Трудный случай дифференциальной диагностики рака поджелудочной железы

Рис. 1. Мультиспиральная компьютерная томография органов брюшной полости с контрастным усилением: А – аксиальная проекция, Б – сагиттальная проекция

Рис. 2. Эндоскопическая ультрасонография

Рис. 3. Морфологическое исследование удаленных интраоперационно препаратов:

Введение

Дифференциальная диагностика рака поджелудочной железы (РПЖ) с другими заболеваниями этого органа остается одной из самых сложных задач современной панкреатологии. Трудность объясняется возможностью манифестации новообразования эпизодом острого панкреатита (ОП), схожими признаками по данным методов визуализации с очаговой формой аутоиммунного панкреатита (АИП) и наличием хронического панкреатита (ХП) как фактора риска.

РПЖ представляет собой неблагоприятное злокачественное новообразование с неудовлетворительным прогнозом: пятилетняя выживаемость пациентов с этим диагнозом составляет около 5% [1, 2]. Радикальное хирургическое вмешательство остается предпочтительным методом лечения, обеспечивающим лучшие результаты, однако оно применимо исключительно на ранних стадиях заболевания. С учетом того, что на этих стадиях диагноз устанавливается у 10–15% больных, большинству пациентов этот способ лечения недоступен [3]. РПЖ может манифестировать ОП: в этих случаях новообразование сдавливает главный панкреатический проток и, вызвав обструкцию, проявляет себя до момента установления факта наличия самого новообразования [4]. 

Известно также о множестве факторов, влияющих на развитие РПЖ на фоне ХП. Существующие данные позволяют предположить определенную причинно-следственную связь. Главной гипотезой остается концепция о том, что долго присутствующее воспаление поджелудочной железы (ПЖ) ведет к появлению онкогенных мутаций. Такие мутации могут способствовать канцерогенезу у пациентов, уже имеющих генетическую предрасположенность или подверженных факторам риска (например, потребление никотина) [5]. Дополнительно к вероятности прогрессии ХП в РПЖ существует риск неверной диагностики РПЖ при уже существующих изменениях в данном органе [6].

С учетом многообразия симптомов, которыми проявляется РПЖ на начальных стадиях заболевания, злокачественное поражение ПЖ должно оставаться в дифференциально-диагностическом ряду до постановки основного диагноза.

Клинический случай

В ноябре 2021 г. в отделение заболеваний поджелудочной железы и желчевыводящих путей МКНЦ был госпитализирован мужчина 50 лет. При поступлении он предъявлял жалобы на ежедневную опоясывающую тупую боль в верхних отделах живота, в основном в ночное время, купирующуюся приемом мебеверина.

Пациент длительное время страдал артрозом голеностопных суставов, по поводу чего принимал препараты хондроитинсульфата и глюкозамина. После очередного курса лечения в октябре 2021 г. пациент отметил появление болей в верхних отделах живота с иррадиацией в спину. Мужчина обратился к терапевту по месту жительства. Была проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), по данным которой выявлен поверхностный диффузный гастрит, недостаточность кардии и положительный результат быстрого уреазного теста на H. pylori. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости (ОБП) определялись УЗ-признаки взвеси в просвете желчного пузыря, диффузные изменения поджелудочной железы (реактивные изменения), пневматоз. Гастроэнтерологом были назначены 14-дневная эрадикационная тройная терапия, дополненная препаратами висмута, а также мебеверин, препарат урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) 750 мг/сут и панкреатин в суточной дозе 75 000 Ед. Контроль эрадикации не проводился. На фоне лечения был отмечен незначительный положительный эффект, но в связи с тем, что боли по ночам сохранялись, пациент был госпитализирован после консультации в клинико-диагностическое отделение МКНЦ им. А.С. Логинова.

При поступлении в клиническом анализе крови (КАК) клинически значимых отклонений выявлено не было, а в биохимическом анализе крови (БАК) обращало на себя внимание незначительное повышение уровня амилазы крови до 109 Ед/л (норма –до 100 Ед/л) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) до 76,7 Ед/л (норма – до 55 Ед/л). Пациент курил на протяжении 15 лет по 20 сигарет в день и в течение 20 лет употреблял алкоголь в объеме до 500 мл крепких алкогольных напитков два-три раза в месяц, на момент госпитализации последние семь лет алкоголь не употреблял. По данным объективного осмотра была отмечена только болезненность в эпигастральной и околопупочной областях при глубокой пальпации.

