Тактика ведения пациентов с диабетической полинейропатией в постковидный период

Введение

Согласно данным федерального регистра сахарного диабета (СД), в Российской Федерации общая численность пациентов, состоявших на диспансерном учете на 1 января 2021 г., составила примерно 4,8 млн (3,23% населения), из них с СД 1 типа – 265,4 тыс. (5,5%), с СД 2 типа – 4,43 млн (92,5%), с другими типами СД, включая нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), нарушенную гликемию натощак (НГН), – 99,3 тыс. (2,0%) [1]. В 2020 г. распространенность СД 2 типа в среднем достигла 3022,1 случая на 100 тыс. населения. При этом отмечено увеличение количества пациентов начиная с возраста 30 лет. Пик заболеваемости приходился на лиц в возрасте от 65 до 69 лет.

Основными причинами летальности больных СД 2 типа остаются острые и хронические сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, нарушение ритма сердца, тромбозы, тромбоэмболии и др.) (52%).

Наиболее частыми микрососудистыми осложнениями СД 2 типа являются нейропатии (24,4%), нефропатии (18,4%), ретинопатии (13,5%) [1].

Неврологические осложнения при СД 2 типа чаще всего представлены диабетической полинейропатией (ДПН), которая характеризуется поражением периферической нервной системы [2].

Диабетическая нейропатия – комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или автономных нервных волокон в результате СД [3]. При данном заболевании наблюдается прогрессирующая гибель волокон периферических нервов, которая проявляется нарушением чувствительности различных модальностей, уменьшением силы дистальных мышц ног, формированием язв стопы, снижением трудоспособности, нарушениями сна, ухудшением качества жизни и увеличением смертности [2].

Согласно данным одного из исследований, распространенность ДПН варьируется от 2 до 77% [4]. В анализ также были включены нейропатии на фоне НТГ и НГН.

В одном из последних аналитических обзоров отмечено [5], что диабетическая сенсомоторная полинейропатия (ДСПН), которая является наиболее распространенной формой ДПН, встречается примерно у 30% пациентов с СД 2 типа, при этом ежегодно заболевает примерно 2%. В странах Восточной Азии распространенность ДСПН достигает 33–58% [6], в Таиланде – 34%, во Вьетнаме – 38% [5].

У 5% пациентов симптомы ДСПН наблюдаются в дебюте СД 2 типа, у 40–65% – ДПН развивается через 15–25 лет от его начала [7].

В недавних исследованиях показано, что болевая форма ДПН встречается у 13–26% больных СД 2 типа, бессимптомная ДСПН – у 50% [8].

Диабетическая полинейропатия

Патогенетические механизмы

Механизмы развития ДПН сложны и разнообразны. Среди них ключевое значение имеют оксидативный стресс, накопление конечных продуктов гликирования, нарушение микроциркуляции, различные метаболические расстройства [9].

Формирование ДПН представляет собой каскад последовательных процессов: в условиях гипергликемии при помощи фермента альдозоредуктазы происходят активация полиолового пути утилизации глюкозы, образование конечных продуктов избыточного гликирования вследствие неэнзиматического гликирования белков, нарушение обмена жирных кислот (γ-линоленовой, арахидоновой), как следствие, изменение метаболизма вазоактивных субстанций, что приводит к снижению эндоневрального кровотока, нейротрофические нарушения, развитие оксидативного стресса [10, 11].

Морфологически ДПН характеризуется поражением нейронов: аксонов (аксональная нейропатия), шванновских клеток (демиелинизирующая нейропатия). Шванновские клетки наиболее чувствительны к воздействию повреждающих факторов, таких как гипергликемия, избыточное количество свободных радикалов и конечных продуктов гликирования [12].

Одним из основных факторов риска развития ДПН признана длительность СД 2 типа.

Из множества теорий возникновения ДПН выделяют метаболическую, сосудистую, наследственную и диз­иммунную.

К установленным патогенетическим механизмам ДПН относится воздействие гипергликемии на нервные стволы. Оксидативный стресс, активация перекисного окисления липидов, индуцибельной NO-синтазы приводят к избыточному образованию свободных радикалов, которые нарушают целостность клеточных структур эндотелия, вызывая впоследствии эндоневральную гипоксию, ведущую к развитию нейропатии [13].

