количество статей
5391
Загрузка...
Клинические случаи

Тромботические осложнения в онкологии: профилактика и лечение

В.В. Птушкин
НИИ детской гемотологии, онкологии, иммунологии, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №3
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Венозные тромбозы/эмболии являются частым осложнением у пациентов с неоплазиями. Известно, что тромбоэмболия легочной артерии является причиной смерти каждого седьмого пациента, госпитализированного в связи с опухолью. Среди этой группы больных две трети имеют ограниченное местным распространением заболевание или метастатический процесс с минимальной распространенностью, то есть речь идет о пациентах с высоким шансом на излечение.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: тромбоз, химиотерапия, тромбообразование, Фрагмин
Венозные тромбозы/эмболии являются частым осложнением у пациентов с неоплазиями. Известно, что тромбоэмболия легочной артерии является причиной смерти каждого седьмого пациента, госпитализированного в связи с опухолью. Среди этой группы больных две трети имеют ограниченное местным распространением заболевание или метастатический процесс с минимальной распространенностью, то есть речь идет о пациентах с высоким шансом на излечение.

Абсолютная частота верифицированных тромботических осложнений при раке колеблется от стандартной, как для здоровой популяции данного возраста (для женщин после операции с нодуснегативным РМЖ она менее 0,2%) до 30,7% (рак поджелудочной железы), и составляет в среднем около 15% (2,3). В реальности она, по-видимому, еще выше, так как венозные тромбозы/эмболии зачастую протекают асимптоматично или с минимальными клиническими проявлениями. Риск этих осложнений, будучи максимальным в первые месяцы после диагностики опухоли, несколько снижается со временем, но остается значительно выше популяционной нормы. По данным исследования, проведенного в Нидерландах даже в случае успешного лечения опухоли риск тромбоэмболии возвращается к популяционному уровню лишь через 15 лет от момента постановки диагноза.

Что же лежит в основе склонности онкологических больных к тромбозам? В целом ряде случаев это комбинация факторов. Опухолевые клетки способны выделять тканевой тромбопластин и опухолевый прокоагулянт (цистеиновая транспептидаза). Иммунный ответ на наличие опухоли сопровождается ростом содержания провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли, интерферон гамма), способных повреждать эндотелий, снижая его противотромботические свойства. Прогрессии тромбоза способствует цитостатическая и гормональная терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов. В значительной мере увеличивают риск тромбоза оперативные вмешательства. Да и сам по себе рост опухоли может создавать условия для тромбообразования за счет замедления кровотока при сдавлении сосудов и их инфильтрации. Как следствие, весомая часть онкологических больных подвержена венозной тромботической болезни (тромбозы глубоких вен голени/тромбоэмболии легочной артерии) (4).

Венозная тромботическая болезнь у больных с распространенными опухолями повышает риск смерти в течение полугода на 60% в сравнении с пациентами сходной распространенности рака, но не имеющих тромботических осложнений (5). Это статистически значимо снижает медиану общей выживаемости, а также увеличивает затраты, связанные с лечением. В то же время разработке эффективной противотромботической стратегии онкологических больных препятствует разнообразие факторов риска тромбообразования. Дополнительные трудности в ее реализации создают противоопухолевые воздействия (операции, химиотерапия), повышающие риск кровотечений за счет повреждения сосудов и тромбоцитопении. C 1970-х годов в клиническую практику последовательно входят различные методы лечения и профилактики тромботических осложнений. Исторически первыми использовались антиагреганты, затем с возрастающим успехом стали применяться низкие дозы нефракционированных гепаринов (НГ) и стандартные (низкие) дозы антивитаминов К. В то же время по данным исследования FRONTLINE (фундаментальное исследование тромбозов в онкологии), если половина оперированных больных с неоплазиями получает рутинную тромбопрофилактику, то в группе больных без операции онкологи применяют антикоагулянты менее чем в 5% случаев (6). Причиной этого является недооценка риска тромботических осложнений и высокая частота кровотечений при применении антикоагулянтов при раке. Достаточно мало исследований посвящено выявлению факторов риска тромбозов внутри группы онкологических больных, позволивших определить максимально угрожаемые когорты пациентов с целью ограничить потенциально опасное лечение. В некоторых из подобных исследований дополнительными факторами риска признаны госпитализация, наличие тромбозов в анамнезе или указание на высокий семейный риск тромбообразования, химиотерапия, повышение температуры, особенно на фоне реакции воспаления (высокий уровень СРБ) (7). По данным немецкого регистрационного исследования отсутствие перечисленных факторов риска сопровождалось риском тромбозов 2,3%, в то время как наличие всех факторов увеличивало эту вероятность до 72% (8). Цитируемые данные свидетельствуют о необходимости разработки и применения действенных методов профилактики тромбозов у онкологических больных.

