Трудности диагностики и лечения аутоиммунного панкреатита: клиническое наблюдение

Рис. 1. УЗИ органов брюшной полости: образование округлой формы в проекции головки поджелудочной железы с неровным четким контуром, деформация общего контура железы размерами 36 × 33 × 32 мм

Рис. 2. Мультиспиральная компьютерная томография органов брюшной полости с контрастным усилением: увеличенная в размерах поджелудочная железа по типу «колбасообразной» (головка – 32 мм, тело – 18 мм, хвост – 24 мм)

Рис. 3. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография: локальное нитевидное сужение холедоха

Рис. 4. Эндоскопическая ультрасонография: утолщение стенок общего желчного протока

Рис. 5. Эндоскопическая ультрасонография: поджелудочная железа со сниженной эхогенностью паренхимы с гиперэхогенными включениями

Рис. 6. Мультиспиральная компьютерная томография органов брюшной полости с контрастным усилением (контроль 1): уменьшение размеров поджелудочной железы и снижение выраженности инфильтрации парапанкреатической клетчатки

Рис. 7. Мультиспиральная компьютерная томография органов брюшной полости с контрастным усилением (контроль 2): нормализация размеров поджелудочной железы и отсутствие билиарной гипертензии

Введение

Аутоиммунный панкреатит (АИП) относят к редким заболеваниям поджелудочной железы (ПЖ). Реальная распространенность этого заболевания неизвестна. По некоторым данным, АИП составляет более 5–10% случаев панкреатита, а предполагаемая распространенность – примерно 1–2 на 100 тыс. человек [1, 2]. При этом приблизительно у 2% больных, оперированных по поводу опухоли ПЖ, диагностируют АИП [1]. Выделяют два типа АИП: 1) лимфоплазмоцитарно-склерозирующий и 2) идиопатический протоковый центральный [3]. АИП первого типа рассматривают как одно из проявлений IgG4-ассоциированной патологии, а АИП второго типа системным заболеванием не является. Однако в 15–30% случаев АИП второго типа бывает связан с воспалительными заболеваниями кишечника, чаще – язвенным колитом [4]. АИП второго типа встречается значительно реже АИП первого типа, при этом их практически невозможно различить по данным визуализации и они имеют схожие клинические проявления. Однако считается, что АИП первого типа обычно более агрессивен и имеет более высокую частоту рецидивов после стероидной терапии [1]. Выделяют пять основных признаков АИП, наиболее полно характеризующих АИП первого типа: гистологический, данные визуализации, серологический, поражение других органов и ответ на стероидную терапию [5].

Гистологические признаки АИП первого типа – картина лимфоплазмоцитарного склерозирующего панкреатита без гранулоцитарных эпителиальных поражений – муароформный фиброз, облитерирующий флебит и обильная инфильтрация IgG4-позитивными плазматическими клетками (более десяти в поле зрения при большом увеличении). АИП второго типа характеризуется гранулоцитарной инфильтрацией стенки протока и минимальной или отсутствующей инфильтрацией IgG4-позитивными клетками в ткани ПЖ [6].

По данным визуализации (ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография, эндосонография, магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) и др.) определяется «колбасообразное» увеличение ПЖ при диффузной форме АИП, причем характерным отличительным признаком АИП первого типа при компьютерной томографии является гипоэхогенный ободок, отражающий фиброзно-воспалительные изменения с вовлечением перипанкреатической жировой ткани [7]. При диффузной форме АИП главный панкреатический проток (ГПП) не расширен, он может не визуализироваться. Возможно очаговое поражение ПЖ при АИП, в этом случае необходимо проведение дифференциальной диагностики между АИП и раком ПЖ [8].

АИП первого типа считается проявлением IgG4-связанной склерозирующей болезни, и его серологическим признаком является повышение сывороточного иммуноглобулина G4 (IgG4). При этом повышение IgG4 выше нормы было выявлено также и при раке ПЖ, у больных хроническим панкреатитом, первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом или синдромом Шегрена [9]. Диагностически достоверным для АИП считается повышение уровня IgG4 более чем в два раза по сравнению с нормой. Однако описаны случаи АИП первого типа с типичными гистологическими признаками без повышения сывороточного IgG4. В связи с этим IgG4 нельзя считать абсолютным критерием для установления диагноза АИП [6].

Для АИП первого типа характерно вовлечение других органов, наиболее частые экстрапанкреатические поражения – склерозирующий холангит, грудная и брюшная лимфаденопатия, сиалоаденит, различные поражения легких, забрюшинный фиброз [10]. Воспалительные заболевания кишечника, как правило, не сопровождают АИП первого типа, тогда как АИП второго типа может иметь связь с язвенным колитом или болезнью Крона [11], а вовлечение других органов, как правило, не встречается.

