Тактика лекарственной терапии при метастатическом поражении головного мозга у пациентов с меланомой на примере клинического случая

Введение

По данным статистики, число случаев возникновения меланомы кожи в Российской Федерации неуклонно растет. Около 20% пациентов на момент постановки диагноза имеют III–IV стадию заболевания [1]. При этом меланома является третьим по распространенности источником метастазов в головной мозг (ГМ), уступая только раку легкого и молочной железы [2].

Прогноз для пациентов с метастазами в ГМ улучшился за последние 5 лет, что можно связать с началом применения ингибиторов иммунных контрольных точек и комбинированной таргетной терапии (ТТ) ингибиторами BRAF/MEK [3]. До внедрения новых терапевтических методов медиана общей выживаемости (ОВ) таких пациентов составляла всего 4–5 месяцев [4, 5]. Эффективность химиотерапии у пациентов с метастазами меланомы в ГМ была низкой, объективный ответ (ОО) был получен менее чем у 10% больных [6, 7].

Худший прогноз для пациентов с метастатическим поражением ГМ в значительной степени связан с количеством метастазов на момент постановки диагноза, предыдущим применением иммунотерапии (ИТ), распространением заболевания лептоменингеально, повышением уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови и наличием экстракраниальных проявлений заболеваний [3].

Несмотря на применение системной терапии, метастазы в ГМ представляют собой клиническую проблему при лечении пациентов с меланомой. Такие пациенты часто исключались из крупных клинических исследований из-за низкой ОВ и, возможно, самого большого препятствия для системного лечения – трудностей, связанных с проникновением лекарств через гематоэнцефалический барьер [8].

В настоящее время получены результаты нескольких исследований, которые включали пациентов с метастазами в ГМ.

В исследовании CheckMate 204 изучалось применение комбинации ниволумаб + ипилимумаб как у бессимптомных пациентов, так и у пациентов с неврологическими симптомами, принимавших или исходно не принимавших кортикостероиды. Всего было включено 119 пациентов в возрасте ≥ 18 лет с размерами метастазов до 30 мм в диаметре. Бессимптомные пациенты (когорта А, 101 пациент) имели статус работоспособности 0 или 1 по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) и не имели неврологических симптомов или не принимали стероиды; пациенты с симптомами (группа B, 18 пациентов) имели статус ECOG 0–2 со стабильными неврологическими симптомами и могли получать низкие дозы дексаметазона. Ниволумаб 1 мг/кг плюс ипилимумаб 3 мг/кг вводили внутривенно каждые три недели (всего четыре дозы), затем ниволумаб 3 мг/кг каждые две недели в течение периода до двух лет или до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Результаты у бессимптомных пациентов в CheckMate 204 продемонстрировали эквивалентную интракраниальную активность ниволумаба и ипилимумаба к экстракраниальной активности с частотой объективных ответов (ЧОО) более 50%. Кроме того, более 85% ответов были стойкими, о чем свидетельствует как медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП), так и ОВ, которые не были достигнуты при медиане наблюдения 20,6 месяца [9].

Исследование Anti-PD-1 Brain Collaboration (ABC), проведенное в Австралии, показало аналогичные результаты. Пациенты с бессимптомными метастазами в ГМ без предшествующей локальной терапии рандомизированы в соотношении 30:24 в когорту А (ниволумаб плюс ипилимумаб) или когорту B (ниволумаб). Пациенты с метастазами в ГМ, у которых локальная терапия оказалась неэффективной, или имелись неврологические симптомы, или наблюдалось лептоменингеальное распространение заболевания, включены в нерандомизированную группу С (ниволумаб). Пациенты в когорте А получали внутривенно ниволумаб 1 мг/кг в сочетании с ипилимумабом 3 мг/кг каждые три недели (всего четыре дозы), затем ниволумаб 3 мг/кг каждые две недели; пациенты в когорте B или когорте C получали ниволумаб внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые две недели. Интракраниальные ответы были достигнуты у 16 (46%; 95% доверительный интервал (ДИ) 29–63) из 35 пациентов в когорте А, у пяти (20%; 7–41) из 25 в когорте B и у одного (6%; 0–30) из 16 в когорте C.