Профилактика в группах максимального риска

Госпитализированные больные. Факт  госпитализации у онкологических больных может дополнительно увеличить риск тромбозов за счет эффекта иммобилизации, катетеризации центральной вены и проведения потенциально тромбогенного лечения (химиотерапия) даже без оперативного вмешательства. Если онкологические больные госпитализируются по общетерапевтическим показаниям, то максимальным добавочным риском для них являются терминальная стадия застойной сердечной недостаточности, хронические обструктивные заболевания легких и сепсис. Добавление к этой комбинации таких факторов, как преклонный возраст и тромботическая болезнь в анамнезе, делает риск тромбозов чрезвычайно высоким.

Интракавальные фильтры. В ряде случаев геморрагические осложнения или их высокий риск (планируемое оперативное вмешательство, метастазы в ЦНС, тромбоцитопения) позволяют использовать для предотвращения тромбоэмболий лишь механические средства (кавальные фильтры). Этот метод признается не всеми экспертами в связи с высоким риском повторных тромбозов вен нижних конечностей без системной антикоагулянтной терапии и отсутствием подтвержденных данных о продлении жизни в случае распространенных опухолей (9). Если фильтр все же был установлен, то некоторые авторы рекомендуют немедленно восстанавливать системную антикоагулянтную терапию после купирования кровотечения или снижения его риска (10).

Антикоагулянтная терапия. В нескольких контролируемых исследованиях применение НГ или низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (дальтепарин, эноксапарин) (11, 12) позволяло снизить частоту тромбозов/тромбоэмболий в сравнении с плацебо в группе общетерапевтических больных. В самом крупном исследовании PREVENT (12), включившим 3706 пациентов, назначение дальтепарина позволило практически вдвое (5,0% против 2,8%) снизить частоту симптоматических тромбозов или смерти в сравнении с плацебо (р=0,0015). Двое больных в контрольной группе (ни одного в группе дальтепарина) к концу исследования погибли от тромбоэмболии легочной артерии. В исследовании по прямому сравнению НГ и НМГ (эноксапарин) у 877 госпитализированных больных применение НМГ сопровождалось, по данным венографии, значимо меньшей частотой тромбозов, а также гибели больных (15% против 22%, р=0,04). Эти данные подтверждает ретроспективный анализ, сравнивающий эффективность тромбопрофилактики эноксапарином и НГ у госпитализированных пациентов. Частота тромбозов в группе НМГ составила 1,7% против 6,3% в группе НГ (p<0,001) при сопоставимой частоте геморрагических осложнений (5,2% против 5%) и госпитальным затратам ($18,777 против $17,600) (22). Использование нового антикоагулянта фондапаринукса (ингибитора фактора Ха) оказалось также успешным у госпитализированных больных с высоким риском тромбозов. Применение данного препарата или плацебо у 849 пациентов сопровождалось снижением частоты симптоматических венозных тромбозов в группе антикоагулянта до 5,6% (10,5% в контрольной группе). Фатальные тромбоэмболии имели место у 5 больных в группе плацебо и ни у одного пациента в группе фондапаринукса (13). В то же время узконаправленных исследований в группах госпитализированных больных с неоплазиями до настоящего времени не проводилось. Исключение составляют онкологические пациенты, получающие противотромботическую профилактику в связи с наличием центрального венозного катетера. По данным ранних исследований наличие подключичного катетера значимо увеличивает риск тромбозов вен верхних конечностей (14). Описано также развитие симптоматических тромбозов подключичной вены у онкологических больных с катетеризацией этой вены (15). Было проведено несколько исследований по профилактике тромботических осложнений в области катетеризации с использованием антивитаминов К (варфарин). Если в первом из них отмечено трехкратное (с 37,5% до 9,5%) снижение частоты тромбозов по сравнению с контролем по данным венографии (16), то в двух других положительного эффекта достигнуто не было (17, 18). При этом значимо возросла частота геморрагических осложнений. Результаты исследований с НМГ, проводимых по аналогичной схеме, также оказались противоречивыми. Так, если исследование, в котором онкологические больные с катетеризацией центральной вены получали дальтепарин в дозе 2500 МЕ/день или плацебо, было остановлено досрочно в связи с высокой частотой тромбозов в группе плацебо (60% против 10%, р=0,002) (19). То в аналогичном исследовании у 425 больных различий в частоте тромбозов в группе дальтепарина и плацебо не наблюдалось (20). При этом отмечена общая низкая частота тромбозов в обеих группах (3,7% и 3,4%). Авторы высказывают предположение, что современные катетеры, благодаря атромбогенности их поверхности, редко вызывают тромбозы. Это в какой-то мере подтверждают результаты недавних проспективных исследований (21).

На основании анализа существующих данных, Американское общество торакальных хирургов рекомендует госпитализированным онкологическим больным, имеющие факторы риска, такие как застойная сердечная недостаточность, обструктивное заболевание легких или септическое состояние, проводить профилактику низкими дозами НГ (5000 МЕ 3 раза в сутки) или НМГ (в дозе менее 3400 МЕ 1 раз в сутки). Рутинная профилактика тромбозов в случае длительного стояния сосудистых катетеров не показана (23).

