстрикции могут быть также избыточная продукция плодом ангиотензина II и вазопрессина, низкая активность ферментов, разрушающих эти пептиды, и дисбаланс между аминопептидазой А и плацентарной лейцин-аминопептидазой [13]. Для ПЭ характерен редуцированный рост плода [14].

Внедрение современных эффективных методов лечения в акушерскую и неонатологическую практику в последние десятилетия способствовало значительному увеличению числа девушек-подростков, рожденных от матерей с ПЭ и ее осложнениями [15]. Кроме того, данная патология лидирует среди причин преждевременных родов и инвалидизации детей, что обусловливает актуальность ее дальнейшего изучения в целях разработки диагностических и профилактических мер.

Цель – изучить долгосрочные последствия ПЭ на состояние репродуктивного здоровья у девушек-подростков.

Половое развитие

Сегодня исследователи особое внимание уделяют проблемам развития репродуктивной системы в антенатальном периоде, принципам и закономерностям ее становления при воздействии различных патологических факторов на течение беременности. Так, в литературе встречается термин «пренатальный след в репродуктивной системе», который предельно точно отражает значимость влияния ПЭ на формирование основы будущей патологии плода, новорожденного и дальнейшие этапы развития различных органов и систем организма [16].

Были изучены гормональные показатели и нейроэндокринные взаимодействия системы репродукции у детей, рожденных от матерей с физиологической беременностью и гипертензивными расстройствами. У женщин с ПЭ выявлены гормональные нарушения, в частности дисбаланс тиреотропно-тиреоидной и гипофизарно-гонадной систем. Это может негативно сказываться на формировании репродуктивной системы потомства [17]. Установлено, что в эпифизе мозга, промежуточной и задней долях гипофиза плода в условиях ПЭ усиливается полиплоидизация клеток и интенсифицируются процессы массовой клеточной гибели. Наблюдается прямая корреляция между выраженностью этих процессов и степенью тяжести ПЭ [18].

В исследовании I.V. Alsnes и соавт. (2016) c участием 11-летних девочек показано значительное влияние ПЭ на уровень андрогенов [19]. Так, уровень тестостерона в группе девушек-подростков, рожденных от матерей с тяжелой ПЭ, был выше, чем у пациенток из группы с умеренной ПЭ. По сравнению с девочками, не подвергавшимися воздействию ПЭ, более высокая концентрация дегидроэпиандростеронсульфата (ДГЭАС) обнаружена у девушек, внутриутробно перенесших легкую и умеренную ПЭ. Более низкие концентрации выявлены в группе пациенток, перенесших тяжелую ПЭ. Различная концентрация ДГЭАС (в зависимости от степени тяжести ПЭ) повлияла на сроки адренархе, что, вероятно, обусловлено различным андрогенным воздействием. В группе с тяжелой ПЭ и более низкими концентрациями ДГЭАС адренархе наступало относительно поздно, в то время как более ранние менархе и адренархе перед телархе [20] наблюдались у потомков женского пола, подвергшихся умеренной ПЭ, с потенциальным повышенным риском развития синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и гиперинсулинемии в более старшем возрасте [21].

Результаты исследования L.L.H. Lunddorf и соавт. (2020) продемонстрировали небольшое ускорение полового созревания у дочерей, рожденных от матерей с ПЭ. В то же время у дочерей, рожденных от матерей с гипертонией, некоторые этапы полового созревания, по-видимому, наступали раньше, чем у дочерей, рожденных от матерей с нормальным АД [22]. Тем не менее в одних исследованиях ПЭ была связана с более ранним наступлением менархе [23, 24], в других влияния ПЭ на начало пубертатного периода не установлено [20, 25].

Репродуктивное здоровье

Функциональная целостность репродуктивной системы определяется прежде всего стабильностью менструального цикла. Его нарушение часто свидетельствует о дисбалансе в нейроэндокринной регуляции работы репродуктивной системы [26].

Среди нарушений менструального цикла у девушек-подростков доминирует олигоменорея (ОМ) (oligomenorrhoea; олиго- + греч. men – месяц + rhoia – течение, истечение). ОМ предполагает нарушение менструального цикла: его длительность превышает 35 дней или частота менструаций меньше девяти в год, включая короткую длительность менструаций и их отсутствие от 35 дней до шести месяцев.

Согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems), различают первичную ОМ (N91.3), вторичную (N91.4) и неуточненную (N91.5) [27].

Анализ анамнестических данных демонстрирует более частую встречаемость первичной ОМ в группе девушек-подростков, рожденных от матерей с ПЭ, по сравнению с пациентками с вторичной ОМ. Эти данные согласуются с данными современных исследователей, которые связывают формирование первичной ОМ с отклонениями от физиологического течения антенатального периода [28, 29].