Эффективность комбинированной ТТ дабрафенибом (150 мг дважды в день) и траметинибом (однократно 2 мг в день) у больных с метастазами меланомы в ГМ и мутацией в гене BRAF изучалась в исследовании COMBI-MB.  Всего включено 125 пациентов в возрасте ≥ 18 лет, имевших BRAF V600E/K/D/R-мутацию и диаметр очагов в ГМ от ≥ 5 до ≤ 40 мм. Пациенты распределены в четыре когорты:

• BRAF V600E-мутация, бессимптомные метастазы меланомы в ГМ, без предшествующей локальной лучевой терапии по поводу метастазов в ГМ, статус ECOG ≤ 1;
• BRAF V600E-мутация, бессимптомные метастазы меланомы в ГМ, с предшествующей локальной терапией, статус ECOG ≤ 1;
• BRAF V600D/K/R-мутация, бессимптомные метастазы меланомы в ГМ, с предшествующей локальной терапией или без нее, статус ECOG ≤ 1;
• BRAF V600D/E/K/R-мутация, симптомные метастазы меланомы в ГМ, с предшествующей локальной терапией или без нее, статус ECOG ≤ 2.

Объективный интракраниальный ответ был получен у 44 (58%; 95% ДИ 46–69%) из 76 пациентов когорты А, у девяти (56%) из 16 пациентов когорты B, у семи (44%) из 16 пациентов когорты С и у десяти (59%) из 17 пациентов когорты D. При этом в группе А медиана ВБП составила всего 5,6 месяца (5,3–7,4), медиана длительности ответа – 6,5 месяца (4,9–10,3), а медиана ОВ – 10,8 месяца (8,7–19,6) [10]. Это показывает, что применение комбинации ингибиторов BRAF/MEK у бессимптомных пациентов приводит к развитию менее стойких ответов по сравнению с комбинированной ИТ при схожей частоте объективных интракраниальных ответов.

Таким образом, результаты исследований подтверждают наибольшую эффективность комбинации ингибиторов PD-1 и CTLA-4 у пациентов с бессимптомным метастатическим поражением ГМ и небольшими размерами очагов (до 30 мм).

В данном клиническом наблюдении представлен случай применения комбинированной ИТ с последующим переходом на монотерапию у пациента с метастазами меланомы в ГМ без симптомов со стороны центральной нервной системы (ЦНС).

Материал и методы

Для описания клинического случая были исследованы медицинская документация, анамнестические данные, результаты инструментальной диагностики пациента, а также произведен анализ литературы.

Клинический случай

Пациент В., мужчина, 53 года, обратился в Национальный медицинский исследовательский центр (НМИЦ) онкологии им. Н.Н. Блохина в августе 2023 г. Предъявлял жалобы на общую слабость, снижение мышечного тонуса в правой ноге, возникшее после хирургического лечения.

Из анамнеза известно, что в октябре 2019 г. ему выполнено удаление невуса кожи шеи справа в частной клинике в одном из регионов России. При первичном морфологическом исследовании данное образование расценено как диспластический невус. При пересмотре гистологического материала в НМИЦ им. Н.Н. Блохина определены множественные срезы изъязвленной беспигментной меланомы, толщина по Бреслоу более 5 мм. Установлена стадия на основании морфологического исследования первичной опухоли: T4bN0M0, IIC.

В ноябре 2019 г. проведено широкое иссечение после­операционного рубца кожи шеи справа в онкологическом диспансере. С ноября 2019 г. по февраль 2020 г. проведен курс терапии интерфероном, после которого пациент до июня 2023 г. находился на динамическом наблюдении.