Профилактика послеоперационных тромбозов/эмболий

Оперативные вмешательства у больных с неоплазиями дополнительно увеличивают вероятность тромботических осложнений. Длительная иммобилизация больных и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей значимо активируют систему свертывания. По мнению некоторых авторов, операции с промежуточным или низким риском тромбозов/эмболий у больных с опухолями следует относить в категорию высокого риска этих осложнений, сопоставимого с ортопедическими вмешательствами. Исследования, проводимые у больных, получавших оперативное пособие на брюшной полости, выявили высокую эффективность НМГ. В одно из наиболее крупных исследований было включено 2050 больных, 67% из которых имели различные опухоли (24). Пациенты получали профилактически фиксированную дозу дальтерапина 2500 или 5000 МЕ однократно в сутки за 3 часа до и в течение 7 дней после операции на брюшной полости. Доза в 5000 МЕ оказалась значимо более эффективной и частота тромбозов глубоких вен голени составила 8,5% против 14,9% у больных, получавших дозу 2500 МЕ в сутки. Частота геморрагических осложнений при этом значимо не различалась и составила для этих групп 4,6% и 3,6%. Это исследование помимо высокой эффективности продемонстрировало также удобство и безопасность использования НМГ при профилактике послеоперационных тромботических осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями.

В дальнейшем было проведено еще несколько исследований, направленных на определение оптимальной длительности проведения профилактики после операций. Эта проблема стала обсуждаться после получения данных о сохранении активации системы свертывания (повышения уровня D-димера) на протяжении 2-3 недель после хирургического вмешательства. Попытки увеличить длительность терапии были реализованы в рандомизированном контролируемом исследовании FAME (25). Больным после больших операций на брюшной полости было осуществлено назначение дальтепарина в дозе 5000 МЕ в сутки в течение одной недели или четырех недель. На 28-й день пациентам проводилась билатеральная венография для детекции тромбоза глубоких вен голени. Отдельно анализировалась подгруппа больных, включавшая 198 пациентов с опухолевыми заболеваниями. В этой подгруппе увеличение длительности послеоперационной профилактики с одной до четырех недель снизило частоту подтвержденных тромбозов с 19,6% до 8,8%, а также значимо снизило частоту проксимальных тромбозов глубоких вен голени ( с 10,4% до 2,2% – 80% снижение риска, р=0,02), что является особенно важным в связи с увеличенным риском тромбоэмболии именно при последнем варианте тромбозов. В аналогичном исследовании с использованием эноксапарина (ENOXACAN 2) увеличение длительности профилактики с 6-10 до 28 дней после абдоминального оперативного пособия у больных с неоплазиями значимо снизила частоту тромбоэмболии (26). Частота тромбозов глубоких вен голени/тромбоэмболий к 30 дню после операции составила 12% при кратком назначении НМГ и 4,8% при длительном их назначении (р=0,02). В течение трех месяцев наблюдения это соотношение сохранялось (соответственно 13,8% против 5,5%, р=0,01).

Американское общество торакальных хирургов рекомендует рассматривать общие оперативные вмешательства среднего риска у онкологических больных, как операции высокого риска тромбозирования, и требует проводить профилактику НГ 5000 МЕ 3 раза в сутки или НМГ в дозе более 3400 МЕ 1 раз в сутки (23). Наличие дополнительных факторов риска (анамнестические указания на тромбозы, возраст более 60 лет, ожирение, химиотерапия) должно сопровождаться добавлением к назначению гепарина механических средств (компрессионные градуированные чулки и/или пневматические компрессионные накладки). Целесообразно также увеличение длительности тромбопрофилактики в этой группе пациентов до 4 недель.

Лечение тромботической болезни

Тромболизис. Тромболитическая терапия (стретокиназа, урокиназа или тканевой активатор плазминогена) используется, как правило, в случае тромбоэмболии легочной артерии. Тромбозы вен, за исключением массивного илеофеморального тромбоза, не являются показанием для данного варианта антикоагулянтной терапии. Результаты применения тромболитиков при ТЭЛА в сравнении с гепаринами неоднозначны. Если разделить все случаи тромбоэмболии на 2 категории: протекающие с нарушением гемодинамики (систолическое давление менее 90-100 мм ртутного столба) и без нарушений гемодинамики, то вторая категория больных, а это большинство пациентов, от тромболизиса ничего не выигрывает. Результаты использования тромболитиков у них сопоставимы с результатами применения гепаринов (летальность 3,3% против 2,4% в группе гепаринов). Напротив, при нарушениях гемодинамики тромболизис позволяет значимо (с 19% до 9,4%) снизить частоту повторных ТЭЛА и смерти пациентов. Это сопровождается двукратным (с 12,7% до 6,2%) снижением летальности больных с ТЭЛА (27). В последние годы появились исследования, позволяющие рекомендовать тромболитическую терапию также больным с изменениями УЗИ сердца (дисфункция правого желудочка) даже при стабильной гемодинамике (28). Следует, однако, отметить необходимость дополнительных исследований безопасности более широкого использования тромболитической терапии у онкологических больных с учетом высокого риска кровотечений.

