Сравнительная оценка применения фиксированной комбинации алоглиптина и пиоглитазона и других режимов пероральной сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Таблица 1. Результаты отбора клинических исследований, используемых при построении модели

Таблица 2. Отобранные для анализа исследования препаратов из группы иДПП-4

Рис. 1. Результаты аппроксимации кривых, характеризующих количество пациентов, переходящих на инсулинотерапию

Рис. 2. Схематичное представление модели Маркова

Таблица 3. Частота развития осложнений для сравниваемых в модели групп пациентов

Таблица 4. Стоимость лечения ПССП

Рис. 3. Средние затраты в расчете на одного пациента на конец периода моделирования (десять лет)

Рис. 4. Суммарные затраты в расчете на моделируемую целевую популяцию (10 000 пациентов)

Рис. 5. Структура суммарных затрат в расчете на моделируемую целевую популяцию, руб.

Рис. 6. Структура прямых медицинских затрат в расчете на моделируемую целевую популяцию, руб.

Рис. 7. Помесячная динамика суммарных затрат в группах сравнения нарастающим итогом

Введение

Сахарный диабет (СД) представляет собой группу метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией вследствие нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов вместе. Хроническая гипергликемия ассоциирована с повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов [1].

Согласно данным Федерального регистра СД, на 1 сентября 2024 г. в России на диспансерном учете состояло 5,265 млн больных, из них 4,86 млн – с СД 2 типа, 293 тыс. – с СД 1 типа, 111 тыс. – с другими типами диабета [2].

Современное управление СД 2 типа подразумевает изменение образа жизни (соблюдение диеты, увеличение физических нагрузок), снижение массы тела, а также прием пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП).

Критерием эффективности сахароснижающей терапии является достижение и длительное сохранение целевых значений гликированного гемоглобина (HbA1c). В зависимости от исходного уровня HbA1c для контроля заболевания может назначаться как монотерапия метформином, так и комбинация двух и более ПССП разных фармакологических групп [1].

Серьезной проблемой практической диабетологии является недостижение целей гликемического контроля у значительной части пациентов, в том числе на моно- и двойной комбинированной терапии ПССП. Так, согласно данным Федерального регистра СД, уровень HbA1c выше 7,5% среди получающих только метформин (35,5% всех больных СД 2 типа) выявлен более чем у 18,6%, среди получающих двойную терапию метформином и производными сульфонилмочевины (24,8%) – у 40,4%, среди получающих терапию метформином и ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4) (8,2%) – у 30,4%.

Сочетанное применение метформина с иДПП-4 и пиоглитазоном, а также метформина с производными сульфонилмочевины признано рациональным [2]. При этом комбинация иДПП-4 и пиоглитазона обладает рядом преимуществ вследствие положительного влияния и на инсулинорезистентность, и на функцию β-клеток [3]. Известно, что пиоглитазон активирует специфические ядерные рецепторы (γ-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), что приводит к увеличению чувствительности к инсулину клеток печени, жировой ткани и скелетных мышц. Пиоглитазон уменьшает выработку глюкозы в печени и увеличивает периферическую утилизацию глюкозы при инсулинорезистентности [4]. Раннее начало терапии пиоглитазоном характеризуется хорошим контролем гликемии, длительным эффектом и замедлением прогрессирования СД 2 типа [5]. Кроме того, в проспективных рандомизированных клинических исследованиях PROactive и IRIS пиоглитазон продемонстрировал способность снижать частоту развития больших атеросклеротических событий у пациентов как с СД 2 типа, так и с предиабетом/инсулинорезистентностью и подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями, что может быть обусловлено его плейотропными эффектами. Речь, в частности, идет о снижении артериального давления, концентрации провоспалительных цитокинов и протромботических факторов, антиатерогенном воздействии, что способствует улучшению состояния сосудистой стенки, уменьшению объема висцерального жира с мобилизацией жира из печени [6].

Подобная доказательная база делает Инкресинк, в состав которого входит пиоглитазон, самым доступным на сегодняшний день препаратом для болезнь-модифицирующей терапии.

Цель исследования

Целью настоящего исследования стала оценка клинико-экономической целесообразности применения фиксированной комбинации пиоглитазона и алоглиптина (препарата Инкресинк) по сравнению с использованием других режимов пероральной сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2 типа.

