Современные аспекты цитратного литолиза

Таблица 1. Убыль веса смешанных камней in vitro в течение 14 суток

Таблица 2. Убыль веса кальций-оксалатных камней in vitro в течение 14 суток

Таблица 3. Распределение пациентов по КТ-плотности камней (n = 30)

Таблица 4. Результаты цитратного литолиза препаратом Блемарен (n = 30)

Введение

Клиническая эффективность дистанционной литотрипсии (ДЛТ) определяется физико-химическими характеристиками камня. Один из значимых прогностических факторов – структурная плотность камня, определяемая компьютерной томографией (КТ-плотность). Изучалась зависимость кратности ДЛТ от структурной плотности мочевого камня. Было установлено, что при структурной плотности более 800–1000 HU повышается частота (два-три) повторных сеансов ДЛТ и возникает необходимость в высокоэнергетических режимах дезинтеграции [1–10]. В этой связи предоперационная медикаментозная подготовка к ДЛТ должна включать препараты, изменяющие структуру, плотность и размеры (объем) мочевого камня. Достижение данного клинического результата возможно при проведении цитратной терапии препаратами калия/цитрата натрия (Блемарен), цитрата калия и калия/цитрата магния.

Значение цитратной терапии возрастает после ДЛТ камней чашечек, особенно у больных с рецидивными и резидуальными камнями нижней чашечки. В рандомизированном исследовании T. Soygur и соавт. (2002) через четыре недели после дистанционной ударно-волновой литотрипсии пациенты с полным отхождением конкрементов (n = 56) и пациенты с резидуальными камнями (n = 34) были разделены на две группы: получение цитрата калия 60 мг/сут и плацебо. Через 12 месяцев на фоне цитратной терапии у пациентов с полным отхождением конкрементов отсутствовали рецидивные камни по сравнению с 28,1% в контрольной группе. Похожие результаты наблюдались у пациентов с резидуальными камнями (44,5 и 12,5% соответственно). Как считают авторы, цитрат калия целесообразно использовать для профилактики кальций-оксалатного уролитиаза после ДЛТ, особенно при камнях нижней чашечки [11].

Ряд авторов отмечают высокую эффективность цитратной терапии в профилактике рецидивного кальций-оксалатного камнеобразования [12–15]. Проведение цитратной терапии после ДЛТ способствует уменьшению частоты рецидивного и резидуального кальций-оксалатного камнеобразования в два раза [16]. По данным B. Ettinger и соавт. (1997), эффективность профилактической цитратной терапии (калий/цитрат магния) при кальций-оксалатных камнях составляет 85% [17]. Как отмечают Й.Х. Ли и соавт. (2000), наиболее эффективна профилактика цитратными препаратами при камнях из мочевой кислоты (100%), смешанных камнях из кальция оксалата и фосфата (96,7%) и оксалата кальция (86,7%). Авторы подчеркивают актуальность профилактики кальций-оксалатного камнеобразования с использованием цитрата при гиперкальциурии с гиперурикозурией, наличии в составе камня дигидрата оксалата кальция (ведделлита) и риска рецидивного камнеобразования в единственной почке [13].

Цитратная терапия препаратом Блемарен

Препарат Блемарен (Blemaren, Esparma GmbH, Германия) имеет принципиальное преимущество перед другими цитратными препаратами: в его составе лимонная кислота преобладает над соответствующей солью, значительную часть буферной функции выполняет гидрогенкарбонат калия. Пониженное содержание натрия в препарате способствует ускоренному растворению мочевой кислоты в почечных канальцах и предотвращает их дальнейшую кристаллизацию. Ограниченное количество калия в препарате позволяет расширить показания к его применению и назначать препарат в случаях, когда содержание калия в организме имеет клиническое значение [18].

Пероральный прием Блемарена обеспечивает дозозависимое смещение рН мочи от кислого до нейтрального или щелочного, без изменения кислотно-основного баланса крови. Суточная доза калия/цитрата натрия в 66–110 ммоль не оказывает влияния на уровень калия, натрия, кислорода, углекислоты и гидрогенкарбоната в крови. Цитрат связывает ионы кальция на всем пути – от желудочно-кишечного тракта, где он снижает всасывание кальция, до мочевых путей, где наблюдается самый сильный эффект ввиду наивысшей концентрации цитрата. Кроме того, стабилизируя растворы, цитрат препятствует процессам кристаллизации в моче. Комплексное влияние цитрата на физико-химическое состояние мочи повышает растворимость уратов, кальцинатов и в первую очередь оксалатов, комплексных магний-аммониевых фосфатов и некоторых других солей, замедляет камнеобразование и способствует растворению (разрушению) уже сформировавшихся конкрементов. Лечение препаратами цитрата ведет к формированию высокорастворимых комплексов с кальцием, увеличивая тем самым ингибирующую активность мочи [14, 15, 19–21]. Доза Блемарена устанавливается индивидуально, в зависимости от достигнутой кислотности мочи. При уратных, кальций-оксалатных или смешанных уратно-оксалатных камнях значение рН мочи в течение суток следует поддерживать в пределах 6,2–6,8. Средние суточные дозы препарата колеблются в пределах 6–18 г, равномерно распределенные на два-три приема.