Начальная антикоагулятная терапия. Антикоагулянты (НФ и НМГ) назначаются по возможности немедленно после установки диагноза тромбоза. НГ назначают 4 раза в день внутривенно или подкожно под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое должно быть выше нормы в 1,5-2,5 раза. Необходимо принять во внимание, что реагенты для определения АЧТВ различных компаний, или даже разных партий одной компании, могут давать отличающиеся показатели на одно и то же содержание гепарина. Для компенсации этих различий с практической точки зрения целесообразно терапевтический уровень для каждой партии устанавливать с помощью титрования гепарина протамином или уровня анти Ха активности (0,35-0,67 Ед/мл) (29). НМГ не требуют постоянного лабораторного контроля (за исключением подсчета числа тромбоцитов раз в 10 дней) и вводятся 1 (дальтепарин) или 2 (надропарин, эноксапарин) раза в день. Удобство назначения при сопоставимой эффективности и безопасности приводит к постепенному вытеснению нефракционированных гепаринов низкомолекулярными. НГ могут иметь преимущество у больных с почечной недостаточностью (почечный клиренс молекулярных гепаринов), а также в тех случаях, когда высокий риск кровотечений может потребовать срочной остановки антикоагулянтной терапии. В этом случае НГ вводят путем постоянной внутривенной инфузии, которую немедленно прерывают в случае развития жизнеопасного кровотечения и вводят антидот (протамин сульфат).

В последние годы появились новые прямые антикоагулянты. Это препараты ингибирующие фактор Ха (фондапаринукс) или фактор IIа (ксимелаготран). Фондапаринукс по эффективности и токсичности оказался сопоставим с НМГ (30), в то время как ксимелаготран, не уступая в эффекте надропарину, вызывал более чем трехкратное увеличение печеночных ферментов у каждого десятого больного (31).

Длительная антикоагулянтная терапия. Больные с опухолевыми заболеваниями, у которых отмечались тромбозы/тромбоэмболии, имеют крайне высокий риск рецидивов этих осложнений в течение последующих 3-6 месяцев и им часто проводят длительную антикоагулянтную терапию с целью вторичной профилактики тромбозов. При этом, как правило, назначают непрямые антикоагулянты (антивитамины К) перорально. Начинают антивитамины К с первого дня применения гепаринов и по достижении уровня гипокоагуляции 2-3 МНО (международное нормализованное отношение – INR), гепарины отменяют при условии, что они вводились как минимум 5 дней. Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей с высоким риском тромбозов, например после ортопедических операций на тазобедренном суставе. В то же время общая эффективность противотромботической терапии непрямыми антикоагулянтами у онкологических больных, как правило, ниже, а частота геморрагичесих осложнений выше, чем у больных без опухоли. В одном из проспективных исследований 842 пациента с тромбоэмболической болезнью в анамнезе (181 больной с опухолевым заболеванием и 661 больной без неоплазий) получали стандартную терапию непрямыми антикоагулянтами (варфарин) с целью вторичной профилактики тромботических осложнений (33). В течение года наблюдения частота рецидивов тромбозов/тромбоэмболий была выше в 3,2 раза среди больных с опухолевыми новообразованиями, чем у больных, не имеющих рака (20,7% и 6,8% соответственно). В то же время геморрагические осложнения были значимо более частыми в группе больных с неоплазиями (12,4% против 4,9%). Повышенная кровоточивость коррелировала с распространенностью опухоли, чаще развивалась в первый месяц терапии, но не могла быть объяснена «перелеченностью». Аналогичные данные были получены и в исследовании Hutten (2000), показавшем, что частота повторных тромбозов соответственно для онкологической и не онкологической групп больных, получавших антикоагулянтную терапию, составляла 27,1% и 9,0%. При этом частота геморрагических осложнений в тех же группах была 13,3% и 2,1% (32).

Результаты этих исследований свидетельствуют о меньшей эффективности профилактического назначения непрямых антикоагулянтов у больных с неоплазиями в сравнении с аналогичными по степени риска тромбозов группами больных без опухоли при большем риске геморрагических осложнений. Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянтами может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушение питания и опухолевое или метастатическое поражение печени приводит к непредсказуемым колебаниям концентрации этой группы препаратов. Необходимость экстренных оперативных вмешательств повышает риск осложнений в связи с противосвертывающим эффектом, сохраняющимся 2-3 дня после отмены непрямых антикоагулянтов. Проведение химиотерапии осложняющейся тромбоцитопенией и диктующей необходимость прерывания противосвертывающей терапии заставляет проводить постоянный лабораторный контроль уровня гипокоагуляции, что не всегда удобно у больных с ограниченным венозным доступом. Альтернативой непрямым коагулянтам могут стать НМГ. Последняя группа препаратов имеет благоприятный профиль лекарственных взаимодействий и может эффективно применяться у больных резистентных к терапии антивитаминами К.