Основным методом лечения АИП является применение кортикостероидов [12]. Глюкокортикоиды являются препаратами первой линии для индукции ремиссии, если нет противопоказаний к их применению [13]. Назначаются высокие дозы преднизолона: 30–40 мг/кг в сутки либо из расчета 0,6–1,0 мг/кг в сутки в течение двух – четырех недель с дальнейшим снижением по 5 мг каждые одну-две недели до поддерживающей дозы 5–7,5 мг/кг в сутки. Поддерживающая доза назначается, по данным различных авторов, от 12 недель до трех лет [6]. При этом единого мнения о продолжительности начальной и поддерживающей терапии у исследователей нет. Тем не менее у пациентов, успешно пролеченных стероидной индукционной терапией, может наблюдаться рецидив заболевания в 33% случаев. В этих условиях поддерживающая терапия низкими дозами стероидов в течение более одного года может снизить риск рецидива [14, 15].

Ремиссию АИП оценивают по ряду критериев: симптоматическая, серологическая ремиссия; нормализация размеров и структуры ПЖ; гистологическая и функциональная ремиссия [16, 17]. Окончательное разрешение серологических, рентгенологических, гистологических отклонений и клинических симптомов свидетельствует о полной ремиссии. Однако ввиду сложности выполнения биопсии ПЖ гистологическую ремиссию подтвердить достаточно сложно [18]. Поэтому на практике полной ремиссией считают клиническую, серологическую и восстановление размеров и структуры ПЖ по данным методик визуализации [16, 19].

У больных АИП в начале заболевания может развиться экзокринная и/или эндокринная недостаточность ПЖ, однако эти функции ПЖ могут улучшаться на фоне стероидной терапии [20, 21].

Клиническое наблюдение

В июне 2022 г. в отделение патологии ПЖ и желчевыводящих путей Московского клинического научного центра (МКНЦ) им. А.С. Логинова был госпитализирован мужчина 51 года. При поступлении он предъявлял жалобы на общую слабость, изжогу, спастические боли в эпигастральной области, усиливающиеся после еды, вздутие и урчание в животе, кашицеобразный стул до пяти-шести раз в сутки, снижение массы тела за год на 6 кг.

Из анамнеза известно, что в феврале 2021 г. после стрессовых ситуаций и перенесенной инфекции COVID-19 у пациента появились изжога, ощущение кома в горле. Мужчина обратился к гастроэнтерологу по месту жительства. Была проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), по данным которой был выявлен эрозивный рефлюкс-эзофагит. По данным рентгенологического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта были выявлены признаки нефиксированной аксиальной кардиальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, диффузный эзофагоспазм первой степени, дискинезия двенадцатиперстной кишки. Гастроэнтерологом была назначена терапия ингибиторами протонной помпы и анксиолитиками. На фоне лечения изжога и ощущение кома в горле у пациента прошли.

В июне 2022 г. пациент отметил появление общей слабости, изжоги, боли в эпигастральной области, усиливающейся после еды, вздутия и урчания в животе, кашицеобразного стула до пяти-шести раз в сутки. Также были предъявлены жалобы на снижение массы тела на 6 кг за последние несколько месяцев, в связи с чем обратился в клинико-диагностическое отделение МКНЦ. По данным биохимического анализа крови было выявлено наличие синдрома цитолиза: аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 306,6 (норма – до 50,0) Ед/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 119,6 (норма – до 50,0) Ед/л и холестаза: гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) – 841,4 (норма – до 55) Ед/л, щелочная фосфатаза (ЩФ) – 517,9 (норма 30,0–120,0) Ед/л, в связи с чем для дообследования и лечения пациент был госпитализирован.

По данным объективного осмотра обращала на себя внимание болезненность в эпигастральной области при глубокой пальпации.

Пациент не курит и не употребляет алкоголь. При поступлении в клиническом анализе крови значимых отклонений выявлено не было, а в биохимическом анализе крови обращало на себя внимание повышение уровня амилазы крови до 155,4 (норма – до 100) Ед/л, липазы крови до 316,2 (норма – 0–60) Ед/л и нарастание маркеров холестаза: ГГТП до 935,9 Ед/л, ЩФ – 562,7 Ед/л; уровень билирубина был в пределах референсных значений. Также было отмечено повышение диастазы мочи до 1014 (норма – до 490) Ед/л. Уровень глюкозы и гликозилированный гемоглобин – в пределах нормы: 5,3 ммоль/л и 5,9% соответственно. Также было выявлено снижение фекальной эластазы Е1 до 2,4 (норма – более 200) мкг/г. СА 19-9 – в пределах референсных значений.