Растворение (разрушение) кальций-оксалатных камней с помощью калия/цитрата натрия основано на связывании иона кальция Ca²⁺ цитрат-ионом [(CH₂)₂C(OH)(COO)₃]^3- (lgKуст=4,68) в растворимое соединение с анионом [(CH₂)₂C(OH)(COO)₃]Ca^1- согласно схеме¹:

CaC₂O₄→Ca²⁺+C₂O₄^2- Ca²⁺+[(CH₂)₂C(OH)(COO)₃]^3-→ [(CH₂)₂C(OH)(COO)₃]Ca^1-

На основании экспериментальных данных (совместные исследования проведены в Московском технологическом университете на кафедре материаловедения и технологии функциональных материалов и структур под руководством профессора Г.М. Кузьмичевой) можно сделать вывод о том, что действие Блемарена in vitro приводит к уменьшению твердости кальций-оксалатных камней (от 1400 до 900 НU), возможно, за счет увеличения их «пористости». Во всех случаях на дифрактограммах фрагментов дезинтегрированных камней дифракционные отражения были явно малой интенсивности, но их расширение и сдвиг не выявлялись. Вероятно, это объясняется уменьшением степени кристалличности мочевых камней при обработке Блемареном [22]. Результаты по воздействию (убыль веса) калия/цитрата натрия (Блемарена) на камни различного фазового состава in vitro представлены в табл. 1 и 2.

Согласно данным табл. 1, эффективность калия/цитрата натрия (Блемарена) in vitro отмечена при однофазных кальций-оксалатных камнях (вевеллит, веддел­лит) и многофазных (смешанных) кальций-оксалатных и кальций-фосфатных камнях (вевеллит + брушит). При многофазных (смешанных) кальций-фосфатных и магний-фосфатных камнях (карбонатапатит + струвит) эффективность Блемарена in vitro не установлена.

Из табл. 2 видно, что растворимость in vitro кальций-оксалатных камней повышается с увеличением содержания вевеллита в составе мочевого камня. Однако рентгенометрические данные мочевых камней до и после обработки препаратом Блемарен in vitro практически не изменились. Это может свидетельствовать о процессе растворения мочевых камней указанного состава без заметного химического взаимодействия или растворения рент­ген-аморфной части образца (либо химического взаимодействия с ней). Растворение (разрушение) затрудняется в случае твердого, компактного камня, рыхлые или «пористые» мочевые камни растворяются легче.

Клиническое применение препарата Блемарен

Нами проанализированы результаты клинического применения препарата Блемарен в виде водорастворимой шипучей таблетки у 30 пациентов с мочекаменной болезнью в возрасте от 33 до 62 лет. Распределение пациентов по структурной плотности мочевых камней представлено в табл. 3.

Осуществлялся динамический контроль (размер, объем, структурность и плотность мочевых камней) цитратной терапии Блемареном (in vivo) методом мультиспиральной компьютерной томографии с денситометрией в течение трех – шести недель (табл. 4). Проведение литолитической цитратной терапии позволило уменьшить среднюю плотность камня у 23 пациентов (уменьшение средней плотности отмечено в пределах 100–400 НU). Однако у семи пациентов отмечено увеличение как средней плотности, так и объема камня.

Проведенный клинический анализ показал, что причины отрицательного результата (увеличение объема и плотности камня) цитратной терапии у семи пациентов заключались в следующем:

• использование препарата при преобладании в составе камня фаз (более 50%) с плотностью более 800 НU;
• невозможность стабилизации рН мочи в пределах 6,2–6,8.

Таким образом, проведение цитратной терапии препаратом Блемарен перед ДЛТ позволяет:

• уменьшить структурную плотность камня;
• изменить макро- и микроструктуру камня;
• изменить кристаллизационные процессы за счет стабилизации рН мочи.

Клиническая оценка результатов цитратной терапии позволила детализировать показания к назначению цитратных препаратов перед ДЛТ:

• смешанные камни (рентген-неоднородные, рН < 6);
• средняя КТ-плотность более 800–1000 НU;
• объем структур (вокселей) камня с плотностью до 800 НU более 45–50%.

Обязательное условие цитратной терапии при подготовке к ДЛТ – комплексная противовоспалительная и антибактериальная терапия, поскольку возможен эффект бактериальной гипоцитратурии ввиду способности бактерий метаболизировать цитрат мочи [14–16]. Два повторных сеанса ДЛТ были выполнены четырем (13,3%) пациентам со средней плотностью камней более 1100 НU из-за частичной дезинтеграции камня или формирования протяженной «каменной дорожки».

По нашему мнению, проведение цитратной терапии препаратом Блемарен при смешанных (рентген-неоднородных) камнях перед ДЛТ повышает эффективность и снижает кратность повторных сеансов. Длительность цитратной терапии с целью подготовки к ДЛТ должна составлять не менее трех недель.

Выводы

Оценка данных цитратного литолиза с использованием препарата Блемарен показала, что проведение цитратной терапии позволяет уменьшить структурную плотность мочевого камня и благодаря стабилизации рН мочи изменить кристаллизационные процессы у больных мочекаменной болезнью.

Детализированы показания к назначению цитратных препаратов перед дистанционной литотрипсией:

• смешанные камни (рентген-неоднородные, рН < 6);
• средняя КТ-плотность более 800–1000 НU;
• объем структур камня с плотностью до 800 НU более 45–50%.