Недавно опубликованы результаты контролируемого исследования CLOT (34), сравнивающего эффективность длительного вторичного профилактического назначения НМГ (дальтепарин) или антивитаминов К (варфарин) у больных с опухолевыми заболеваниями и венозной тромботической болезнью (тромбозы глубоких вен голени и/или тромбоэмболии легочной артерии). Из включенных 676 больных 338 были рандомизированы в группу, получавшую дальтепарин и 338 в группу, получавшую непрямые антикоагулянты перорально под контролем международного нормализованного рацио (это принятый показатель, определяющийся отношением времени свертывания тромбопластина любой компании ко времени свертывания референтного тромбопластина, нивелирует различия в реактивах различных компаний и данные вкладываются в упаковки с тромбопластином) на протяжении 6 месяцев. Группы больных были уравновешены по факторам риска. Солидные опухоли имели 90% пациентов, и распространенный процесс отмечался у 67% больных в обеих группах. В течение 6 месяцев наблюдения венозные тромбозы и/или тромбоэмболии легочной артерии возникли у 17% в группе антивитаминов К и 9% в группе дальтепарина (HR=0,48; p=0.002). Риск геморрагических осложнений был сопоставим в обеих группах. Кровотечения имели место у 14% и 19% (большие кровотечения у 6% и 4%) больных в группах НМГ и непрямых антикоагулянтов соответственно. Общая выживаемость в период исследования составила 41% для группы дальтерапина и 39% для антивитаминов К (р=0,53). Авторы делают вывод о большей эффективности НМГ в профилактике повторных тромботических осложнений в сравнении с непрямыми антиоагулянтами у больных с опухолевыми заболеваниями без повышения риска геморрагических осложнений.

Во втором исследовании (35) 200 больных с различными опухолями и проксимальным симптоматическим тромбозом вен нижних конечностей рандомизированно получали тинзапарин однократно в течение 3 месяцев (100 пациентов) или тинзапарин в течение 5 дней с переходом на антивитамины К, назначаемые также в течение 3 месяцев (100 пациентов). К моменту финального обследования через 12 месяцев повторные тромбозы/эмболии развились у 16 больных, получавших антивитамины К (16%) и у 7 больных (7%) в группе низкомолекулярного гепарина (р=0,044). Кровотечения (чаше малые) имели место в 27% случаев среди получавших тинзапарин и в 24% случаев в группе, получавших непрямые антикоагулянты.

Американское общество торакальных хирургов (АССР) рекомендует применение дальтепарина (200 МЕ/кг в течение 1 месяца с последующим снижением до 150 МЕ/кг) или тинзапарина (175 МЕ/кг) для продленной (3-6 месяцев) антикоагулянтной терапии у онкологических больных (36). К недостаткам применения НМГ относится большая стоимость лечения, которую можно принять во внимание. В нескольких фармакоэкономических исследованиях стоимость профилактики НМГ была выше, хотя подавляющее большинство пациентов выбирали именно этот способ профилактики как более удобный.

Влияние антикоагулянтной терапии на течение опухолевого процесса

Вопросы взаимосвязи активации свертывающей системы и прогрессии рака обсуждаются достаточно давно. Активированные факторы свертывания оказывают выраженное воздействие на клетки рака. Известно, что тромбин помимо формирования фибрина и активирования тромбоцитов способен влиять на функции многих клеток, взаимодействуя с протеазоактивируемыми рецепторами (PAR), расположенными на тромбоцитах, эндотелиальных и опухолевых клетках (8-37). Эти рецепторы участвуют в формировании злокачественного фенотипа клеток рака (адгезия, пролиферация, протеолиз). Тромбин также способен влиять на процессы ангиогенеза, стимулируя проникновение эндотелиальных клеток через базальную мембрану и их миграцию с формированием новых сосудистых структур, необходимых для роста опухоли (9-38). Длительная активация системы свертывания у пациентов без рака увеличивает вероятность возникновения опухолей, в частности опухолей ЖКТ (51). Принимая во внимание вышеперечисленные факты, представляется интересным проследить риск возникновения и характер течения опухоли при торможении активации протеаз каскада свертывания крови на фоне антикоагулянтной терапии.

В крупном скандинавском исследовании 902 взрослых пациента без опухоли после первого эпизода тромбоза/тромбоэмболии получали непрямые антикоагулянты с целью вторичной профилактики. Половина из них получала варфарин 6 недель, а вторая половина – 6 месяцев. При медиане наблюдения более 8 лет рак развился у 13% пациентов. При этом у больных, длительно получавших антикоагулянтную терапию, он возникал в 1,5 раза реже (10,3% против 15,8%). Различие достоверно (39). Исследования in vitro свидетельствуют о том, что применение антикоагулянтов и, в частности НМГ, может оказывать многофакторное тормозящее действие на развитие опухоли. Это определяется возможностью антипролиферативного эффекта за счет ингибирования некоторых прото-онкогенов (с-fos, c-myc) и связывания факторов роста (GGF) (40). Гепарины способны оказывать антиантиангиогенный эффект за счет торможения формирования ангиогенного матрикса (фибриновых структур) (41) и предотвращения активации протеаз коагуляционного каскада (в первую очередь тромбина), способствующего повышению продукции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) (42). Кроме того, гепарины, взаимодействуя с молекулами адгезии, способны тормозить метастазирование опухолей (43).

