Травма спинного мозга: новые концепции в понимании работы эпидуральных стимуляторов и другие современные методы лечения

Введение

Травма спинного мозга (ТСМ) – поражение центральной нервной системы (ЦНС), которое может привести к необратимой потере чувствительности и движений ниже места повреждения. В настоящее время в мире насчитывается свыше 15 млн человек с ТСМ. Ежегодно 250–500 тыс. человек становятся жертвами этого состояния [1, 2].

ТСМ возникает в результате тяжелого травматического повреждения спинного мозга, такого как дорожно-транспортное происшествие или падение с высоты. ТСМ может быть вызвана и другими факторами: инфекцией, опухолью, ишемией, заболеваниями спинного мозга или сосудов [3, 4].

Классификаций ТСМ много. В зависимости от причины выделяют травматическую и нетравматическую ТСМ. Исходя из патогенеза ТСМ подразделяют на первичную и вторичную. В соответствии с тяжестью течения ТСМ бывает полной и неполной. Неполная ТСМ может быть следствием различных заболеваний спинного мозга, поражающих его вещество, например синдрома Брауна – Секада [5].

Утрата двигательной функции значительно снижает качество жизни пациентов. В результате ТСМ нарушается работа вегетативной нервной системы (ВНС), что сказывается на функционировании внутренних органов. Как следствие – нарушение автономной иннервации мочевого пузыря и уретры. На фоне ТСМ наблюдаются задержка мочи, непроизвольное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей [6, 7]. Нарушение вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы приводит к дестабилизации артериального давления и нарушению работы сердца [8]. Кроме того, у пациентов с ТСМ отмечается дисфункция желудочно-кишечного тракта [9].

Восстановление двигательной активности после ТСМ затруднено, поскольку жизнеспособным оказывается небольшое количество кортикоспинальных путей ниже места повреждения.

Физическая реабилитация является главной стратегией в терапии пациентов с ТСМ, однако в аспекте восстановления моторной функции она малоэффективна [10]. Эффективность реабилитации отрицательно коррелирует с тяжестью ТСМ, поскольку более серьезные поражения спинного мозга приводят к тому, что каудальнее места травмы остается меньшее количество супраспинальных путей, служащих ключевым звеном сознательных движений. Обнадеживающие результаты показывает метод эпидуральной стимуляции, который сегодня применяется в основном для восстановления движений нижних конечностей [11]. Активно изучаются методы восстановления движений после ТСМ, основанные на оптогенетике, магнитной стимуляции и пересадке стволовых клеток (СК) и направленные на повышение эффективности процесса репарации и новообразования нервных волокон [12].

Эпидуральная стимуляция спинного мозга

Автором первой теории, объясняющей принцип работы эпидуральной стимуляции спинного мозга (ЭССМ), является Чарльз Шеррингтон. Согласно его теории, вживление электродов в спинной мозг и его последующая электрическая стимуляция приводят к активации центрального генератора упорядоченной активности (ЦГУА) [13]. Впоследствии теория была неоднократно подтверждена [14].

Дальнейшие работы, посвященные ЦГУА, в частности исследование S. Harkema и соавт., продемонстрировали, что активация центрального генератора происходит в ответ на сигнал возбуждения, поступающий в спинной мозг из афферентных волокон дорсальных корешков, которые возбуждаются посредством электрической стимуляции. После этого ЦГУА включает в работу двигательные нейронные сети [9, 15].

По мнению R. van den Brand и соавт., ЭССМ помимо ЦГУА активирует проприоспинальные пути спинного мозга, которые, повышая возбудимость нейронов, способствуют их более сильной активации в ответ на афферентные сигналы, что приводит к реорганизации указанных путей. Благодаря программе реабилитации к пациенту возвращается функция контроля своих движений [16].

Электрический импульс, генерируемый эпидуральным стимулятором, способен напрямую воздействовать на глиальные клетки, а также опосредованно – через спинномозговую жидкость. Прямая электрическая стимуляция глиальных клеток приводит к выделению ими аденозина и глутамата, которые возбуждают окружающие нейроны [17].