Клинические проявления

У больных ДПН наблюдается преимущественное поражение толстых нервных волокон, проявляющееся нарушением чувствительности в дистальных отделах конечностей (симптом «перчаток» и «носков») [14]. Первые симптомы возникают в стопах и нередко сопровождаются сенситивной атаксией и угасанием ахилловых рефлексов. Постепенно процесс распространяется на голень, затем на кисти. В случае поражения тонких нервных волокон нарушается болевая и температурная чувствительность, отмечается вегетативная дисфункция [13].

Типичные нейропатические симптомы включают боль, парестезии и онемение, преимущественно в стопах и икрах.

Клинический диагноз ДСПН устанавливается на основании наличия нейропатических симптомов и дефицитарных признаков [8]. Анализируются клинические проявления: субъективные (жалобы), объективные (симптомы), результаты инструментального обследования. Субъективно ДПН проявляется сенсорными нарушениями в дистальных отделах конечностей (преимущественно нижних), мучительными для пациента: болью, ощущением онемения и жжения, парестезиями. При ДПН боль носит режущий, прокалывающий, распирающий или ноющий характер. Чаще всего она усиливается в ночное время и сопровождается неприятными ощущениями в виде жжения/онемения [13]. Определение порога тактильной, болевой и вибрационной чувствительности проводится в стандартных местах: у основания ногтевого ложа указательного пальца на руке и большого пальца на ноге (ноль баллов – норма, один балл – снижение чувствительности, два балла – отсутствие чувствительности). Основным инструментальным методом диагностики ДПН считается электронейромиография (ЭНМГ) [5]. С ее помощью оценивается функциональное состояние толстых миелинизированных волокон Аα и Аβ (скорость проведения по двигательным и чувствительным волокнам). Признаки поражения периферических нервных стволов при проведении ЭНМГ выявляются в 90% случаев [15].

Влияние COVID-19

Среди множества причин, вызывающих повреждение периферических нервов, могут быть инфекции, такие как COVID-19.

Пандемия, вызванная распространением вируса SARS-CoV-2, определила актуальность обсуждения особенностей течения СД 2 типа и его осложнений в виде ДСПН. Установлено, что инфицирование SARS-CoV-2 может спровоцировать развитие/усугубить уже имеющиеся неврологические осложнения СД 2 типа (острая болевая нейропатия, автономная нейропатия, инсульт и когнитивные нарушения) [16].

Сахарный диабет увеличивает риск тяжелого течения новой коронавирусной инфекции в 3,68 раза [17].

В качестве наиболее вероятного механизма формирования вегетативной дисфункции при COVID-19 рассматривают аутоиммунное воздействие цитокинового шторма [18]. Дизиммунный ответ с формированием цитокинового шторма приводит к полиорганной недостаточности и усугублению симптомов [19].

Гипергликемия оказывает токсическое воздействие на нервную ткань. Как было отмечено ранее, ведущая роль в развитии осложнений СД 2 типа отводится оксидативному стрессу. Активация оксидативного стресса приводит к повреждению клеток нервной системы и снижению защитной функции антиоксидантной системы. При СД 2 типа собственная антиоксидантная система организма не способна противостоять патологическим процессам [20]. Свободные радикалы нарушают целостность клеточных структур, вызывая эндоневральную гипоксию и нейропатию.

Хроническая гипергликемия влияет на врожденный и гуморальный иммунитет. У пациентов, перенесших COVID-19, среди сопутствующих заболеваний наиболее часто выявлялся диабет – от 7 до 30%. У больных СД 2 типа, инфицированных SARS-CoV-2, отмечены более высокая частота госпитализаций, более тяжелые пневмонии и высокая смертность по сравнению с не страдающими СД [21].

Оксидативный стресс, возникающий в результате дисбаланса между активными формами кислорода и защитными антиоксидантами, играет важную патогенетическую роль при ряде вирусных инфекций, включая инфекцию, вызванную SARS-CoV-2. Механизмы влияния SARS-CoV-2 на вегетативную нервную систему [22] очевидны, поскольку цитокиновый шторм при COVID-19 является результатом симпатической активации и высвобождения провоспалительных цитокинов.

Все перечисленные выше процессы сопровождаются воспалительными реакциями, сосудистыми изменениями, пролиферацией эндотелия и гладкой мускулатуры сосудов, а также активацией факторов транскрипции (ядерного фактора κB (NF-κβ), трансформирующего фактора роста β (TGF-β)) [23].