Анализ результатов клинического применения НМГ свидетельствует об их положительном влиянии на продолжительность жизни пациентов с опухолями и тромбозами. В нескольких ретроспективных исследованиях было показано преимущество НМГ над НГ в выживаемости онкологических больных. Одно из первых исследований P. Prandoni (1992) показало, что применение НМГ у пациентов с опухолями и тромбозом сопровождается значительно меньшей трехмесячной летальностью в сравнении с НГ (6,7% против 33,3%) (44). Результаты этого ограниченного по объему исследования попытались подтвердить авторы, включившие в данные наблюдения более 600 пациентов с различными опухолями. Летальность на три месяца для группы НМГ составила 15% (46 из 306), а для НГ 22% (71 из 323). Вероятность смерти больных, получавших НМГ, была снижена больше чем на треть и составила 0,61 по отношению к получавшим НФГ (конфиденциальный интервал 0,40-0,93). (45,46). При этом различия в выживаемости не сопровождались различиями в частоте повторных, в том числе летальных, тромботических осложнений и кровотечений.

Интерес представляет дополнительный анализ исследования CLOT по профилактическому назначению НМГ (дальтепарин) или антивитаминов К (варфарин) у больных с опухолевыми заболеваниями и тромбозами. В течение полугода наблюдения значительных различий в выживаемости в группах не было выявлено (41% в группе дальтепарина и 39% в группе варфарина). Авторы продолжили наблюдение за больными еще в течение полугода (год суммарно) и отметили, что если смертность пациентов с метастазами на момент анализа была сопоставима – 69% и 72% (HR 1,1 CI 0,87-1,4, p=0,46), то смертность пациентов без метастазов в эти сроки была почти вдвое ниже в группе дальтепарина (47). Вероятность смерти в течение года в этой группе составила 20% для больных, получавших НМГ и 36% для получавших альтернативную схему лечения (HR 0,50 CI 0,27-0,95, p=0,03).

Для того чтобы проверить гипотезу о положительном влиянии НМГ на выживаемость пациентов с опухолью, было проведено два контролируемых исследования. В первое исследование было включено 385 больных с различными распространенными опухолями, не имеющими клинических проявлений тромботической болезни, которые были рандомизированно разделены на применение дальтепарина в дозе 5000 МЕ 1 раз в сутки или плацебо на протяжении одного года. Расчетная выживаемость пациентов на один, два и три года составила 46% и 27% и 26% для группы НМГ и 41%, 18% и 12% для группы плацебо (р=0,19). Дополнительно был проведен анализ выживаемости среди больных, проживших более полутора лет (55 в группе гепарина и 47 в группе плацебо). У этих больных общая выживаемость на два и три года была значимо выше в группе дальтепарина (78% против 55% и 60% против 36%, р=0,03). Частота тромбозов (2,4% и 3,3%) и кровотечений (4,7% и 2,7%) в группах дальтепарина и плацебо значимо не различались (48).

Второе исследование, построенное по сходной схеме, отличалось длительностью назначения низкомолекулярного гепарина, которое было сокращено до 1,5 месяцев. Из 302 пациентов с местнораспространенными или метастатическими формами солидных опухолей 148 были распределены в группу надропарина (0,6 1 р. в. д 2 недели и 0,3 1 р. в. д еще 4 недели) и 154 – в группу плацебо. Больные наблюдались в течение года. Риск смерти пациентов, получавших надропарин в течение года составил 0,75 (95% CI, 0,59-0,96, p=0,021), то есть он был на четверть ниже, чем в группе сравнения. Медиана выживаемости в группе гепарина составила 8 месяцев против 6,6 месяцев в группе плацебо. Массивные кровотечения среди больных, получавших гепарин имели место в 3% случаев против 1% среди получавших плацебо (р=0,12). Исследователями до начала лечения была выделена подгруппа с хорошим прогнозом (пациенты, которые на момент включения имели шанс прожить более 6 месяцев). Анализ выживаемости этих пациентов показал, что, как и предыдущем исследовании, назначение гепарина более значимо продлевало их жизнь. Риск смерти в группе надропарина при хорошем прогнозе составил 0,64 (95% CI, 0,45-0,9, p=0,021), а медиана выживания составила 15,4 месяца среди получавших гепарин против 9,4 месяцев среди получавших плацебо. Для оставшейся группы с меньшей продолжительностью жизни назначение гепарина также снижало риск смерти (HR 0,88), но статистически не значимо (35-49).