В исследовании J.S. Charania и V.V. Salaskar (2014) также указывается на связь первичной ОМ с осложненным течением внутриутробного развития [30]. В свою очередь гипоэстрогения, формирующаяся на фоне ОМ, влечет за собой снижение как синтеза, так и секреции пролактина опосредованно через подавление выработки дофамина. Дефицит прогестерона, возникающий вследствие ановуляции, способствует пролонгированной продукции лютеинизирующего гормоона, тестостерона, развитию ранних признаков гиперандрогении. ОМ может являться одним из первых признаков развития СПКЯ и входит в симптомокомплекс фенотипов А, В, D у подростков [31].

Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода

При изучении медико-генетических аспектов аномальных маточных кровотечений пубертатного периода (АМК ПП) у девушек-подростков, рожденных от матерей с ПЭ, также подтверждена связь их развития с ПЭ, перенесенной матерями во время беременности. В исследовании Е.В. Сибирской и соавт. (2011) прослеживается корреляция между выявлением наследуемых мутаций в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и развитием маточных кровотечений [32]. При замене цитозина (С) тимидином (Т) в позиции 677 формируется полиморфизм, обозначаемый как C677T. В гомозиготном состоянии наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови, а также изменением соотношения протромботических и антитромботических факторов в каскаде реакций гемостаза. В результате возникает предпосылка к формированию маточных кровотечений.

Установлено, что наличие мутации С677Т гена MTHFR у девушек с АМК ПП, рожденных от матерей с ПЭ, встречается в шесть раз чаще, чем у девочек с АМК ПП, рожденных в результате физиологически протекающих беременностей. При этом у здоровых девушек без АМК ПП в анамнезе и на момент обследования гетерозиготная мутация С677Т гена MTHFR выявлена лишь в одном наблюдении. Мутация C677T гена MTHFR отсутствовала у матерей здоровых девушек и встречалась в 55% у матерей девушек с маточным кровотечением. Учитывая полученные данные, можно предположить, что наличие мутации С677Т гена MTHFR является потенциальным генетическим фактором, предрасполагающим к развитию маточного кровотечения [33].

Эндокринная система

Преэклампсия значительно увеличивает риск эндокринных заболеваний у потомства, в том числе ожирения. Показано, что частота госпитализаций по поводу эндокринной патологии и ожирения у детей, рожденных от матерей с ПЭ, выше по сравнению с детьми контрольной группы: 0,7 против 0,4%; p < 0,001 и 0,2 против 0,4%; p < 0,001 соответственно. Это демонстрирует линейную корреляцию с тяжестью ПЭ (0,7% при легкой ПЭ против 1,4% при тяжелой ПЭ; p = 0,002) [34].

На высокую распространенность ожирения у детей, рожденных от матерей с ПЭ, также указано в метаанализе G. Keller и соавт. (2003) (относительный риск 1,45; 95%-ный доверительный интервал 1,19–1,78). Исследователи отметили связь с более высоким средним систолическим и диастолическим АД в пубертатном периоде. В метаанализе подчеркивается, что ПЭ может быть связана с развитием центрального ожирения, гипертонии и сахарного диабета 2-го типа у потомства в более позднем возрасте [35].

D. Henley и соавт. (2016) продемонстрировали снижение концентрации общего и свободного кортизола у матерей c ПЭ [36]. Исследователи изучили влияние ПЭ на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) у детей-подростков. В результате были выявлены случаи гиперкортицизма, что скорее всего вызвано адаптивной активацией ГГНС плода к пониженному уровню материнского кортизола. Уровни общего кортизола плазмы, свободного кортизола, адренокортикотропного гормона и систолического АД были выше у детей при беременности, протекавшей с ПЭ, по сравнению с детьми контрольной группы. В долгосрочной перспективе подобная активация надпочечников может быть связана с развитием гипертонии, метаболической дисфункцией и нервно-психическими заболеваниями у детей.

Таким образом, можно предположить, что пренатальное воздействие ПЭ способно вызывать изменения в эндокринной системе потомства, влияя на распространенность ожирения и активность надпочечников.

Заключение

Антенатальный период развития в значительной степени определяет адаптивные и репродуктивные возможности потомства в последующие периоды жизни. Осложненное течение внутриутробного развития служит неблагоприятным преморбидным фоном для формирования нарушений здоровья в целом и репродуктивной системы в частности. Девушки-подростки, рожденные от матерей с ПЭ, имеют ряд особенностей в течении пубертатного периода, что в дальнейшем может приводить к снижению их репродуктивного потенциала. В связи с этим необходимы диспансерное наблюдение с применением скрининговых методов для выявления групп риска, четкая стандартизация диагностики и лечения гинекологических заболеваний детского и подросткового возраста, прегравидарной подготовки и профилактики гипертензивных расстройств у потомства. Тем не менее следует отметить, что научные данные об особенностях пубертатного развития девушек-подростков, рожденных от матерей с ПЭ, ограниченны. 

Авторы заявляют об отсутствии финансирования и конфликта интересов.