В 2023 г. пациент отметил появление головных болей, к врачам в это время не обращался, принимал нестероидные противовоспалительные препараты. В июне 2023 г. у пациента возник эпизод потери сознания и генерализованных судорог. По данным обследования (компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) ГМ от июня 2023 г.), выявлены очаги опухолевого поражения ГМ: в левой лобной доле зона (до 23 × 18 × 21 мм) с умеренным отеком с участками измененного МР-сигнала (до 10 × 13 × 12 мм), а также в правой височной доле (до 4 × 4 × 3 мм) и правой гемисфере мозжечка (до 4 × 4 × 4 мм). В июле 2023 г. выполнены краниотомия в левой теменной области и удаление внутримозгового метастаза под нейронавигацией (гистологически – метастаз меланомы). По данным молекулярно-генетического тестирования, у пациента выявлена мутация V600E в гене BRAF.

По данным позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) от августа 2023 г., у пациента также отмечалось метастатическое поражение легких (два очага до 13 × 10 мм и 11 × 8 мм) и 7-го ребра справа (до 7 мм). Стадия после прогрессирования в июне 2023 г. – IV M1d (х), без симптомов со стороны ЦНС.

МРТ ГМ от августа 2023 г.: единичные очаговые изменения в медиальных отделах правой гемисферы мозжечка до 6,5 мм, правой височной доле до 5,5 мм и латеральных отделах правой лобной доли до 7 мм. Общее состояние по шкале ECOG 1.

Поскольку пациент не имел симптомов со стороны ЦНС и не нуждался в применении высоких доз глюкокортикостероидов (ГКС), предпочтение отдано комбинированной ИТ. С августа по сентябрь 2023 г. проведены два курса по схеме: ниволумаб 1 мг/кг в/в капельно + ипилимумаб 3 мг/кг в/в капельно в один день с интервалом 21 день. В сентябре 2023 г. проведен курс стереотаксической радиотерапии (СТРТ) на ложе метастаза в левой теменной области на аппарате «Кибернож» до суммарной очаговой дозы (СОД) 25 Гр и выполнена стереотаксическая радиохирургия (СТРХ) правой гемисферы мозжечка до СОД 24 Гр. На фоне лечения развилась гепатотоксичность 3-й степени, которая контролировалась при помощи ГКС (до 2 мг/кг). Других нежелательных явлений не отмечено.

По данным МРТ головного мозга от ноября 2023 г., наблюдались появление новых очагов: на границе правой лобной и теменной долей (до 4 мм), в левой лобно-теменной области (до 2 мм), в правой лобной доле медиально (до 1 мм) и уменьшение выраженности отека. Облученные метастазы без признаков роста (в правой гемисфере мозжечка – до 8 мм, в правой лобной доле – до 8 мм, в правой височной доле – до 5 мм). На КТ органов грудной клетки и органов брюшной полости от декабря 2023 г. метастазы выявлены не были.

С учетом всех факторов (отсутствия симптомов со стороны ЦНС, малых размеров метастазов в ГМ, отсутствия экстракраниальных метастазов, удовлетворительной переносимости лечения) было принято решение о возобновлении ИТ в монорежиме. С ноября 2023 г. начата терапия пемброли­зумабом 200 мг в/в капельно один раз в 21 день (ниволумаб был заменен на пембролизумаб в связи с отсутствием).

После этого пациент был на консультации в Национальном медицинском исследовательском центре (НМИЦ) нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, при пересмотре МРТ ГМ данное состояние было расценено как псевдопрогрессирование и рекомендован контроль в динамике через два месяца. Однако у пациента стали нарастать слабость в верхней и нижней конечности, головные боли. По данным МРТ от декабря 2023 г., сохраняется уменьшение перифокального отека. Метастазы, подвергшиеся лучевой терапии, без признаков роста (в правой лобной доле – до 8 мм, в правой височной доле – до 5 мм). Облученный метастаз в правой гемисфере мозжечка – с признаком обширного кровоизлияния и увеличением перифокального отека с распространением на ствол мозга, что обуславливает нарастание неврологической симптоматики. Наблюдается увеличение размеров очагов на границе правой лобной и теменной долей до 6 мм (ранее 4 мм), в левой лобно-теменной области до 4 мм (ранее 2 мм). В правой лобной доле очаг не определяется (ранее 1 мм).

В настоящее время контроль опухолевого процесса сохраняется (экстракраниально зарегистрирован полный ответ), выявлено незначительное асимптоматическое увеличение ранее обнаруженных метастазов, новых очагов нет. С учетом появления единичных метастазов без нарастания перифокального отека на фоне начала ИТ данная ситуация оценена как псевдопрогрессирование по критериям RANO (критерии оценки эффекта лечения метастатических опухолей головного мозга) в НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. Пациенту продолжена ИТ анти-PD-1 и запланировано проведение локальной лучевой терапии.

Обсуждение

Метастатическое поражение ГМ – самое распространенное течение метастатической меланомы. Они выявляются у 28% пациентов на момент постановки диагноза «метастатическая меланома» [11] и у 75% пациентов на момент смерти [12].

В настоящее время наиболее эффективными вариантами системной терапии при метастатическом поражении ГМ у больных с меланомой являются комбинированная ИТ (анти-PD-1 + анти-CTLА-4), которая может назначаться вне зависимости от наличия мутации в гене BRAF, и ТТ (BRAF + MEK ингибиторами), применяемая у пациентов с первым классом мутаций в гене BRAF, либо сочетание ТТ и ИТ.

При выборе тактики лечения учитываются такие факторы, как наличие симптомов со стороны ЦНС, множественное поражение ГМ, статус BRAF, уровень ЛДГ, размер очагов и др.

В данном клиническом случае выбор комбинированной ИТ был обоснован наличием у пациента бессимптомных метастазов в ГМ, доказанной эффективностью данного вида терапии в исследованиях [13], улучшением показателей ВБП и ЧОО по сравнению с монотерапией ингибиторами контрольных точек иммунитета.

При этом применение ТТ может привести к развитию быстрого ответа, но ограничено формированием при­обретенной лекарственной резистентности и непродолжительным эффектом.

С учетом небольших размеров очагов метастатического поражения (менее 30 мм) и их локализации пациенту были проведены СТРТ и СТРХ. По данным недавно проведенного метаанализа, комбинация стереотаксической лучевой терапии и ингибиторов контрольных точек иммунитета является наиболее эффективным выбором для пациентов с метастазами в ГМ и ассоциирована с повышением интракраниальных показателей  ВБП и ОВ [14].

Локальная лучевая терапия в сочетании с системной терапией удаленных метастазов меланомы в ГМ значительно снижает частоту рецидивов по сравнению с применением только системной терапии. При этом статус мутации BRAF коррелирует с худшими результатами [15].

На фоне применения ИТ наблюдались исчезновение экстракраниальных метастазов и контроль опухолевого роста в ранее удаленных и облученных метастазах. Появление новых асимптоматических очагов в ГМ расценено как псевдопрогрессирование, и в связи с исключительным экстракраниальным контролем опухолевого процесса пациент продолжил ИТ (в монорежиме).

В данном клиническом случае использование двойной комбинации ингибиторов PD-1 и CTLA-4 с последующим переходом на моноиммунотерапию позволило достичь ОО на лечение.

Заключение

Применение новых системных методов лечения меланомы увеличило ОВ пациентов с метастазами в ГМ, однако такие пациенты по-прежнему имеют худший прогноз по сравнению с теми, у кого наблюдается экстракраниальное распространение болезни. Этот обзор демонстрирует необходимость комплексного подхода к лечению больных с метастатическим поражением ГМ. В данном клиническом случае пациенту проводилось комбинированное лечение с использованием системной ИТ в сочетании со стереотаксической лучевой терапией для обеспечения интракраниального контроля заболевания. В настоящий момент пациент продолжает получать лекарственную ИТ анти-PD-1, переносит лечение удовлетворительно.