При ЭГДС выявлен атрофический гастрит.

УЗИ органов брюшной полости: в брюшной полости и полости малого таза на момент осмотра свободной и осумкованной жидкости не выявлено. Печень в размерах увеличена: переднезадний размер правой доли – 158 мм, левой – 87 мм. Контуры ровные, четкие, края округлены, структура паренхимы диффузно неоднородная, неравномерно повышенной эхогенности. Сосудистый рисунок сохранен. Воротная вена – 11,7 мм. Внутрипеченочные желчные протоки незначительно подчеркнуты, местами расширены до 2–3 мм. Гепатикохоледох диаметром до 8 мм в ретродуоденальном отделе, на уровне интрапанкреатической части сужается по типу «писчего пера» до 3 мм, стенки уплотнены, подчеркнуто гиперэхогенные, толщиной до 2 мм, в просвете эхогенная взвесь. Желчный пузырь увеличен (89 × 26 мм), по форме «бумеранга», стенки неравномерно утолщены, гиперэхогенные, содержимое неоднородное вследствие наличия пристеночного «замазкообразного» осадка. ПЖ увеличена в размерах, в основном за счет головки, которая представлена гипоэхогенным образованием округленной формы с неровным четким контуром, деформирующим общий контур железы, размерами 36 × 33 × 32 мм, неоднородной солидной структуры. Данные изменения структуры в виде понижения эхогенности ткани представлены в дистальных отделах железы; тело – 21 мм, хвост – 27 мм. Контуры на данных участках ровные/четкие, структура диффузно неоднородная, ГПП не дифференцируется. Заключение: признаки очагового образования головки ПЖ. УЗ-картина соответствует опухолевому процессу, однако с учетом распространенного характера изменений железы, отсутствия выраженной панкреатической гипертензии следует дифференцировать аутоиммунный характер изменений. Незначительно выраженная билиарная гипертензия с блоком на уровне интрапанкреатической части гепатикохоледоха. Хронический холецистит, сладжеобразование. Спленомегалия. Регионарная лимфаденопатия (рис. 1).

При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) брюшной полости с контрастным усилением выявлена картина сглаженности контуров ПЖ и пониженного накопления контрастного препарата хвостом и локально перешейком железы, вероятно, в рамках обострения панкреатита; признаки билиарной гипертензии, участка сужения холедоха в интрапанкреатической части (стриктура?), гепатомегалии. Также в перешейке ПЖ определялся участок пониженного контрастирования размерами около 22 × 23 мм (рис. 2).

Для детальной оценки билиарного дерева выполнена МРХПГ, по данным которой выявлено фрагментарное прослеживание холедоха в интрапанкреатической части, диаметр в терминальном отделе холедоха до 5 мм, просвет однородный. На расстоянии до 26 мм от терминального отдела холедоха отмечалось локальное нитевидное сужение на протяжении 6,7 мм просвета (вероятно, стриктура). ГПП прослеживался фрагментарно, просвет неравномерный – в хвосте до 4 мм, на остальном протяжении не расширен, боковые ветви единичные до 2 мм (рис. 3).

С учетом данных УЗИ (подозрение на новообразование ПЖ) и МСКТ (утолщение ПЖ без признаков очагового образования и участок пониженного контрастирования в перешейке) следующим этапом в рамках дифференциально-диагностического поиска было решено провести эндоскопическую ультрасонографию.

При исследовании были выявлены признаки воспалительных изменений паренхимы ПЖ (АИП); утолщение стенок гепатикохоледоха (признаки холангита); увеличение лимфатических узлов по ходу гепатодуоденальной связки (рис. 4, 5).

Получены результаты анализа крови: IgG4 – 10,8 (норма – 0,1–1,35) мг/мл.

Таким образом, по клиническим проявлениям, данным визуализации, вовлечению других органов и результатам определения уровня IgG4 пациенту был установлен диагноз: «IgG4-ассоциированное заболевание: хронический АИП, ассоциированный с IgG4. Хронический холангит, ассоциированный с IgG4. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы тяжелой степени».

Индукция ремиссии проведена метилпреднизолоном 26 мг в сутки в течение восьми недель с последующим снижением дозы по 4 мг в неделю. Дополнительно назначена терапия урсодезоксихолевой кислотой 750 мг в сутки, а также панкреатином в капсулах с минимикросферами в суточной дозе 150 000 Ед.

В сентябре 2022 г. пациент был повторно обследован в МКНЦ.

Боли в верхних отделах живота прошли, стул нормализовался, пациент прибавил в весе 3 кг.