Вероятно, совокупность описанных явлений и обусловливает появление движений у пациентов с ТСМ, которым имплантирован эпидуральный стимулятор.

Способы имплантации при эпидуральной стимуляции спинного мозга

Необходимость правильного выбора точки имплантации относительно места повреждения подтверждена данными исследования, в котором оценивали эффективность ЭССМ при повреждении поясничных сегментов спинного мозга [18]. Существует два способа имплантации ЭССМ – хирургический и чрес­кожный. При чрескожной имплантации плата генератора вживляется в кожу, а провода с контактами помещают в эпидуральное пространство. D. Loge и соавт. рекомендуют осуществлять имплантацию в эпидуральное пространство под контролем флюорографии по технике Сельдингера и с использованием канюли Туохи [19].

Хирургический способ имплантации подразумевает установку в эпидуральное пространство 16-контактной электродной решетки после предварительной ламинэктомии [20]. Операция может сопровождаться рядом осложнений. Так, в исследовании F.N. Sim и соавт. ламинэктомия стала причиной деформации позвоночника [21]. В более поздних работах показано, что в результате операции у пациентов отмечается нестабильность в положении стоя и при ходьбе [22]. Ламинэктомия, как и любое другое хирургическое вмешательство, может быть причиной раневой инфекции [23]. Еще один недостаток – необходимость послеоперационного восстановления пациента [24]. К тому же имеется ряд противопоказаний к применению ламинэктомии [9, 25]. Кроме того, разный тип ТСМ у пациентов требует проведения операции на разных уровнях спинного мозга [26].

Альтернативой эпидуральной стимуляции служит чрескожная стимуляция (ЧС) [27]. Если при ЭССМ для имплантации требуется выполнение ламинэктомии, то чрескожный стимулятор, описанный в исследовании M. Rath и соавт., является неинвазивным и мобильным девайсом, который можно снимать и надевать по желанию пациента. Первые исследования этого устройства продемонст­рировали его способность восстанавливать конт­роль над двигательной активностью у пациентов в положении лежа на боку. Кроме того, у восьми пациентов отмечалось повышение стабильности воспроизводимых движений. Таких результатов удалось добиться при установке ЧС между остис­тыми отростками позвонков Th11–Th12. Другой вариант размещения, представленный в исследовании, предполагает крепление устройства на уровне L1–L2 и работу стимулятора в монофазном режиме с длительностью импульса в 1 мс на частоте 15 Гц с силой тока 5–80 мА [28].

Восстановление движений с помощью эпидуральной стимуляции спинного мозга

Основной стратегий лечения пациентов с ТСМ в аспекте использования эпидурального стимулятора считается комбинация такого лечения с физической реабилитацией, направленной на новообразование, специализацию и укрепление аксонов, а также стабилизацию новых синаптических связей [11, 29]. Результаты исследований применения эпидуральной стимуляции у пациентов с ТСМ хотя и различны, в целом обнадеживающие.

R. Herman и соавт. провели исследование с участием пациента, у которого за три года до начала использования ЭССМ произошло повреждение спинного мозга на уровне сегментов C5–C6, что привело к возникновению ТСМ. Лечение только специальными упражнениями с использованием вспомогательного оборудования для передвижения оказалось недостаточно эффективным, но после установки стимулятора пациент смог передвигаться без опоры. В данном исследовании эпидуральная стимуляция проводилась над верхним поясничным утолщением спинного мозга. Испытуемый отмечал уменьшение прикладываемых усилий при ходьбе, а также увеличение в два раза скорости передвижения [30].