С другой стороны, в одноцентровом исследовании клиники Мэйо не удалось выявить положительное влияние гепаринов на выживаемость больных с рапространенными опухолями. В группе из 138 пациентов, разделенных на применение низкомолекулярных гепаринов или плацебо, смертность в течение года значимо не различалась. Медиана выживаемости в группе гепарина составила 7,3 месяцев против 10,5 месяцев в группе сравнения (р=0, 46). Частота тромбоэмболий составила 6% в группе гепарина против 7% в группе сравнения, а жизнеопасные кровотечения развивались парадоксально чаще в группе, не получавших гепарин (7% против 3%). К недостаткам исследования следует отнести небольшой объем и методологические погрешности – оно начиналось как двойное слепое, но в связи с медленным набором было переведено в открытое (50).

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что терапия НМГ может улучшить выживаемость больных с неоплазиями, и важно определить значимость этих данных для клинической практики. В руководстве Американского общества торакальных хирургов (АССР) 2004 года по лечению и профилактике тромбоэмболических заболеваний не рекомендуется рутинное назначение низкомолекулярных гепаринов или других антикоагулянтов у онкологических больных только с целью продления жизни (23, 36). Панель экспертов не считает достаточными доказательства клинической действенности подобной рекомендации. Таким образом, для того, чтобы можно было четко высказаться в отношении подобного подхода, необходимы дополнительные клинические исследования.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: тромбоз, химиотерапия, тромбообразование, Фрагмин

