Современные аспекты диагностики и прогнозирования преждевременных родов

Актуальность проблемы преждевременных родов (ПР) обусловлена тем, что именно недоношенные дети определяют уровень перинатальной смертности (70–75% в структуре перинатальной смертности) и неонатальной заболеваемости, а также представляют группу риска в отношении долгосрочной детской неврологической инвалидности. Согласно последним данным, в европейских странах частота ПР составляет 5–9%, в США – в среднем 12–13%, в России – около 7–12% в зависимости от региона. Несмотря на достижения современной медицины, данные показатели не снижаются [1–3].

Преждевременные роды – роды, наступившие при сроке гестации от 22 недель (154 дня) до 37 (259 дней) начиная с первого дня последней менструации при регулярном менструальном цикле и массе плода свыше 500 г.

В основе ПР могут лежать иммунологические и генетические, социально-биологические факторы, а также инфекции, коагулопатии, гормональные нарушения и т.д.

Так, в ряде работ установлена прямая связь между ПР и группой анамнестических факторов, таких как высокий паритет, аборт и привычная потеря беременности.

Чаще ПР обусловлены истмико-цервикальной недостаточностью. На ее долю во втором триместре приходится около 40% случаев, в третьем – до 35% [4].

Инфицирование во время беременности токсоплазмой, цитомегаловирусом, вирусом краснухи или микоплазмой вызывает пороки развития, часто несовместимые с жизнью плода. Однако недавние исследования свидетельствуют, что внутриамниотическое воспаление, связанное с ПР, может иметь место в отсутствие инфекционных агентов, что указывает на участие стерильного внутриамниотического воспаления [5].

Значимая роль в наступлении ПР отводится персистенции условно-патогенной микрофлоры в эндометрии вне беременности, которая, по мнению ряда авторов, становится причиной прерывания беременности на поздних сроках у 67,7% пациенток.

Немаловажное значение придается аутоиммунным процессам, которые прежде всего направлены против материнских клеток и тканей и влияние которых на плод вторично. К подобным реакциям можно отнести антифосфолипидный синдром, который характеризуется тромботическим поражением сосудов, в том числе сосудов плаценты, что обусловливает нарушение маточно-плацентарного кровообращения и, как следствие, привычное невынашивание беременности, задержку развития плода, его внутриутробную гибель [6, 7].

В настоящее время в связи с развитием репродуктивных технологий ежегодно увеличивается число беременностей и родов, наступивших после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Так, в развитых странах этот показатель достигает 4,1%. Женщины, у которых беременность наступила в результате применения методов вспомогательных репродуктивных технологий, относятся к группе высокого риска. По данным различных исследований, частота самопроизвольных абортов у них достигает 44%, ПР – 37%. Основными факторами риска ПР при индуцированной беременности являются поздний репродуктивный возраст, отягощенный акушерско-гинекологический и соматический анамнез и многоплодие. В российских исследованиях показано, что ПР наступают более чем у 26–30% женщин после ЭКО с донацией ооцитов и почти у 22% женщин, рожающих по программе суррогатного материнства. Чаще прерывается многоплодная беременность, что увеличивает риск неблагоприятных перинатальных исходов. Это объясняется физиологическими и анатомическими особенностями (ограниченность объема матки, снижение запирательных функций шейки матки (ШМ)), иммунодефицитом беременных с многоплодием. Последние российские данные свидетельствуют, что при индуцированном многоплодии ПР наблюдаются в 86,3% случаев [8–13].

С учетом сложившейся демографической ситуации в России прогнозирование начала ПР представляет важную медико-социальную проблему, для решения которой необходимо понимание их патогенеза и наличие соответствующих диагностических методов.

Современные методы прогнозирования спонтанных ПР можно разделить на три категории:

• оценка анамнестических факторов риска;
• цервикометрия;
• анализ биохимических маркеров.

По мнению ряда авторов, дополнительным достоверным критерием спонтанных ПР является симптом «воронки» – V-образная деформация внутреннего зева с пролабированием нижнего полюса плодного пузыря в ШМ, приводящая к укорочению ее функциональной длины. Данный симптом отмечается у 10% беременных без факторов риска ПР и 20–25% из группы высокого риска [14].

Выраженный симптом «воронки», выявленный до 22-й недели беременности, ассоциируется с ПР в 50% случаев.

Согласно результатам ретроспективного сравнительного исследования, у женщин с воронкообразной формой укороченной ШМ даже при использовании пессария доктора Арабин или серкляжа по Макдональду частота ПР значительно выше, чем у пациенток без симптома «воронки» [14].

Наиболее значимым ультразвуковым маркером высокого риска ПР служит длина ШМ. При соблюдении техники исследования эффективность в серии повторных измерений разными наблюдателями достигает 90%.

