Современные возможности анти-PD-1-терапии при распространенном уротелиальном раке

Рис. 1. КТ-картина до проведения системного лечения

Рис. 2. КТ-картина опухолевого ответа после 17 введений пембролизумаба

Введение

Уротелиальная карцинома, или уротелиальный рак (УР), – злокачественное новообразование, которое развивается из эпителия мочевыводящих путей. УР занимает четвертое место по распространенности после рака молочной железы, рака легкого, колоректального рака и рака предстательной железы [1]. Данное заболевание может развиваться на уровне как верхних мочевыводящих путей, к которым относятся чашечно-лоханочная система почки и мочеточники, так и нижних – в мочевом пузыре и уретре. Частота развития рака на разных уровнях мочевыводящих путей неодинакова. Так, УР верхних мочевыводящих путей встречается достаточно редко – по разным данным, от 5 до 10% всех случаев [2]. На долю рака мочевого пузыря приходится около 90% всех случаев УР, что делает его самой частой злокачественной опухолью мочевыводящих путей и ставит на второе место среди всех злокачественных новообразований мочеполовых органов [3].

Помимо частоты возникновения опухоли установлена и закономерность в отношении инвазивности рака. Несмотря на более редкую частоту встречаемости УР верхних мочевыводящих путей, доля первоначально инвазивных форм в данных органах достигает 60%. Напротив, при УР мочевого пузыря лишь 15–20% опухолей прорастают в мышечный слой [4].

Приведенные факты обусловливают прогноз и выбор подхода к лечению. К сожалению, даже после радикального удаления опухоли в большинстве случаев развивается рецидив заболевания с переходом в метастатическую форму. Зачастую на этапе первичного обследования у пациентов диагностируется запущенная стадия заболевания. Несмотря на успехи в лечении уротелиальной карциномы, клинические исходы при метастатическом заболевании остаются неудовлетворительными, пятилетняя выживаемость составляет около 6% [5].

Кроме того, УР чаще встречается у пожилых пациентов (70 лет и старше), многие из которых имеют ряд сопутствующих заболеваний, в результате чего значительная доля вновь выявленных пациентов не могут перенести стандартные режимы химиотерапии на основе препаратов платины из-за развития непереносимой цитотоксичности. Таким образом, около 50% пациентов по тем или иным причинам имеют противопоказания к назначению платиносодержащей химиотерапии [6].

Благодаря созданию ингибиторов иммунных контрольных точек, блокирующих звенья пути передачи иммунного сигнала, таких как рецептор программируемой смерти 1 (PD-1), появилась альтернатива стандартному химиотерапевтическому лечению и увеличились показатели общей выживаемости у пациентов с неоперабельным местнораспространенным и диссеминированным УР. Заметим, что УР характеризуется высокой мутационной нагрузкой [7], что подчеркивает выраженную иммуногенность опухоли. Кроме того, имеются данные, подтверждающие наличие высокой экспрессии PD-L1 при раке мочевого пузыря, которая напрямую коррелирует со стадией заболевания, степенью дифференцировки опухоли и глубиной инвазии [8].

На основании изложенного можно говорить о потенциальной эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек при распространенном УР. К разрешенным в России анти-PD-1-моноклональным антителам (МКА), активно используемым при УР, относятся пембролизумаб и ниволумаб [9].

Механизм действия этих препаратов следующий. На мембране иммунокомпетентных клеток (Т-лимфоцитов) присутствует белок PD-1 (programmed cell death protein 1). При взаимодействии рецептора Т-лимфоцита с главным комплексом гистосовместимости на опухолевой клетке происходит ее распознавание. Т-лимфоцит готов уничтожить ее, но белок PD-1 связывается с расположенным на поверхности опухолевой клетки лигандом PD-L1 и/или PD-L2. Иммунная клетка инактивируется – тормозится пролиферация, не происходит выделения цитокинов, отвечающих за уничтожение злокачественных клеток. Таким образом, опухоль избегает иммунного надзора со стороны организма и продолжает расти. Чем больше опухолевых клеток и клеток микроокружения опухоли экспрессируют PD-L1/L2, тем активнее опухоль ускользает от иммунного ответа. Анти-PD-1-МКА блокируют связывание PD-1 c его лигандами PD-L1 и PD-L2,  тем самым препятствуя инактивации T-клеток, что позволяет цитотоксическим лимфоцитам преодолевать защиту опухолевых клеток и уничтожать их.

Сегодня исследуется ряд новых иммунотерапевтических агентов для лечения пациентов с диссеминированным УР в первой и второй линиях, немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, а также в качестве нео- и адъювантного лечения и конкурентной опции у кандидатов на проведение лучевой терапии при местнораспространенных опухолях [10].

Ниволумаб

Ниволумаб является человеческим IgG4-антителом, нацеленным на PD-1-рецептор. Эффективность ниволумаба при распространенном УР подтверждена результатами двух исследований, в которых пациенты изначально получали платиносодержащую химиотерапию. Речь идет об исследованиях CheckMate 032 [11] и CheckMate 275 [12], результаты которых были оценены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration), и в феврале 2017 г. ниволумаб был одобрен для лечения платинорезистентного метастатического УР.