Установлено, что на фоне регулярных тренировок эпидуральный стимулятор (ЭС) способен восстанавливать двигательную активность ниже места поражения у пациентов с ТСМ [31]. S. Harkema и соавт. описали успешный случай вживления в спинной мозг ЭС на уровне L1–S1 у пациента, который параллельно проходил физическую реабилитацию с использованием специальных упражнений. Удалось добиться обнадеживающих результатов: пациент мог стоять на земле только со своим весом [9]. Другой пример удачного применения технологии – исследование А.А. Качесовой и соавт. За десяти­дневный курс терапии с помощью ЭССМ у пациента с ТСМ удалось добиться значимых локомоторных улучшений, которые сохранялись на протяжении полутора лет [32].

Рядом ученых отмечено, что сокращение мышц при использовании ЭССМ возникает без участия кортикоспинальных путей. Так, в исследовании, проведенном ex vivo на спинном мозге, показано, что в осуществлении движений во время генерации импульсов ЭС участвовали только интра­спинальные нейроны. Это говорит о возможности локомоции без участия супраспинальных сигналов. Достигнуто сгибание и разгибание конечности [33].

G. Courtine и соавт. в исследовании на мышах с пересеченным спинным мозгом также отмечали, что восстановление функций мышц и осуществление ходьбы с помощью ЭССМ может происходить без супраспинальных влияний [34]. Аналогичные результаты получены в исследовании K. Minassian и соавт. [35].

Исследователи предлагают различные программы реабилитации. Так, в исследовании C.A. Angeli и соавт. пациенту требовалось выполнить движение определенной силы в зависимости от интенсивности сенсорного сигнала – звукового или светового. Такой вариант реабилитации позволил больному передвигаться без опоры [11]. В исследовании M.L. Gill и соавт. был сделан акцент на постоянной тренировке мышц, которые человек задействует в положении стоя. Это позволило пациенту с ТСМ стоять только под собственным весом [36].

Хороших результатов можно добиться, генерируя импульсы разных характеристик. Например, показано, что стимуляция на частоте 2,2 Гц люмбосакральной зоны спинного мозга вызывает возбуждение чувствительного нейрона, активирующего моносинаптический рефлекс в нижней конечности и вызывающего сокращение мышц [35].

Стимуляция с использованием более высоких частот (5–50 Гц) позволяет активировать полисинаптический рефлекс, который способствует возникновению ритмичных движений в нижней конечности – разгибанию в коленном суставе. При ЭССМ периодические беспорядочные сокращения мышц чередуются с рефлекторными движениями. Установлено, что постоянная стимуляция с частотой 16 Гц способствует длительной активации ЦГУА, что в итоге формирует более комплексное движение в конечности, чем просто рефлекс [37].

В исследовании D. Darrow отмечалось также увеличение силы сокращения мышц [38]. В исследовании P. Gad и соавт. пациенту с ТСМ был установлен ЧС на уровне между остистыми отростками позвонков C3–C4 и C6–C7. В результате сила сокращения мышц в тесте со сцепкой рук увеличилась на 325% [39]. Аналогичные результаты получены А.А. Савенковой и соавт., которые показали, что даже при краткосрочном двухнедельном курсе реабилитации с помощью ЭССМ можно добиться значительного улучшения мышечной силы [40].

F.B. Wagner и соавт. использовали модифицированную версию стимулятора. В исследовании оценивалась работа ЭС, который функционировал в режиме закрытого контура: паттерны генерируемых импульсов зависели от типа движения, которое намеревался совершить пациент. Сначала подобрали специальный режим работы, который вызывал сокращение отдельных групп мышц и, как следствие, движения в тазобедренном, коленном и голеностопном суставах. После этого устройство непрерывно генерировало разные импульсы, которые вызывали попеременное сокращение мускулатуры нижних конечностей и способствовали ходьбе [41]. В дальнейшем технология была доработана: в серии исследований использовался ЭС, который генерировал импульсы в зависимости не только от того, какое движение собирался совершить пациент, но и от степени повреждения спинного мозга и соответственно разного уровня необходимой реабилитации [38, 40, 42].