В контрольных лабораторных исследованиях (клиническом и биохимическом анализах крови) – без клинически значимых отклонений. Фекальная эластаза составила 42 мкг/г при норме более 200.

Уровень IgG4 на фоне лечения снизился с 10,8 до 4,1 г/л (норма – 0,1–1,35).

При контрольной МСКТ брюшной полости с контрастным усилением отмечено уменьшение размеров ПЖ и выраженности инфильтрации парапанкреатической клетчатки. Дольчатость структуры железы с тенденцией к восстановлению (рис. 6).

По данным МРХПГ расширения ГПП не отмечалось.

На момент повторного обследования пациент получал метилпреднизолон в дозе 20 мг в сутки. Далее было рекомендовано продолжить снижение дозы на 4 мг каждые две недели до поддерживающей дозы 4 мг в сутки.

Пациент повторно обследован через четыре месяца. Жалоб не предъявлял. Отмечал хорошее самочувствие и прибавку в весе 7 кг. В клиническом и биохимическом анализах крови все показатели были в пределах референсных значений. С-пептид – 1,45 (норма – 1,1–4,4) нг/мл; IgG4 – 2,5 г/л.

По данным МСКТ, отмечались нормализация размеров и выравнивание структуры ПЖ до более однородной, регресс гиподенсного участка в перешейке железы и уменьшение размеров гиподенсного участка в хвосте железы, отсутствие билиарной гипертензии (рис. 7).

Пациент выписан с рекомендациями продолжения приема поддерживающей дозы метилпреднизолона 4 мг в сутки в течение года.

Обсуждение

На первом этапе диагностики было заподозрено новообразование ПЖ вследствие схожих с опухолью проявлений, таких как общая слабость, боль в эпигастральной области, снижение массы тела при нарастании в крови маркеров холестаза [22]. По данным УЗИ было заподозрено наличие очагового образования головки ПЖ и незначительно выраженная билиарная гипертензия с блоком на уровне интрапанкреатической части гепатикохоледоха, что в сочетании с повышением маркеров холестаза свидетельствовало о наличии механического препятствия оттоку желчи.

Проводили диагностический поиск, в дифференциально-диагностический ряд были включены новообразование панкреатобилиарной зоны, псевдотуморозный панкреатит, АИП. Для установления диагноза потребовался весь спектр инструментальных исследований (МСКТ брюшной полости с контрастным усилением, МРХПГ, эндоУЗИ) и серологические исследования.

С учетом данных визуализации и диагностически значимого повышения уровня IgG4, гистологического подтверждения диагноза не потребовалось. Пациенту была назначена стандартная стероидная терапия [23] для индукции ремиссии. Согласно опыту некоторых японских и корейских ученых [24], а также отечественных авторов [25], длительность лечения составила восемь недель, после чего суточная доза постепенно снижалась. При контрольных обследованиях зафиксирован положительный ответ в виде уменьшения размеров ПЖ и нормализации размеров главного панкреатического протока по данным визуализации. Отмечено снижение уровня IgG4 с 10,8 до 2,5 г/л. Таким образом, ответ на стероидную терапию подтверждает диагноз АИП, согласно критериям HISORt [5].

У пациента на фоне лечения было отмечено повышение уровня панкреатической эластазы в кале с 2,4 до 42,2 мкг/г, что могло свидетельствовать о некотором улучшении функции ПЖ. Факт улучшения экзо- и эндокринной функций ПЖ на фоне стероидной терапии продемонстрирован проведенными ранее исследованиями T. Kamisawa и соавт. [22], L. Frulloni и соавт. [21] и др. Следует заметить, что у нашего пациента не было зафиксированного нарушения углеводного обмена, то есть эндокринная функция ПЖ не была нарушена.

В результате лечения была достигнута клиническая ремиссия (нормализация уровня маркеров холестаза, разрешение клинических симптомов), серологическая ремиссия (снижение уровня IgG4 ниже диагностического титра) и нормализация размеров ПЖ по данным УЗИ и МСКТ. В данном случае можно говорить о полной ремиссии [16]. В настоящее время пациент получает поддерживающую терапию 4 мг метилпреднизолона в сутки. С учетом хорошей переносимости, отсутствия побочных эффектов и данных о высокой вероятности рецидива [26] запланировано продолжить лечение поддерживающей дозой метилпреднизолона в течение трех лет.

Представленное наблюдение демонстрирует сложность дифференциальной диагностики АИП и новообразования ПЖ, имеющих сходную клиническую картину в виде слабости, снижения массы тела, явлений холестаза как признака обтурации желчных путей и характерные сонографические проявления. Диагноз был установлен на начальной стадии заболевания, а назначенное лечение подтвердило диагностическую концепцию и позволило быстро достигнуть ремиссии.