Материал и методы

При разработке методологии клинико-экономического анализа использовали методические рекомендации Центра экспертизы и контроля качества медицинской помощи [7, 8], государственные стандарты [9, 10], а также руководства по проведению такого рода исследований [11].

При проведении фармакоэкономического анализа методом анализа влияния на бюджет рассчитывали общую сумму прямых медицинских затрат для сравниваемых альтернатив, а также разницу расходов (экономия бюджета/дополнительные затраты бюджета), связанную с применением фиксированной комбинации пиоглитазона и алоглиптина по сравнению с использованием других вариантов сахароснижающей терапии.

Исследование проводили c позиции системы здравоохранения. Рассматривались только прямые медицинские затраты в системе здравоохранения отдельно:

• для бюджета субъекта РФ на осуществление программ льготного лекарственного обеспечения;
• для бюджета системы обязательного медицинского страхования (ОМС) на оказание медицинской помощи.

Горизонт моделирования был выбран равным десяти годам.

Для включения в модель параметров и их значений был проведен систематический поиск клинических исследований фиксированной комбинации «алоглиптин + пиоглитазон», а также исследований пиоглитазона и алоглиптина (табл. 1) [12–15].

С целью построения кривой, характеризующей долю пациентов, переходящих на инсулинотерапию при применении комбинации «алоглиптин + пиоглитазон», были использованы результаты исследования A. Scheen и соавт. [14]. Аппроксимацию кривых выполняли методом линейной регрессии, оцифровку самих кривых – с применением программы Digitizeit.

Для построения средневзвешенной кривой, характеризующей группу иДПП-4, был проведен систематический поиск клинических исследований препаратов данной группы. В каждом из отобранных исследований осуществляли поиск значения количества пациентов, перешедших на фоне применения комбинации «метформин + иДПП-4» на инсулинотерапию через 12, 24 и 36 месяцев (табл. 2) [16–19].

С учетом ряда допущений и в отсутствие прямых сравнительных рандомизированных клинических испытаний по данным модели построены кривые, характеризующие долю пациентов, переходящих на инсулинотерапию с течением времени, из групп сульфонилмочевины, «алоглиптин + пиоглитазон» и иДПП-4, применявшихся на фоне терапии метформином (рис. 1). Анализ кривых показал, что с каждым месяцем количество пациентов, переходящих на инсулинотерапию в группах «метформин + сульфонилмочевина» и «метформин + иДПП-4», было существенно больше, чем в группе «метформин + пиоглитазон + алоглиптин».

Для проведения клинико-экономических расчетов была построена модель Маркова, схематично представленная на рис. 2.

Моделирование осуществляли на гипотетической когорте из 10 000 пациентов с последующим расчетом средних затрат на одного пациента. Интервал между переходами в модели Маркова был равен одному месяцу. В исследовании A. Scheen и соавт. [14] длительность наблюдения составила 36 месяцев. Однако для целей настоящего исследования длительность наблюдения была увеличена до десяти лет (120 месяцев). Значения количества пациентов, переходящих на инсулинотерапию на горизонте моделирования от 36 до 120 месяцев, были получены путем продления аппроксимированных прямых, представленных на рис. 1.

Частота развития кардиоваскулярных осложнений для сравниваемых в модели групп пациентов приведена в табл. 3 [15, 18–21].

Перечень прямых затрат системы здравоохранения:

• стоимость ПССП (метформин, пиоглитазон + алоглиптин, сульфонилмочевина, иДПП-4) (бюджет субъекта РФ);
• стоимость инсулинотерапии, в том числе тест-полосок и глюкометров для самоконтроля уровня глюкозы (бюджет субъекта РФ);
• затраты на мониторинг состояния пациента с СД 2 типа в течение одного года при условии отсутствия осложнений (бюджет ОМС);
• стоимость лечения и реабилитации при возникновении кардиоваскулярных осложнений (бюджет ОМС).

Стоимость ПССП и препаратов инсулина оценивали по данным Государственного реестра предельных отпускных цен (табл. 4) [4, 14, 16–19, 21, 22].

Затраты на мониторинг состояния пациентов с СД 2 типа, а также на лечение осложнений оценивали в соответствии с Методическими рекомендациями по способам оплаты медицинской помощи ФФОМС [23] и Программой государственных гарантий оказания гражданам Российской Федерации бесплатной медицинской помощи [24].