При диабетической нейропатии основным механизмом формирования считается воспалительно-аутоиммунный процесс, который включает потерю аксонов и инфильтрацию лейкоцитов. Интранейронный метаболизм глюкозы преимущественно направлен на выработку провоспалительных и фиброгенных цитокинов, а также активируемых воспалением факторов транскрипции, включая NF-κβ и TGF-β [24].

Дизавтономия вегетативной нервной системы – недостаточность или, напротив, повышенная активность симпатических или парасимпатических компонентов вегетативной нервной системы – характеризуется широким спектром клинических проявлений, включая колебания артериального давления (АД), ортостатическую гипотензию, импотенцию, дисфункцию мочевого пузыря и изменение функции кишечника. Острая дизавтономия наблюдается при вирусных инфекциях, в частности при эпидемическом паротите, гепатите С, инфекционном мононуклеозе и инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, хроническая дизавтономия – при сахарном диабете, болезни Паркинсона, алкоголизме и синдроме Гийена – Барре. Дизавтономия вегетативной нервной системы достаточно часто встречается у перенесших COVID-19. Формирование постинфекционной автономной нейропатии связывают с продолжающимся аутоиммунным и воспалительным повреждениями нервной системы вследствие гипоксемии, воспаления, токсического воздействия. COVID-19-индуцированная автономная дисфункция может быть обусловлена выработкой аутоантител к α- и β-рецепторам сосудов [25].

Принципы ведения пациентов с диабетической сенсомоторной полинейропатией

Лечение ДСПН предполагает три направления [8]:

• изменение образа жизни с коррекцией модифицируемых факторов риска (отказ от курения, конт­роль веса, борьба с гиподинамией), контроль диабета, направленный на достижение нормогликемии, многофакторная коррекция риска сердечно-сосудистых заболеваний;
• патогенетически ориентированная фармакотерапия (например, α-липоевой кислотой (АЛК) и бенфотиамином);
• симптоматическая терапия нейропатической боли, которая включает как медикаментозные (антидепрессанты, противосудорожные препараты, опиоиды, капсаициновый 8%-ный пластырь и комбинации препаратов, если требуется), так и немедикаментозные методы. Помимо этого следует назначать нейротропные препараты для стимуляции репаративных процессов в периферических нервах, а также препараты для коррекции вегетативных нарушений.

Тиоктовая (α-липоевая) кислота

АЛК – эндогенный антиоксидант (связывает свободные радикалы). В организме она образуется при окислительном декарбоксилировании α-кетокислот. Это одно из наиболее изученных и используемых природных соединений, так как обладает ярко выраженным антиоксидантным и иммуномодулирующим действием. АЛК успешно применяется при некоторых хронических иммуновоспалительных состояниях, таких как диабетическая нейропатия и метаболический синдром. Противовирусная активность АЛК обусловливает возможность ее использования в комплексной терапии вирусных инфекций, включая COVID-19 [26].

На сегодняшний день накоплен значительный опыт применения АЛК при ДПН в условиях реальной клинической практики [10, 27, 28].

Как было отмечено ранее, активность антиоксидантной системы (в частности, супероксиддисмутазы, каталазы, глютатиона) у пациентов с СД 2 типа снижена [20], поэтому для преодоления оксидативного стресса необходимо применение экзогенных антиоксидантов, первое место среди которых занимает АЛК.

Одним из препаратов, который содержит АЛК, является Берлитион® – мощнейший антиоксидант, энергокорректор, относящийся к фармакологической группе «метаболические средства» [27].

Берлитион® нормализует энергетический, углеводный и липидный обмены, снижает уровень глюкозы в крови, улучшает чувствительность тканей к инсулину, обладает минимумом побочных эффектов.

Препарат Берлитион® выпускается в двух формах: концентрат для приготовления раствора для инфузий (600 мг) [29] и таблетки, покрытые пленочной оболочкой (300 мг) [30].

Оптимальный курс лечения предполагает два этапа: первый этап – внутривенное капельное введение 300–600 мг, разведенных в 250 мл физиологического раствора, в течение 30–40 минут с длительностью применения две – четыре недели, второй – переход на пероральный прием в дозе 600 мг/сут за 30 минут до еды, при этом продолжительность курса и частота его повторений определяются врачом.

Эффективность АЛК при ДПН доказана в ряде клинических наблюдений [16, 20, 31, 32].

Антиоксидантные свойства АЛК продемонстрированы не только в зарубежных [33], но и в отечественных рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) [34] (уровень доказательности А). В частности, в России проведено 10 РКИ.