Нормализация функции мочеполовой системы с помощью эпидуральной стимуляции спинного мозга

Исследователями было неоднократно замечено, что эпидуральная стимуляция не только восстанавливает локомоцию у пациентов с ТСМ, но и нормализует работу мочеполовой системы (МПС) [32, 40].

Степень влияния на функции МПС зависит от уровня установки ЭС. Например, в исследовании при его имплантации крысам в зоне L1–L2 наблюдали опосредованную стимуляцию эфферентов, иннервирующих наружный сфинктер уретры, в результате чего инициируется мочеиспускание и уменьшается количество мочи, накапливаемой мочевым пузырем [43]. Если генерация импульсов происходит на уровне крестцовых нервов, в каскад активации включаются тазовые и половые нервы, что не только активирует, но и ингибирует мочеиспускание у кошек [44]. Сдерживание мочеиспускания и накопление мочи при эпидуральной стимуляции на этом уровне происходит благодаря влиянию спинобульбоспинальных путей [45].

Установка ЭС в люмбосакральной зоне позволяет снизить остаточное количество мочи, а также улучшает способность мочевого пузыря накапливать ее [6].

Кроме того, эпидуральная стимуляция улучшает сознательный контроль над мочеиспусканием [6, 39].

Помимо влияния на мочевыводящие пути ЭССМ улучшает сексуальную функцию у пациентов с ТСМ. В исследовании C. Chehensse и соавт. генератор импульсов был установлен на уровне L3–L4 у грызунов и в зоне L4–L5 – у человека. Стимуляция на этих уровнях способствовала появлению эякуляции [46].

Нормализация функций сердечно-сосудистой системы с помощью эпидуральной стимуляции спинного мозга

Положительное влияние эпидуральной стимуляции на тонус ВНС проявляется в улучшении работы сердечно-сосудистой системы. Например, ЭССМ способствует поддержанию стабильного артериального давления. Это важно для пациентов с ТСМ, поскольку после травмы у них часто снижается уровень артериального давления. Поддержание тонуса ВНС также предотвращает развитие дизавтономии у пациентов с ТСМ [47]. Механизм такого воздействия заключается в активации симпатической нервной системы. Имплантация ЭС в люмбосакральной зоне приводит к возбуждению афферентных волокон дорсальных корешков, что проявляется в воздействии на симпатические нервные волокна: снижается порог их возбудимости, что в итоге приводит к повышению общего периферического сопротивления сосудов [47, 48].

Вместе с тем в ряде исследований показано, что ЭССМ вызывает ингибирование афферентных путей с дорсальных корешков спинного мозга, во-первых, из-за прямого ингибирующего влияния на эти нейроны, а во-вторых, за счет активации ингибиторных нейронов, что способствует подавлению симпатических волокон [49].

Установлено также, что ЭССМ повышает чувствительность барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса и приводит к брадикардии и повышению тонуса сосудов. Такие эффекты положительно сказываются на состоянии пациентов, поскольку частым следствием ТСМ является ортостатическая гипотензия [48].

Влияние эпидуральной стимуляции спинного мозга на дыхательную систему

В серии исследований на животных показано, что ЭС при расположении в шейных и грудных сегментах спинного мозга влияет на функции дыхательной системы. Так, в исследовании на собаках с ТСМ ЭС способствовал активации дыхательных мышц [50]. Это происходит благодаря активации и ингибированию ЭС проприоспинальных и других интраспинальных нейронов, что вызывает сокращение и расслабление дыхательной мускулатуры [51].

В исследовании на котах эпидуральный стимулятор вызывал сокращение дыхательных мышц за счет активации диафрагмального нерва [52].

Показано также, что ЭС способен вернуть животному сознательный контроль над актом дыхания после ТСМ [53].