В открытом исследовании фазы I/II CheckMate 032 [11] 78 больным проводили внутривенную инфузию ниволумаба в дозе 3 мг/кг каждые две недели. Первичной конечной точкой была выбрана частота объективных ответов (ЧОО). Медиана наблюдения в исследовании составила 15,2 месяца, ЧОО достигла 24,4%, а у 5–6% больных был достигнут полный ответ на фоне лечения. Кроме того, показатели ответов не были связаны с экспрессией PD-L1. Из нежелательных явлений (НЯ) отмечались изменения кожных покровов – 42%. В 10% случаев наблюдались НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта. Зарегистрировано два летальных исхода по причине тромбоцитопении и пневмонита [13].

В исследовании фазы II CheckMate 275 оценивали эффективность лечения ниволумабом у 265 больных с местнораспространенным неоперабельным или метастатическим УР после химиотерапии платиносодержащими режимами. Как и в исследовании CheckMate 032, ЧОО рассматривалась в качестве первичной конечной точки. Объективный ответ был зарегистрирован у 19,6% пациентов при медиане наблюдения семь месяцев. Частота ответов не была связана с уровнем экспрессии PD-L1. Выделение подгрупп пациентов проводилось с помощью анализатора Dako, уровнем отсечения в 1 и 5%. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 8,7 месяца, а ОВ при уровне PD-L1 ниже 1% и выше 5% достигла 6,0 и 11,3 месяца соответственно. Основными НЯ на фоне лечения были диарея и усталость. Токсичность 3–4-й степени отмечалась у 17,8% пациентов [13].

Пембролизумаб

Пембролизумаб относится к гуманизированным антителам, нацеленным на PD-1-рецепторы T-лимфоцитов, взаимодействие с которыми приводит к блокированию взаимодействия рецепторов PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2 на поверхности опухолевых клеток и клеток микроокружения опухоли.

В рандомизированном исследовании фазы III KEYNOTE-045 [11] сравнивали эффективность пембролизумаба 200 мг каждые три недели и химиотерапии по выбору исследователя (паклитаксел, доцетаксел или винфлунин) у пациентов с ранее леченным метастатическим УР. В качестве первичных конечных точек были выбраны выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ОВ. Согласно полученным данным, ОВ была достоверно выше в группе иммунотерапии – 10,3 месяца. В группе химиотерапии этот показатель составил 7,4 месяца. Медиана ВБП была сопоставима в указанных группах, но трехлетняя ВБП составила около 10% в группе пембролизумаба и 2% – в группе химиотерапии [14]. ЧОО была практически в два раза выше в группе иммунотерапии (21 против 11%), а у 7–19% (в зависимости от уровня экспрессии PD–L1) пациентов отмечался полный ответ. Кроме того, в группе пембролизумаба продолжительность ответа не менее 12 месяцев была значительно выше, чем в группе химиотерапии (68 против 35%). Иммунотерапия переносилась лучше, чем химиотерапия. Частота НЯ любой степени была ниже в группе пембролизумаба (69,1 против 90%). Количество случаев прекращения лечения из-за НЯ также было меньше в группе иммунотерапии (5,6 против 11%) [15]. Профиль НЯ пембролизумаба соответствовал таковому в исследованиях с участием пациентов с другими злокачественными новообразованиями. Таким образом, в исследовании KEYNOTE-045 продемонстрировано преимущество МКА в лечении распространенного УР, подтверждено увеличение медианы ОВ почти на три месяца по сравнению с химиотерапией при лучшей переносимости [14].

Последующее исследование фазы II KEYNOTE-052 проводилось у больных распространенным УР, у которых лечение цисплатином не представлялось возможным. Эффективность оценивали в зависимости от уровня экспрессии PD-L1: в ITT-популяции, у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 по показателю CPS (комбинированный показатель) < 10 и у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10). В данном исследовании участвовали 370 пациентов. В общей популяции пациентов ЧОО составила 29%, у 7% был достигнут полный, а у 22% – частичный ответ. В группе пациентов с CPS ≥ 10 ЧОО достигла 47%, а полный ответ зарегистрирован у каждого пятого больного. Достигнутые ответы в течение не менее двух лет сохранялись в 57% случаев при CPS ≥ 10 и в 45% – при CPS < 10. При этом медиана длительности ответа у пациентов с CPS ≥ 10 так и не была достигнута. Двухлетняя ОВ составила 47% у пациентов с CPS ≥ 10 и 24% – у пациентов с CPS < 10 [16].