Анализ результатов РКИ и данных метаанализов [27] эффективности АЛК в терапии ДСПН показал, что при внутривенном введении 600 мг/сут в течение трех недель она уменьшала нейропатические проявления, при дальнейшем пероральном приеме в той же дозе в течение пяти недель статистически значимо снижала выраженность боли, парестезии и онемение [5].

В одном из зарубежных исследований пациенты с ДСПН (n = 72, средний возраст – 65,2 ± 8,4 года) получали АЛК перорально в дозе 600 мг/сут в течение 40 дней [35]. Эффективность АЛК оценивали исходно и через 40 дней терапии по шкале неврологических симптомов (Neurological Symptoms Score – NSS), скрининг-опроснику субъективной периферической нейропатии (Subjective Peripheral Neuropathy Screen Questionnaire – SPNSQ), опроснику нейропатической боли (Douleur Neuropathique Questionnaire 4 – DN4). Влияние лечения на качество жизни определяли с помощью краткого опросника боли в модификации BPI (Brief Pain Inventory modified short form (SF)), опросника симптомов нейропатической боли (Neuropathic Pain Symptom Inventory – NPSI) и шкалы инвалидности Шихана (Sheehan Disability Scale – SDS). Анализировали также изменение массы тела, АД, уровня глюкозы в сыворотке крови натощак и липидов. Установлено статистически значимое (p < 0,001) уменьшение выраженности нейропатических симптомов по NSS, SPNSQ, DN4 на 40-й день по сравнению с исходным уровнем, статистически значимое (p < 0,001) изменение показателей инвалидизации по BPI, NPSI, SDS, снижение уровня триглицеридов натощак. При этом 50% пациентов оценили состояние здоровья как «очень хорошее» или «намного лучше». На основании полученных результатов был сделан вывод, что пероральный прием АЛК в дозе 600 мг/сут в течение 40 дней оказывает клинически значимое влияние на контроль симптомов нейропатии, уровень триглицеридов натощак и качество жизни пациентов с ДСПН [35].

В одном из российских исследований сравнивались эффективность и безопасность пероральных и инъекционных форм АЛК (Берлитион®) при ДСПН [7, 15]. В исследовании приняли участие 47 пациентов с ДПН. Первая группа (n = 23, средний возраст – 62,9 ± 7,5 года) получала внутривенные инъекции препарата Берлитион® в дозе 600 мг/сут в течение 14 дней, затем перорально в той же дозе в течение 16 дней. Вторая группа (n = 24, средний возраст – 65,5 ± 7,9 года) применяла препарат перорально в дозе 600 мг/сут в течение 30 дней. Эффективность терапии оценивали по цифровой рейтинговой шкале (ЦРШ), DN4, NSS, данным ЭНМГ (исследование моторных и сенсорных волокон nn. tibialis, suralis с двух сторон). На 21-й день терапии выявлено статистически значимое (p < 0,05) уменьшение выраженности боли по ЦРШ и гипестезии, изменения показателей NSS и ЭНМГ не достигли статистической значимости. Нежелательных реакций не отмечено. К 30-му дню терапии значимых различий между группами не получено. Авторы исследования сделали следующий вывод: Берлитион® продемонстрировал свою эффективность в обеих группах, однако в группе ступенчатой терапии положительный эффект отмечался на одну неделю раньше, при ДПН препарат целесообразно применять длительно (более месяца) [7, 15].

Клинический случай

Пациентка 52 лет. Направлена на консультацию к неврологу по поводу жалоб на онемение в ногах, доходящее до середины голени, жжение в стопах, а также онемение в руках, доходящее до середины предплечья, жжение в кистях, нарушения сна. Указанные симптомы в основном беспокоили ночью и при подъеме рук вверх.

Сахарный диабет 2 типа диагностирован около пяти лет назад. На протяжении пяти лет пациентка получала пероральную сахароснижающую терапию, периодически нарушала диету, нерегулярно контролировала уровень глюкозы.

Артериальной гипертензией страдает в течение десяти лет, на постоянной основе принимает гипотензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β-блокаторы).

Ощущение онемения и покалывания в стопах и кистях впервые появились через три месяца после перенесенного COVID-19 (январь 2020 г.). Кроме того, усилилась боль в стопах – пять-шесть баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), парестезии и ощущение онемения в стопах.