Стоимость тест-полосок для самоконтроля уровня глюкозы в крови определяли по данным открытых источников интернет-аптек [25, 26].

Результаты

В основном сценарии была оценена стоимость подходов к лечению пациентов целевой группы. Рассчитаны суммарные затраты при применении сравниваемых стратегий. Полученные результаты представлены на рис. 3–6.

При рассмотрении суммарных прямых затрат в расчете на моделируемую когорту пациентов в группе «метформин + иДПП-4» за десять лет они составили 2 959 323 099 руб. В группе «метформин + пиоглитазон + алоглиптин» таковые оказались на 25% ниже – 2 224 617 371 руб.

Разница в основном возникала из-за разной стоимости ПССП, а также инсулинотерапии (рис. 2 и 4). Так, в группе «метформин + пиоглитазон + алоглиптин» затраты на ПССП составили 1 983 001 172 руб. в расчете на целевую популяцию, в то время как в группе «метформин + иДПП-4» соответствующая сумма была на 32,8% меньше – 1 333 609 400 руб. При этом в группе «метформин + иДПП-4» относительно группы «метформин + пиоглитазон + алоглиптин» затраты на инсулинотерапию были в 7,1 раза больше – 1 611 934 671 против 225 489 499 руб. Следует также отметить, что наибольшая стоимость инсулинотерапии зафиксирована при использовании комбинации «метформин + сульфонилмочевина» – 1 696 607 699 руб., что превышает соответствующие затраты в группе «метформин + пиоглитазон + алоглиптин» в 7,5 раза.

При выделении затрат бюджета субъекта РФ и бюджета ОМС большая часть нагрузки приходилась на бюджет субъекта РФ.

Помесячная динамика суммарных затрат нарастающим итогом представлена на рис. 7.

Исходя из данных, представленных на рис. 7, к 12-му месяцу суммарные затраты в группах «метформин + иДПП-4» и «метформин + пиоглитазон + алоглиптин» сравнялись, в последующем в группе «метформин + иДПП-4» они превысили таковые в группе «метформин + пиоглитазон + алоглиптин». Разница в затратах прежде всего обусловлена количеством пациентов, переходящих на инсулинотерапию.

Вероятностный анализ чувствительности выполняли путем многократного изменения значения ключевых параметров модели (изменение стоимости лекарственного препарата и частоты развития осложнений). Анализ чувствительности подтвердил выводы, полученные в основном сценарии.

Обсуждение

Клинико-экономический анализ целесообразности применения разных ПССП при СД 2 типа проведен в условиях экономики РФ не впервые. Большинство ранее выполненных исследований были посвящены сравнительному анализу двух или нескольких ПССП [27] без учета последующего перехода пациента на инсулинотерапию и ее экономической нагрузки. Авторы ряда сравнительных клинико-экономических исследований препаратов инсулина [28–30] рассматривали только этап инсулинотерапии без учета предшествующей терапии ПССП. Таким образом, отличительной особенностью настоящего исследования стала попытка объединить в одном клинико-экономическом анализе затраты как на ПССП, так и на инсулинотерапию, то есть оценить наиболее полно стоимость лечения пациента с СД 2 типа лекарственными средствами. Еще одной особенностью работы является то, что в качестве критерия эффективности был выбран не используемый в большинстве работ уровень гликированного гемоглобина, а такой показатель, как % пациентов, перешедших на инсулинотерапию. Выбранный критерий позволяет провести полноценное моделирование этапов лечения и объединить в одну модель терапию ПССП и инсулинотерапию. Кроме того, он представляется как более интегральный показатель успешности проводимой терапии, поскольку подразумевает не только достижение целевых параметров углеводного обмена, но и косвенную оценку влияния сахароснижающих препаратов на функцию и сохранность пула β-клеток поджелудочной железы.

Важно добавить, что инициация инсулинотерапии в большинстве случаев подразумевает увеличение массы тела, что обусловлено увеличением потребления калорий вследствие повышения аппетита и опасением развития гипогликемии, а также инсулин-индуцированным увеличением безжировой массы тела, связанным с его анаболическими эффектами. Так, в исследовании UKPDS у пациентов с СД 2 типа после перевода на инсулинотерапию масса тела оказалась на 4 кг больше, чем у получавших ПССП [31]. Улучшение контроля гликемии со снижением уровня HbA1c на каждый 1% подразумевало увеличение веса на 2 кг.

Как показано в многочисленных исследованиях, у пациентов с СД 2 типа подобное увеличение массы тела, а также проатерогенные, провоспалительные, прокоагулянтные, митогенные эффекты высокодозовой инсулинотерапии (более 0,6 ЕД/кг) способны привести к повышению кардиоваскулярного и онкологического риска, а также к ухудшению почечных исходов [32–34].

При этом важно учитывать, что, несмотря на установленную дозозависимую связь проводимой инсулинотерапии и неблагоприятных исходов, достижение целевых показателей гликемии в реальной клинической практике нередко подразумевает постоянное возрастание доз, способствующее увеличению веса и новому пересмотру количества вводимого инсулина.

Предотвращение или отсрочка назначения инсулинотерапии имеет огромное клиническое значение, поскольку это будет дополнительно снижать вероятность развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий, ассоциированных с применением высоких доз инсулина. Это обстоятельство необходимо учитывать в отношении двойной комбинированной терапии метформином и производным сульфонилмочевины, которая, согласно результатам нашего исследования, существенно чаще способствует переводу на инсулинотерапию, чем тройная комбинированная терапия метформином, алоглиптином и пиоглитазоном. Однако ввиду ее дешевизны и сложности моделирования рисков инсулинотерапии с оценкой непрямых затрат на проведение таковой не представляется возможным корректно соотнести их клинико-экономические показатели.

Таким образом, в настоящем исследовании впервые было показано, что применение на ранних этапах лечения ПССП, способных отсрочить начало инсулинотерапии, имеет значимые клинические преимущества, существенные экономические выгоды, которые, однако, становятся очевидными только на длительных горизонтах планирования.

Выводы

1. Непрямое сравнительное исследование показало, что комбинация метформина, пиоглитазона и алоглиптина характеризуется большей эффективностью, выражающейся в наименьшем количестве пациентов, переводимых на инсулинотерапию.
2. При горизонте моделирования десять лет наибольшие средневзвешенные прямые затраты в расчете на одного пациента были при применении комбинации «метформин + иДПП-4» (29 593,2 руб./год), а суммарные прямые затраты при использовании комбинации «метформин + пиоглитазон + алоглиптин» оказались на 25% меньше (22 246,2 руб./год).
3. По прошествии одного года суммарные затраты в группах «метформин + пиоглитазон + алоглиптин» и «метформин + иДПП-4» оказались одинаковыми, в последующем в группе «метформин + иДПП-4» суммарные затраты превысили таковые в группе «метформин + пиоглитазон + алоглиптин».
4. Комбинация «метформин + пиоглитазон + алоглиптин» по сравнению с комбинацией «метформин + иДПП-4» является экономически более целесообразной вследствие меньшего количества пациентов, переходящих на инсулинотерапию, при этом эффект экономии отмечается через год от начала ее применения.
5. Двойная комбинированная терапия метформином и производным сульфонилмочевины ассоциирована со значимо более высоким риском перевода на инсулинотерапию, чем тройная комбинированная терапия метформином, пиоглитазоном и алоглиптином. Однако затраты на комбинацию «метформин + сульфонилмочевина» не превышают 4% среднегодовых затрат на одного пациента. Таким образом, применение этих лекарственных препаратов не оказывает влияние на результаты клинико-экономического анализа.

Практические рекомендации

1. Комбинация «метформин + пиоглитазон + алоглиптин» характеризуется большей эффективностью по сравнению с другими схемами лечения, что выражается в снижении количества пациентов, переводимых на инсулин.
2. Комбинация «метформин + пиоглитазон + алоглиптин» по сравнению с комбинацией «метформин + иДПП-4» является экономически более целесообразной.
3. Пациенты, не достигающие гликемического контроля (целевого уровня HbA1c) на фоне монотерапии метформином или двойной комбинированной терапии метформином с производным сульфонилмочевины или метформином с иДПП-4, получат дополнительную пользу от назначения фиксированной комбинации пиоглитазона и алоглиптина (препарата Инкресинк) в дополнение к монотерапии метформином или вместо производного сульфонилмочевины либо иДПП-4 в виде улучшения показателей углеводного обмена и перспективы отсрочки инсулинотерапии.