1. Shen VS, Pollak EW. Fatal pulmonary embolism in cancer patients: is heparin prophylaxis justified? South Med J. 1980; 73: 841-843.
2. Deitcher SR. Cancer-related deep venous thrombosis: clinical importance, treatment challenges, and management strategies. Semin Thromb Hemost. 2003; 29: 247-58.
3. Peuscher FW. Thrombosis and bleeding in cancer patients. Neth J Med 1981; 24: 23–35.
4. Bick RL. Cancer-associated thrombosis. N Engl J Med 2003; 349:109–111.
5. Sorensen H, Mellemkjaer L, Olsen J et al. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med 2000; 343:1846–1850.
6. 6 Kakkar AK, Levine M, Pinedo HM, Wolff R, Wong J. Venous thrombosis in cancer patients: insights from the FRONTLINE survey. Oncologist. 2003; 8: 381-388.
7. Mandala M, Ferretti G, Cremonesi M et al. Venous thromboembolism and cancer: new issues for an old topic. Crit Rev Oncol Hematol 2003; 48: 65–80.
8. Kröger K., Weiland D., Osе C. et al. Risk factors for venous thromboembolic events in cancer patients Annals of Oncology 2006 17(2):297-303.
9. Jarrett BP, Dougherty MJ, Calligaro KD. Inferior vena cava filters in malignant disease. J Vasc Surg. 2002; 36: 704-707.
10. 10 Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 1998; 338: 409-415.
11. Samama, MM, Cohen, AT, Darmon, JY, et al A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999; 341, 793-800.
12. Leizorovicz, A, Cohen, AT, Turpie, AGG, et al A randomized placebo controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in 3706 acutely ill medical patients: the PREVENT medical thromboprophylaxis study [abstract]. J Thromb Haemost 2003; 1(suppl), OC396.
13. Cohen, AT, Davidson, BL, Gallus, AS, et al Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ, 2006, 332(7537):325-9.
14. Heit, JA, Silverstein, MD, Mohr, DN, et al Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2000;160,809-815
15. Bona, RD Thrombotic complications of central venous catheters in cancer patients. Semin Thromb Haemost 1999; 25, 147-155.
16. Bern, MM, Lokich, JJ, Wallach, SR, et al Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters: a randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990; 112, 423-428
17. Couban, S, Goodyear, M, Burnell, M, et al A randomized double-blind placebo-controlled study of low dose warfarin for the prevention of symptomatic central venous catheter-associated thrombosis in patients with cancer [abstract]. Blood 2002; 100(suppl), 703a.
18. Heaton, DC, Han, DY, Inder, A. Minidose (1 mg) warfarin as prophylaxis for central vein catheter thrombosis. Intern Med 2002; 32, 84-88.
19. Monreal, M, Alastrue, A. Rull, M, et al Upper extremity deep venous thrombosis in cancer patients with venous access devices: prophylaxis with a low molecular weight heparin (Fragmin). Thromb Haemost 1996; 75,251-253.
20. Reichardt, P, Kretzschmar, A. Biakhov, M, et al A phase III double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of daily low-molecular-weight heparin (dalteparin sodium, Fragmin) in preventing catheter-related complications in cancer patients with central venous catheters [abstract]. Clin Oncol 2002; 21abstract 1474.
21. Walshe, LJ, Malak, SF, Eagan, J, et al Complication rates among cancer patients with peripherally inserted central catheters. J Clin Oncol 2002; 20, 3276-3281.
22. McGarry LJ, Stokes ME, Thompson D et al. Outcomes of thromboprophylaxis with enoxaparin vs. unfractionated heparin in medical inpatients: a retrospective database analysis. Thromb J, 2006 Sep 27; 4(1):17.
23. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of venous thromboembolism. The Seventh ACCP Consensus Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004; 126(3 suppl): 338S-400S.
24. Bergqvist, D, Burmark, US, Flordal, PA, et al Low molecular weight heparin started before surgery as prophylaxis against deep vein thrombosis: 2500 versus 5000 XaI units in 2070 patients. Br J Surg 1995; 82, 496-501.
25. Rasmussen NS, Jorgensen NL, Wille-Jorgensen P, et al. Prolonged prophylaxis with dalteparin to prevent late thromboembolic complications in patients undergoing major abdominal surgery: a multicenter randomized open-label study. J Thromb Haemost 2006 Nov;4(11):2384-90.
26. Bergqvist, D, Agnelli, G, Cohen, AT, et al Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002; 346, 975-980.
27. Wan S., Qunlan D.J., Agnelli G et al. Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism^ a meta-analysis of control trials.Circulation, 2004, 110, 744-749.
28. ten Wolde M., Sohne M., Quak E., et al. Prognostic value of echocardiographically assessed right ventricular dysfunction in patients with pulmonary embolism Arch Intern Med 2004, 104, 1685-1689.
29. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin. Chest. 2004;126: 188S-203S.
30. The Matisse Investigators. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med. 2003; 349: 1695-1702.
31. Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson BL, et al. Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA. 2005; 293: 681-689.
32. Hutten BA, Prins MH, Gent M, et al. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complica¬tions among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved interna¬tional normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000; 18:3078–3083.
33. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002; 100:3484–3488.
34. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al; Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349:146–15.
35. Hull, R, Pineo, GF, Mah, A, et al Long-term low-molecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer Am J Med 2006 Dec; 119(12):1062-72.
36. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. The Seventh ACCP Consensus Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 suppl):401S-428S.
37. Coughlin R.S. Thrombin signaling and protease-activated receptors. Nature, 2000, 407, 258-264.
38. Maragoudakis, ME, Tsopanoglou, NE, Andriopoulou, P Mechanism of thrombin-induced angiogenesis. Biochem Soc Trans 2002; 30, 173-177.
39. Schulman S, Lindmarker P. Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against recurrent venous thromboembolism: Duration of Anticoagulation Trial. N Engl J Med. 2000;342:1953-1958.
40. Wang A., Templeton D.M. Inhibition of mitogenesis and c-fos induction in mesangial cells by heparin and heparan sulfates. Kidney Int. 1996, 49(2):437-48.
41. Collen A., Koolwijk P., Kroon M. E., van Hinsbergh V. W. M. The influence of fibrin structure on the formation and maintenance of capillary-like tubules. Angiogenesis, 2: 153-165, 1998.
42. Folkman J, Weisz PB, Joullie MM, et al. Control of angiogenesis with synthetic heparin substitutes. Science. 1989; 243: 1490-1493.
43. Lee AE, Rogers LA, Jeffery RE and Longcroft J.M. Comparison of metastatic cell lines derived from a murine mammary tumour, and reduction of metastasis by heparin. Clin Exp Metastasis 1988, 6: 463-471.
44. Prandoni P, Lensing AW, Buller HR, et al. Comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep-vein thrombosis Lancet. 1992, 22; 339(8791):441-5.
45. Hettiarachchi R.J., Smorenburg S.M. Ginsberg J Do heparins do more than just treat thrombosis? The influence of heparins on cancer spread.Thromb Haemost. 1999, 82(2):947-52
46. Gould M., Dembitzer A.D., Doyle R.L., et al. Low-Molecular-Weight Heparins Compared with Unfractionated Heparin for Treatment of Acute Deep Venous Thrombosis. A Meta-Analysis of Randomized, Controlled Trials. Ann. Intern. Med. 1999, 130, 800-809.
47. Lee AYY, Rickles FR, Julian JA, et al. Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol. 2005;23:2123-2129.
48. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, et al. Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: the Fragmin Advanced Malignancy Outcome Study (FAMOUS). J Clin Oncol. 2004; 22:1944-1948.
49. Klerk CPW, Smorenburg SM, Otten HM, et al. The effect of low molecular weight heparin on survival in patients with advanced malignancy. J Clin Oncol. 2005; 23:2130-2135.
50. Sideras K., Shaefer P.L., Okuno S.H., et al. Low-molecular-weight heparin in patients with advanced cancer: a phase 3 clinical trial Mayo Clinic Proc. 2006 Jun;81(6):758-67.
51. Miller GJ, Bauer KA, Howarth DJ, Cooper JA, Humphries SE, Rosenberg RD. Increased incidence of neoplasia of the digestive tract in men with persistent activation of the coagulant pathway. J Thromb Haemost 2004; 2:2107-14.





ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео