Терапия умеренных когнитивных нарушений различного генеза у пациентов с хроническими соматическими заболеваниями: результаты многоцентровой открытой проспективной наблюдательной программы (ПАРУС)

Демографические характеристики пациентов

Введение

Когнитивные нарушения (КН) могут развиваться в рамках нескольких десятков нозологических форм, среди которых выделяют заболевания головного мозга и различные соматические и психические расстройства. Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) составляют 8–10% случаев развития КН, болезнь Альцгеймера (БА) – 60–70% [1]. С целью выработки максимально эффективной терапевтической тактики после установления синдромального диагноза КН целесообразно определять нозологическую принадлежность синдрома в каждом конкретном случае [2].

Ключевые модифицируемые факторы риска развития КН (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия, ожирение, сахарный диабет (СД) 2-го типа) [3–5] способны создавать предпосылки для развития недостаточности мозгового кровообращения и стимулировать нейродегенеративные процессы [6]. Наличие сосудистых факторов риска в течение продолжительного периода времени связано с большим количеством церебральных макрососудистых событий, клинических и субклинических церебральных инфарктов, ухудшающих когнитивные функции [7].

Установлено прямое влияние вирусных инфекций и постинфекционной астении на когнитивные функции, преимущественно на развитие умеренных когнитивных нарушений (УКН) [8–10]. Высокая распространенность и сочетание обоих состояний подчеркивают важность роли вирусных инфекций в патогенезе УКН различного генеза [11].

К потенциально обратимой причине КН относят дисфункцию щитовидной железы. Скрининговые тесты на выявление дисфункции щитовидной железы обозначены в рекомендациях как важный компонент обследования для диагностики КН [12]. Вопрос о связи результатов лечения заболеваний щитовидной железы с прогрессированием когнитивного дефицита остается дискутабельным [13, 14].

В качестве терапии КН у пациентов с сопутствующей соматической патологией рассматривают препараты с ноотропным эффектом. Одним из них является Проспекта.

Действие Проспекты реализуется через влияние на мозгоспецифический белок S-100, регулирующий внутри- и внеклеточные процессы и позитивно воздействующий на интегративную деятельность головного мозга [15, 16]. Препараты, созданные на основе технологически обработанных антител, в частности Проспекта, способны вызывать изменение конформации молекулы-мишени [17] за счет влияния на гидратные оболочки белков [18].

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании на фоне применения препарата Проспекта отмечались улучшение когнитивных функций, восстановление активности в повседневной жизнедеятельности у большинства пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта, а также высокий профиль безопасности [19].

Данные наблюдательных программ подтвердили антиастеническое действие Проспекты у пациентов, перенесших COVID-19 [20]. Кроме того, доказан ноотропный эффект препарата в монотерапии и при назначении в комплексе с другими препаратами, влияющими на когнитивные функции пациентов с ЦВЗ [21].

Цель наблюдательной программы ПАРУС – получить дополнительные данные эффективности и безопасности применения Проспекты в терапии УКН различного генеза у пациентов с хроническими соматическими заболеваниями в реальной клинической практике.

Материал и методы

Дизайн и процедуры исследования. Всероссийская открытая проспективная наблюдательная программа применения Проспекты в терапии УКН различного генеза на фоне хронических соматических заболеваний была спланирована и проведена в соответствии с правилами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP) и Хельсинкской декларацией. Программа получила одоб­рение Независимого междисциплинарного комитета по этической экспертизе клинических исследований (протокол заседания № 421 от 20 октября 2021 г.).

В наблюдательной программе ПАРУС приняли участие 1100 амбулаторных неврологов из более чем 60 городов Российской Федерации (Аксай, Ангарск, Арамиль, Архангельск, Астрахань, Барнаул, Белгород, Брянск, Владивосток, Владикавказ, Вологда, Волгоград, Екатеринбург, Жигулевск, Златоуст, Иваново, Ижевск, Иркутск, Казань, Калининград, Калуга, Кемерово, Киров, Краснодар, Красноярск, Курган, Курск, Липецк, Магнитогорск, Москва и Московская область, Нижний Новгород, Нижний Тагил, Новокузнецк, Новосибирск, Новочебоксарск, Новочеркасск, Омск, Орел, Оренбург, Пенза, Пермь, Пятигорск, Ростов-на-Дону, Самара, Санкт-Петербург и Ленинградская область, Саратов, Севастополь, Смоленск, Сочи, Ставрополь, Тамбов, Тольятти, Томск, Тула, Тюмень, Ульяновск, Уфа, Хабаровск, Чебоксары, Челябинск, Череповец, Шадринск, Шахты, Энгельс, Ярославль). Сроки проведения наблюдательной программы – октябрь 2021 г. – февраль 2022 г. В программу включались амбулаторные пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 80 лет с УКН различного генеза и хроническими соматическими заболеваниями. Обязательным условием было подписание информированного согласия на участие в программе, а также использование медицинских данных в обезличенном виде для научных целей.

Наличие УКН подтверждалось с помощью тестирования по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (Monreal Cognitive Assessment, МоСА) (от 17 до 25 баллов включительно по шкале МоСА), хронических соматических заболеваний – на основании медицинской документации. Генез КН определяли исходя из  жалоб пациентов, анамнестических данных и клинической картины заболевания. Всем пациентам в дополнение к получаемой терапии назначали Проспекту по две таблетки два раза в день в течение четырех недель.

При включении пациентов в наблюдательную программу и на этапе завершения терапии проводили сбор жалоб, анамнеза, объективное обследование, регистрировали сопутствующие заболевания, оценивали выраженность КН по шкале МоСА. На заключительном визите анализировали показатели терапевтических и побочных эффектов Проспекты по шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Efficacy Index, CGI-EI), а также безопасность проводимой терапии (характер и количество нежелательных явлений (НЯ)).

Критерии эффективности и безопасности. Первичным критерием эффективности служила оценка доли пациентов с улучшением когнитивных функций (+1 и более баллов по шкале МоСА) через четыре недели терапии Проспектой.

В качестве дополнительных критериев эффективности анализировали средний балл и динамику среднего балла по шкале МоСА по сравнению с исходным, а также средний балл по шкале CGI-EI.

Безопасность проводимой терапии оценивали по частоте, выраженности и исходам НЯ.

Статистический анализ. На основании статистического пакета SAS 9.4 применяли стандартные методы описательной, частотной и корреляционной статистики. Динамику показателей изучали методами попарного сравнения между разными визитами (парный критерий Стьюдента для нормально распределенных рядов значений или парный критерий Вилкоксона при нарушении нормальности) и с помощью дисперсионного (ковариационного) анализа с учетом данных обоих визитов. Количественные данные представлены средними арифметическими (М) и стандартными отклонениями (SD) в формате М ± SD, а также минимальными и максимальными значениями. Качественные показатели приведены в абсолютных и относительных величинах (%).

Результаты

Исходные демографические и клинические данные пациентов. В наблюдательной программе участвовал 11 541 пациент. При анализе данные 622 пациентов не соответствовали заявленному критерию включения – наличие УКН. В анализ эффективности и безопасности вошли данные 10 919 пациентов (4258 (39,0%) мужчин, 6661 (61,0%) женщина). Средний возраст пациентов (n = 10 919) составил 61,4 ± 11,1 года.

В соответствии с протоколом, в наблюдательную программу включались пациенты с УКН различного генеза. Исходная выраженность КН по шкале МоСА составила 22,1 балла. У 5411 (50,3%) пациентов имело место два хронических соматических заболевания и более.

В качестве основного заболевания диагнозы из рубрики I60–I69 «Цереброваскулярные заболевания» были подтверждены у 10 366 (94,7%) пациентов, в том числе церебральный атеросклероз (I67.2) – у 7561 (73,2%), последствия инфаркта мозга (I69.3) – у 2772 (26,8%) пациентов. У 553 (5,3%) пациентов, по данным медицинской документации, диагностированы «другие дегенеративные болезни нервной системы» (G30–G32), в том числе БА (G30.0).

В зависимости от диагноза основного заболевания все пациенты с УКН (n = 10 919) были разделены на две группы. В первую вошли 10 366 пациентов с ЦВЗ, во вторую – 553 пациента с нейродегенеративными заболеваниями (БА).

Исходные демографические характеристики пациентов обеих групп представлены в таблице. Пациенты двух групп не отличались по возрасту (р = 0,92) и полу (р = 0,75).

В первой группе (n = 10 366) одно хроническое соматическое заболевание выявлено у 5237 (50,5%) пациентов, два и более – у 5129 (49,5%). В частности, болезни, характеризующиеся повышенным кровяным давлением (I10–I15), зарегистрированы у 7572 (65,6%) пациентов, СД 2-го типа (E10–E14) – у 2059 (17,8%), недомогание и утомляемость, в том числе после перенесенной вирусной болезни (R53, G93.3), – у 2685 (23,3%), ожирение и другие виды избыточного питания (E65–E68) – у 1302 (11,3%), болезни щитовидной железы (E00–E07) – у 709 (6,1%), другие диагнозы – у 2431 (21,1%).

Лекарственные препараты с ноотропным действием получали 3729 (36,0%) пациентов, в частности винпоцетин – 1245 (12,0%), циннаризин – 673 (6,5%), пентоксифиллин – 548 (5,3%), ницерголин – 569 (5,5%), Акатинол Мемантин – 222 (2,1%), ривастигмин – 28 (0,3%), нимодипин – 117 (1,1%), донепезил – 21 (0,2%), галантамин – 31 (0,3%), другие препараты – 7882 (76,0%).

Во второй группе (n = 553) одно хроническое соматическое заболевание диагностировано у 271 (49,0%) пациента, два и более – у 282 (51,0%). Чаще встречались болезни, характеризующиеся повышенным кровяным давлением (I10–I15), – у 296 (53,5%) пациентов, СД 2-го типа (E10–E14) – у 116 (21,0%), недомогание и утомляемость, в том числе после перенесенной вирусной болезни (R53), – у 159 (28,7%). Реже отмечались ожирение (E65–E68) и болезни щитовидной железы (E00–E07) – по 82 (14,9%), другие диагнозы – у 55 (21,1%) пациентов.

249 (53,1%) пациентов второй группы получали лекарственные препараты с ноотропным действием: Акатинол Мемантин – 162 (29,3%), винпоцетин – 64 (11,6%), пентоксифиллин – 55 (9,9%), циннаризин – 52 (9,4%), ницерголин – 40 (7,2%), ривастигмин – 21 (3,8%), галантамин – 20 (3,6%), нимодипин – 13 (2,4%), донепезил – 11 (2,0%), другие препараты – 378 (68,4%).

Первичный критерий эффективности. Положительный терапевтический ответ через четыре недели приема Проспекты в виде клинически значимого улучшения когнитивных функций в первой группе отмечался у 57,9% пациентов, во второй – у 54,6%. Полное восстановление когнитивных функций до уровня нормы (26 и более баллов по шкале МоСА) зафиксировано у 18,3 и 19,5% пациентов соответственно.

Дополнительные критерии эффективности. К окончанию четвертой недели терапии Проспектой у пациентов первой группы наблюдалось увеличение среднего балла по шкале МоСА с 21,8 до 24,4 (р < 0,0001), у пациентов второй группы – с 21,0 до 24,0 (р < 0,0001). Изменение среднего балла по МоСА через четыре недели терапии Проспектой составило 2,6 и 3,0 балла соответственно.

Средний балл и изменение среднего балла по шкале МоСА на визите включения и через четыре недели терапии Проспектой у пациентов в группах значимо различались (χ² = 67,4; p < 0,0001, χ² = 11,2; p = 0,0008, χ² = 6,5; p = 0,0108; для сравнения средних значений использовали непараметрический тест Краскела – Уоллиса).

Результаты дисперсионного анализа показали, что на изменение суммарного балла по шкале МоСА значимо влияют фактор «первая группа/вторая группа» (χ² = 71,39; р < 0,0001), фактор «визит» (χ² = 1350,38; р < 0,0001). Взаимодействие факторов «первая группа/вторая группа» и «визит» также оказалось значимым (χ² = 7,36; р = 0,0067).

На изменение суммарного балла по шкале МоСА в обеих группах не оказывал значимого влияния факт приема ноотропных препаратов (р = 0,06).

Для более подробного изучения динамики КН у пациентов с хроническими соматическими заболеваниями все участники программы были стратифицированы на пять подгрупп:

• пациенты с болезнями, характеризующимися повышенным кровяным давлением (n = 7572 в первой группе и n = 296 во второй группе);
• больные СД 2-го типа (n = 2059 и n = 116 соответственно);
• пациенты с недомоганием и утомляемостью, в том числе после перенесенной вирусной болезни (n = 2685 и n = 159);
• пациенты с ожирением (n = 1302 и  n = 82);
• пациенты с заболеваниями щитовидной железы (n = 709 и n = 82 соответственно).

Изменение суммарного балла по шкале МоСА во всех подгруппах, ранжированных в зависимости от наличия хронического соматического заболевания, оказалось статистически значимым по сравнению с исходным (р < 0,0001 для каждой из подгрупп). Динамика суммарного балла по шкале МоСА была максимальной в первой группе пациентов с ожирением – 2,9 балла, у пациентов с недомоганием и утомляемостью – 2,8 балла, с заболеваниями, сопровождающимися повышенным артериальным давлением (АД), и СД 2-го типа – по 2,6 балла, болезнями щитовидной железы – 2,5 балла. Во второй группе максимальная динамика суммарного балла по шкале МоСА выявлена у пациентов с недомоганием и утомляемостью – 4,1 балла, пациентов с ожирением – 3,1 балла, СД 2-го типа – 2,7 балла, заболеваниями с повышенным АД – 2,5 балла, болезнями щитовидной железы – 2,1 балла.

Корреляционный анализ выявил значимую отрицательную взаимосвязь между изменением суммарного балла по шкале МоСА и количеством хронических соматических заболеваний через четыре недели терапии Проспектой в первой (r = -0,15; p < 0,001) и второй группе (r = -0,12; p = 0,0043).

Среднее значение итогового индекса клинической эффективности и безопасности по шкале CGI-EI, рассчитанного на основании оценок врачей-исследователей, в первой группе достигло 6,5 балла, во второй – 7,1 балла.

Безопасность. Всего у 10 919 пациентов зарегистрировано 65 НЯ, из них 54 (83,1%) легкой степени тяжести, 5 (7,7%) – средней степени, 6 (9,2%) – тяжелой степени. Наиболее частый исход – выздоровление без последствий зарегистрирован в 49 (75,4%) случаях, выздоровление с последствиями – в 1 (1,5%), улучшение – в 9 (13,8%), без изменений – в 4 (6,2%) случаях. В 2 (3,0%) случаях исход НЯ неизвестен. По мнению исследователей, все НЯ ассоциировались с приемом Проспекты.

У 13% пациентов НЯ относились к общим нарушениям и реакциям в месте введения (девять пациентов отметили реакции повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам препарата), у 36,9% – к заболеваниям пищеварительной системы (24 пациента отметили диспепсические явления), у 49,2% – к расстройствам нервной системы (32 пациента указывали на сонливость).

Обсуждение

Результаты масштабной всероссийской наблюдательной программы ПАРУС продемонстрировали эффективность и безопасность применения Проспекты в терапии УКН различного генеза у пациентов с хроническими соматическими заболеваниями в реальной клинической практике.

Исходные клинические характеристики пациентов с УКН (n = 10 919) отражают высокую распространенность постановки диагнозов из рубрики I60–I69 «Цереброваскулярные заболевания» и относительно низкую – из рубрики G30–G32 «Другие дегенеративные болезни нервной системы» среди неврологов амбулаторного звена. Данные, полученные из кабинетов памяти и специализированных клиник, ориентированных на пациентов с КН, свидетельствует о меньшей частоте выявления ЦВЗ и большей – БА [2]. Пациенты с КН нейдегенеративного происхождения могут длительно наблюдаться с ошибочным диагнозом дисциркуляторной энцефалопатии и при этом не получать противодементных препаратов, что негативно сказывается на прогнозе заболевания. В данном аспекте сложно пере­оценить роль максимально ранней диагностики БА, обеспечивающей своевременное начало лечения данного заболевания и замедление темпов его прогрессирования.

У пациентов с УКН на фоне ЦВЗ и вследствие БА среди сопутствующих соматических заболеваний с наибольшей частотой встречалась артериальная гипертензия, что может свидетельствовать о вовлечении мелких церебральных сосудов в патогенез развития КН.

Среди пациентов сосудистого профиля для терапии КН основными препаратами являлись нейрометаболические средства, препараты, улучшающие мозговое кровообращение, и другие препараты с ноотропным действием. Пациенты с дегенеративными заболеваниями центральной нервной системы в первую очередь для терапии КН получали Акатинол Мемантин.

Улучшение когнитивных функций за относительно короткий промежуток времени приема Проспекты (четыре недели) отмечалось у большинства пациентов с диагнозами из рубрики «Цереброваскулярные заболевания», «Другие дегенеративные болезни нервной системы». В частности, приблизительно у трети наблюдалось полное восстановление когнитивных функций до уровня нормы. Значимое изменение среднего суммарного балла по шкале МоСА через четыре недели приема Проспекты у пациентов с ЦВЗ составило 2,6 балла, у пациентов с БА – 3,0 балла, что подтверждает положительное терапевтическое влияние препарата на КН различного генеза – сосудистого и нейродегенеративного у пациентов с сопутствующими соматическими заболеваниями. Влияние Проспекты на все уровни организации нейронных систем – клеточный, межклеточный, структурный и системный обусловливает эффективность препарата у пациентов с КН различного происхождения.

Подученный на фоне применения Проспекты результат в виде увеличения среднего балла по шкале МоСА превышает аналогичные результаты препаратов с ноотропным действием, назначаемых врачами в повседневной практике [22]. Более выраженное улучшение когнитивных функций в ходе терапии Проспектой наблюдалось у пациентов с КН нейродегенеративного генеза.

Значимое восстановление когнитивных функций при использовании Проспекты зафиксировано у пациентов со всеми выделенными сопутствующими соматическими заболеваниями. Наилучшее восстановление когнитивных функций имело место у пациентов с ожирением, недомоганием и утомляемостью.

Отрицательная зависимость изменения среднего балла по шкале МоСА в ходе четырехнедельной терапии Проспектой у пациентов с КН различного генеза от количества хронических соматических заболеваний отражает влияние патогенетических механизмов соматических расстройств на течение КН.

Учитывая большее количество сосудистых расстройств у лиц с КН на фоне сопутствующих соматических расстройств, можно констатировать, что ЦВЗ – преобладающая патология, лежащая в основе этих ассоциаций. Модификация факторов риска сосудистых заболеваний может быть полезна в целях предотвращения нарастания когнитивного дефицита.

Заключение

Принимая во внимание имеющиеся ограничения программы, в частности относительно небольшой срок наб­людения, необходимо проводить дальнейшие клинические исследования и наблюдательные программы для подтверждения полученных результатов.

К преимуществам наблюдательной программы ПАРУС относятся большое количество участников из разных регионов Российской Федерации и многоцентровой дизайн исследования, что позволило получить дополнительные данные о безопасности и эффективности препарата в реальной клинической практике.

Конфликт интересов.
Исследование проведено при финансовой поддержке ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ» (Москва, Россия). Проспекта – коммерческий препарат, производимый и реализуемый ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ». Патенты на технологию, которая использована для приготовления препарата Проспекта,  принадлежат члену-корреспонденту РАН,  д.м.н., профессору О.И. Эпштейну. Авторы получили грант исследователя от ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ» на проведение наблюдательной программы. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие иного возможного конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.