Таким образом, на сегодняшний день показанием для назначения пембролизумаба в первой линии терапии при распространенном УР является прежде всего невозможность проведения первой линии химиотерапии с включением цисплатина. При этом обязательно PD-L1-тестирование опухолевой ткани с помощью тест-систем при иммуногистохимическом исследовании. Для назначения пембролизумаба положительной считается экспрессия PD-L1 ≥ 10 (по показателю CPS) [15, 17]. Еще одно показание к назначению анти-PD-1-МКА (пембролизумаба и ниволумаба) – прогрессирование заболевания после первой линии платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD‑L1 [12, 18, 19]. Однако необходимо отметить, что в настоящее время среди всех ингибиторов PD‑1/PD‑L1 только пембролизумаб продемонстрировал увеличение показателей ОВ в исследовании III фазы [14].

Клинический случай

Пациент П., 1952 г.р., впервые обратился за медицинской помощью в 2014 г. по поводу гематурии. Обследован в районной больнице, диагностирована папиллярная опухоль мочевого пузыря. В апреле 2014 г. выполнена трансуретральная резекция (ТУР) в Красноярском краевом клиническом онкологическом диспансере им. А.И. Крыжановского (КККОД). На основании результатов гистологического заключения верифицирована уротелиальная папиллярная карцинома, G2, с инвазией в подслизистый слой; инвазии в мышечный слой не определялось. Пациенту установлен диагноз: рак мочевого пузыря, T1N0M0G2, транзиторная макрогематурия. В послеоперационном периоде проведена внутрипузырная химиотерапия (ВПХТ) митомицином С, шесть введений. Больной находился на динамическом наблюдении: посещал контрольные осмотры онкоуролога через 3, 6, 12, 15 месяцев, признаков рецидива и прогрессирования не выявлено. На дальнейшие контрольные осмотры не являлся.

В марте 2016 г. по направлению терапевта лечебно-профилактического учреждения по месту жительства обратился в диспансер с жалобами на транзиторную гематурию, дизурию. В ходе обследования диагностировано множественное поражение мочевого пузыря: четыре образования от 0,8 до 3,0 см.

В апреле 2016 г. в КККОД выполнена ТУР мочевого пузыря, по результатам гистологического заключения – переходно-клеточный рак высокой степени клеточной анаплазии с инвазией в подслизистый слой, инвазия в мышечный слой не определена, множественные участки дисплазии от умеренной степени до CIS. Больному установлен диагноз: рак мочевого пузыря, T1N0M0, комбинированное лечение в 2014 г., рецидив. В послеоперационном периоде рекомендована ВПХТ, выполнено два еженедельных введения митомицина С в мочевой пузырь в дозе 40 мг (от дальнейшего лечения пациент отказался из-за явлений выраженного цистита). Рекомендации по динамическому наблюдению не выполнял.

В ноябре 2018 г. мужчина обратился с жалобами на боль в нижних отделах живота. При дообследовании на компьютерной томограмме (КТ) определялась инфильтративная опухоль мочевого пузыря с множественным метастатическим поражением лимфоузлов таза и забрюшинного пространства до уровня почечных артерий (рис. 1).

Пациенту выполнена холодовая биопсия опухоли, гистологическое заключение – переходно-клеточный рак, G3. Установлен диагноз: рак мочевого пузыря, T1N0M0, комбинированное лечение в 2014 г., рецидив, ТУР + два курса ВПХТ в 2016 г., прогрессирование, множественное метастатическое поражение лимфоузлов забрюшинного пространства.

Для определения дальнейшей тактики ведения проведена оценка уровня экспрессии PD-L1: CPS – 49% (Ventana, SP-263). В феврале 2019 г. начата иммунотерапия пембролизумабом 200 мг один раз в три недели. Лечение переносил удовлетворительно. Из НЯ отмечались тошнота, сыпь, утомляемость 1-й степени. КТ брюшной полости и малого таза после шести введений пембролизумаба у пациента показала частичный ответ (уменьшение размеров таргетных очагов на 40%) по критериям RECIST 1.1.

До марта 2020 г. пациент получил 17 введений пембролизумаба 200 мг один раз в три недели. Из НЯ сохранялась утомляемость 2-й степени. В марте 2020 г. проведена очередная КТ брюшной полости и малого таза: опухоль в мочевом пузыре не определена, тазовые лимфоузлы уменьшились до 8 мм, забрюшинные – до 10 мм по короткой оси (рис. 2). Всего пациент получил 19 введений пембролизумаба, от дальнейшего лечения отказался.

Таким образом, период наблюдения за пациентом с момента установления диагноза составил 75 месяцев. В качестве системной терапии по поводу прогрессирования заболевания выполнено 19 введений пембролизумаба. Последнее обследование больного проведено в июне 2020 г., признаков рецидива и прогрессирования нет. В ходе лечения пембролизумабом у пациента достигнут полный ответ по RECIST 1.1. Кроме того, отмечался приемлемый профиль токсичности, наиболее выраженное НЯ – утомляемость 2-й степени.

Заключение

Приведенный клинический случай наглядно демонстрирует эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек у больных УР. Применение анти-PD-1-МКА при распространенном раке мочевого пузыря считается оправданным, поскольку увеличивает продолжительность жизни пациентов, улучшает ее качество и в ряде случаев приводит к полному или стойкому частичному ответу опухоли на лечение.