При осмотре: индекс массы тела – 35,3 кг/м², ожирение, рост – 170 см, вес – 102 кг, АД – 135/80 мм рт. ст., кожные покровы сухие, бледные. Неврологический осмотр: черепно-мозговые нервы без патологии, парезов нет, сухожильные рефлексы на руках средней живости, снижены коленные рефлексы, ахилловы рефлексы отсутствуют, ослабление болевой, температурной и вибрационной чувствительности (до шести баллов по градуированному камертону) по полинейропатическому типу на ногах (по типу «носков») и руках (по типу «перчаток»).

Консультация кардиолога: гипертоническая болезнь второй стадии, второй степени, третья группа риска.

Средний уровень глюкозы в крови натощак – 7–8 ммоль/л.

В дебюте ДСПН была проведена ЭНМГ (31.03.2016) сенсорных и моторных волокон нервов верхних конечностей: выраженный двусторонний кубитальный туннельный синдром, менее выраженный синдром запястного канала с преобладанием справа, слева – начальные проявления.

ЭНМГ-заключение на фоне усиления симптомов ДСПН (20.05.2021): при стимуляционной ЭНМГ нервов верхних (срединных, локтевых) и нижних конечностей (большеберцовых, малоберцовых, икроножных) с двух сторон получены данные о локальном демиелинизирующем поражении сенсорных волокон обоих срединных нервов на уровне запястья, более выраженное справа (синдром карпального канала с двух сторон).

Заключение по результатам стимуляционной ЭНМГ нервов верхних (срединных, локтевых) и нижних конечностей (большеберцовых, малоберцовых, икроножных) с двух сторон (20.10.2021): поражение срединных нервов на уровне запястья, более выраженное справа (синдром карпального канала с двух сторон), также нельзя исключить легкое аксональное поражение сенсорных волокон правого поверхностного малоберцового нерва. По сравнению с ЭНМГ от 23.05.2021 наблюдалась отрицательная динамика в виде снижения амплитуды S-ответа правого поверхностного малоберцового нерва, нарастания терминальной латентности по моторным волокнам правого срединного нерва.

Пациентка сама назначила себе лечение: инъекции витаминами группы В, янтарной кислоты, антиоксиданты. Однако оно не оказало ожидаемого эффекта.

На основании данных анамнеза, осмотра и дополнительного исследования установлен клинический диагноз: СД 2 типа, диабетическая дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия.

Амбулаторное лечение, назначенное врачом-неврологом, предусматривало оптимизацию фармакотерапии, диету, направленную на снижение уровня холестерина, глюкозы в крови и массы тела, образовательные беседы, кинезиотерапию (пешие прогулки, скандинавская ходьба).

Лечение осуществлялось под наблюдением невролога, эндокринолога. Проводился контроль гликемии в течение дня.

В качестве патогенетического препарата для лечения ДСПН назначен препарат Берлитион® в дозе 600 мг/сут внутривенно (№ 10) с последующим переходом на пероральный прием в той же дозе один раз в день за 30 минут до завтрака в течение 12 недель.

На фоне патогенетической терапии препаратом Берлитион® через четыре недели уменьшилась выраженность симптомов нейропатии. Так, снизилась интенсивность нейропатической боли до двух-трех баллов по ВАШ, сократилась зона чувствительных нарушений. Через 12 недель лечения отмечен регресс болевого синдрома и парестезии в стопах, улучшилось состояние кожи стоп и ногтей.

За время наблюдения пациентка также соблюдала строгую диету, ежедневно выполняла физические упражнения (скандинавская ходьба), благодаря чему похудела на 6 кг.

Заключение

Сахарный диабет является одним из факторов тяжелого течения и развития осложнений после COVID-19. У пациентов с СД 2 типа, перенесших COVID-19, повышен риск развития и прогрессирования неврологических осложнений, таких как ДСПН.

Тактика ведения пациентов с ДСПН в первую очередь заключается в соблюдении диеты, фармакологической коррекции гликемии и имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний.

В качестве патогенетически обоснованной терапии ДСПН рекомендуются препараты АЛК. Они могут подавлять оксидативный стресс, индуцированный SARS-CoV-2, оказывать защитное воздействие на структуры периферической нервной системы.

В России для лечения пациентов с ДПН широко используется препарат АЛК Берлитион® с доказанной эффективностью и безопасностью. Он выпускается в виде раствора для инфузий и таблетированной форме. Оптимальный режим назначения препарата Берлитион® предполагает два этапа: на первом этапе – внутривенное капельное введение 300–600 мг/сут в течение двух – четырех недель, на втором – пероральный прием в дозе 600 мг/сут продолжительностью 12 недель.