Длина ШМ у беременных на сроке гестации 14–24 недели составляет от 25 до 50 мм. Длина ШМ менее 25 мм по результатам ультразвуковой цервикометрии является достоверным предиктором спонтанных ПР. У женщин с повышенным риском невынашивания беременности укорочение ШМ менее 25 мм на 14–18-й неделе имеет прогностическую ценность в отношении ПР на сроке менее 35 недель в 70% случаев, на 18–22-й неделе – только в 40%. Среди пациенток с одноплодной беременностью и отсутствием в анамнезе ПР следует выделить группу женщин с очень короткой ШМ (≤ 11 мм). У таких женщин высок риск бессимптомной дилатации ШМ и неблагоприятного перинатального исхода. Укорочение ШМ по результатам трансвагинальной цервикометрии служит достоверным предиктором ПР с чувствительностью до 75% и специфичностью 80%. Установлено, что у 77% женщин с длиной ШМ ≤ 11 мм ПР происходят ранее 37 недель, причем у 63% – до 34-й недели беременности.

Дополнительным ультразвуковым прогностическим маркером ПР во втором триместре беременности является маточно-цервикальный угол. Под действием силы тяжести беременная матка смещается в сторону ШМ в зависимости от угла наклона. При остром угле наклона шеечный канал закрывается, при тупом приоткрывается. Чувствительность метода – 81,3%, специфичность – 83,1% [15–17].

Цервиковагинальная жидкость (CVF) имеет значение для наблюдения за здоровьем матери и плода во время беременности. Это сложная смесь секретов влагалища, эндоцервикса, децидуального эндометрия и амниотической жидкости. Цервиковагинальная жидкость легкодоступна для исследования, поскольку методы ее сбора малоинвазивные, безболезненные и безопасные в отличие от методов сбора амниотической жидкости.

К настоящему моменту проведено множество исследований разных био­химических маркеров CVF.

Для прогнозирования ПР в клинической практике используются три биомаркерных теста: фетальный фибронектин (fFN), белок, связывающий инсулиноподобные факторы роста 1 (IGFBP-1), и плацентарный альфа-микроглобулин 1 (PAMG-1). Фетальный фибронектин представляет собой внеклеточный матриксный гликопротеин. Его продуцируют амниоциты и клетки цитотрофобласта, находящегося на границе околоплодных оболочек между хорионом и децидуальными клетками, где он концентрируется. В норме fFN содержится в очень низких концентрациях в CVF. Уровень fFN более 50 нг/мл с 22-й недели беременности ассоциируется с высоким риском спонтанных ПР. Однако определение fFN в CVF имеет ограниченное применение из-за относительно низкой специфичности и прогностической ценности. Как показал метаанализ, проведение теста на fFN при одноплодной беременности не улучшает перинатальные исходы, но способствует увеличению затрат [18].

Еще один экспресс-тест, используемый в качестве предиктора ПР, основан на иммунохроматографическом определении фосфорилированной формы протеина 1. Его диагностическая чувствительность – 88,9%, специфичность – 100%. Фосфорилированный протеин 1, связывающий IGFBP-1, синтезируется децидуальными клетками. Отрицательный результат экспресс-теста указывает на низкий риск ПР в течение семи дней после исследования. Чувствительность данного теста достигает 89%, специфичность – 94%, положительная и отрицательная прогностическая ценность – 94 и 89% соответственно [18–20].

На сегодняшний день научный и клинический интерес представляет тест, основанный на выявлении PAMG-1 во влагалищном секрете. PAMG-1 представляет собой низкомолекулярный белок весом 20 000 ± 2000 Да, который в норме содержится в амниотической жидкости, эндометрии, гранулоцитах, ворсинчатой и децидуальной тканях. Основной функцией PAMG-1 является регуляция митогенной и метаболической активности IGFBP-1.

Появление PAMG-1 в содержимом влагалища объясняется двумя механизмами:

• деградацией экстрацеллюлярного матрикса плодных оболочек, связанной с воспалительным процессом, как правило обусловленным инфекцией, что является одной из основных причин ПР;
• транссудацией белка сквозь поры плодных оболочек во время маточных сокращений.

Согласно результатам зарубежных исследований, положительная прогностическая ценность теста на PAMG-1 у беременных с длиной ШМ 15–30 мм в течение семи дней составляет 77%, отрицательная прогностическая ценность в течение 14 дней – 93–100%. Отрицательный результат теста указывает на низкий риск спонтанных ПР в течение 7–14 дней и тем самым определяет выбор терапии. В подобной ситуации стандартная терапия (профилактика респираторного дистресс-синдрома и токолиз) не требуется, что позволяет избежать госпитализации и неоправданной медикаментозной терапии в 71 и даже 91% случаев [21].

Таким образом, совершенствование методов ранней диагностики и прогнозирования ПР призвано решить проблему невынашивания беременности, обеспечить индивидуализированный подход к профилактике ПР и своевременное начало регламентированной терапии при необходимости, уменьшить экономическую нагрузку на учреждения за счет снижения количества неоправданных госпитализаций и медицинских вмешательств.