Альтернативные методы лечения пациентов с травмой спинного мозга

Современные методы терапии ТСМ основаны на использовании факторов, способствующих новообразованию нейронов и росту аксонов или препятствующих прогрессированию изменений в спинном мозге после ТСМ. Например, оптогенетическая терапия основана на стимуляции белка канало-родопсина 2 (ChR2) светом определенной длины волны. Активация ChR2 приводит к запуску P42/p44-MAP-киназных путей, которые в свою очередь ингибируют p38-MAP-киназный путь. Киназный каскад в итоге вызывает длительную деполяризацию нервных клеток и тем самым поддерживает их тонус, что позволяет мышцам, иннервируемым этими нейронами, сокращаться [54].

Еще один терапевтический подход сводится к применению фотобиостимуляции, подавляющей воспалительную реакцию в зоне повреждения и способствующей регенерации нейронов [55].

Актуальным вопросом в лечении ТСМ является эффективность терапии с помощью стволовых клеток (СК). В настоящее время применяется трансплантация индуцированных плюрипотентных СК, прогениторных клеток олигодендроцитов (ПГКО), эмбриональных, нейрональных и мезенхимальных СК, а также СК из обонятельной луковицы (СКОЛ). Предпочтительно использовать аутотрансплантат в силу большей иммуннотолерантности организма к таким клеткам и меньшего риска малигнизации трансплантата. Недавние исследования показали, что СК по-разному влияют на течение ТСМ. Так, главным свойством мезенхимальных СК является их нейропротекторный эффект, а ПГКО и СКОЛ способствуют миелинизации новообразованных аксонов. Наибольшей ценностью обладают нейрональные СК, которые трансформируются в полноценные нейроны и характеризуются способностью образовывать новые связи с уже существующими нервными клетками [56]. В дополнение к пересадке СК можно прибегнуть к методу ультразвуковой стимуляции, которая, согласно данным исследований, способствует их пролиферации и дифференцировке [57].

Методы магнитной стимуляции также демонстрируют обнадеживающие результаты. В исследовании использовали комбинацию транскраниального магнитного стимулятора тета-всплеска (ТКМСтв) и чрескожного катодного спинномозгового стимулятора (ЧКСС) вместе с физической реабилитацией у крыс с ТСМ. Предполагается, что волокна кортикоспинальных путей конкурируют с афферентными волокнами дорсальных корешков спинного мозга за синаптическое пространство, поэтому количество афферентов может увеличиваться только за счет снижения количества волокон кортикоспинальных путей и наоборот [58]. Как следствие, снижение количества волокон нисходящих путей в спинном мозге после ТСМ приводит к разрастанию синапсов афферентов в сером веществе [58], что еще больше препятствует восстановлению двигательной активности и способствует гиперрефлексии конечностей [59]. Авторы предположили, что для восстановления моторики необходимо запустить в спинном мозге соответствующие нейропластические процессы: рост аксонов кортикоспинальных путей и деградацию афферентных волокон из дорсальных корешков, что и стало целью исследования. Закладка аксонов и их первичный рост осуществлялись благодаря нейромодуляции, а укрепление новообразованных нервных волокон происходило путем реабилитации. Процессы нейромодуляции индуцировались под влиянием ТКМСтв. В свою очередь ЧКСС способствовал повышению возбудимости нейронов в спинном мозге, что обеспечивало их большую вовлеченность в процессы укрепления за счет реабилитации. Авторам удалось добиться восстановления двигательной активности у крыс до уровня, который имел место до ТСМ. Гистологически было выявлено усиление роста аксонов кортикоспинальных путей и уменьшение числа синапсов, образуемых афферентными волокнами дорсальных корешков спинного мозга [59].

Заключение

С ЭССМ как средством восстановления моторных и вегетативных функций у пациентов, перенесших ТСМ, связаны большие надежды. Пока технология изучена не полностью, но дальнейшие исследования помогут закрепить в клинической практике метод эпидуральной стимуляции. Массовое производство ЭС и их внедрение в повседневную практику облегчат жизнь сотням тысяч пациентов. Метод эпидуральной стимуляции характеризуется высоким потенциалом. Исследователям предстоит преодолеть множество препятствий на пути достижения наиболее оптимального варианта терапии с помощью ЭССМ.