При ЭГДС выявлены недостаточность кардии, очаговый гастрит, быстрый уреазный тест – отрицательный. При УЗИ ОБП: УЗ-признаки увеличения и диффузных изменений печени, диффузных изменений поджелудочной железы (панкреатит, обострение?), отечных изменений парапанкреатической клетчатки, невыраженной вирсунгоэктазии, билиарного сладжа, нельзя исключить частично реканализованный тромбоз селезеночной вены, небольшое количество свободной жидкости в брюшной полости и малом тазу. При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) брюшной полости (БП) с контрастным усилением (КУ) выявлены картина инфильтрации в корне брыжейки с распространением на сосуды целиако-мезентериального бассейна, паренхиму ПЖ и стенку двенадцатиперстной кишки (ДПК) с наличием регионарной лимфаденопатии, тромбоз селезеночной вены, жидкость в полости малого таза. Выявленные изменения следовало дифференцировать между воспалительными изменениями тела ПЖ (панкреатит) и наличием злокачественного новообразования.

Получены результаты анализа крови на онкомаркеры: CA 125 – 41,5 (0,0–35,0) Ед/мл, CA 19-9 – 833,4 (0,0–30,0) Ед/мл.

Следующим этапом в рамках дифференциально-диагностического поиска было решено провести эндоскопическую ультрасонографию (ЭУС). При исследовании были выявлены сонографические признаки, наиболее соответствующие ХП, и лимфатический узел 12 × 8 мм по ходу гепатодуоденальной связки.

Выявленные при обследовании изменения не позволяли ни подтвердить, ни опровергнуть диагноз РПЖ и завершить дифференциальную диагностику. С учетом имеющегося у специалистов отделения опыта ведения таких больных было решено динамически наблюдать пациента, рекомендовать прием сопроводительной терапии и обследоваться повторно через шесть недель или ранее в случае ухудшения самочувствия. Пациенту был рекомендован прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), препаратов УДХК и полиферментных препаратов в суточной дозе 95 000 Ед липазы (25 000 Ед три раза в сутки с основными приемами пищи и 10 000 Ед два раза в перекусы).

Через три недели пациент вновь обратился в МКНЦ им. А.С. Логинова и был госпитализирован повторно. Боль в верхних отделах живота приняла ежедневный характер, возникала преимущественно в ночное время и не купировалась приемом НПВС и анальгетиков, снизился аппетит, пациент похудел на 4 кг и стал отмечать тошноту по утрам. В контрольных лабораторных исследованиях: КАК – без клинически значимых отклонений, в БАК амилаза крови 111 Ед/л, ГГТП 99 Ед/л, щелочная фосфатаза – 134 Ед/л; онкомаркеры: раковый эмбриональный антиген – в пределах референсных значений, CA 19-9 – 1259 Ед/мл (был 833,4 Ед/мл). Полученный на амбулаторном этапе уровень IgG4 1,28 г/л (норма – 0,1–1,35 г/л) позволял исключить IgG4-ассоциированное заболевание. Существенно возросший уровень СА 19-9 без выраженного холестаза свидетельствовал в пользу злокачественного новообразования.

На этом моменте с целью определения дальнейшей тактики было принято решение провести МСКТ БП с КУ повторно (рис. 1).

При повторной МСКТ БП характеристики парапанкреатической инфильтрации с большей степенью вероятности свидетельствовали в пользу злокачественной природы изменений. Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества клинической онкологии и NCCN, Министерства здравоохранения РФ и Российского общества клинической онкологии по диагностике и лечению РПЖ, первичным этапом в таких случаях является получение материала образования для морфологического исследования [7–10].

Исследование позволило сориентировать специалистов диагностической эндоскопии на попытку прицельного забора материала (рис. 2).

При повторной ЭУС в головке поджелудочной железы определялась зона пониженной эхогенности с неровными нечеткими контурами размером около 2,5 см, которая муфтообразно охватывала просвет верхней брыжеечной артерии. Была произведена тонкоигольная пункция иглой 25G с получением материала для цитологического исследования. Для купирования абдоминального болевого синдрома больному был выполнен нейролизис: с использованием иглы 22G произведена блокада ганглиев чревного сплетения из двух точек введением 10 мл раствора 95%-ного этилового спирта. При цитологическом исследовании пунктата, полученного при ЭУС, в препаратах на фоне эритроцитов фрагменты стромы, клеток протокового эпителия выявлена часть с дегенеративными изменениями – цитологическая картина, соответствующая доброкачественным изменениям (Panc 2 по Папаниколау) [11]. Таким образом, морфологического подтверждения РПЖ получено не было.

Для контроля развития осложнений после пункции образований ПЖ пациентам выполняется УЗИ брюшной полости. У больного при контрольном исследовании в малом тазу наросло количество свободной жидкости (объемом до 450 мл). В связи с тем, что цитологическое исследование асцитической жидкости могло бы подтвердить или исключить метастатический характер выпота, было принято решение выполнить диагностический лапароцентез. При цитологическом исследовании элементов злокачественного новообразования в предоставленной жидкости также получено не было. Однако трудно купируемый абдоминальный болевой синдром, крайне высокий уровень СА 19-9 и визуальные характеристики парапанкреатической инфильтрации корня брыжейки делали весьма вероятным злокачественный генез данных изменений. В связи с этим, согласно вышеуказанным клиническим рекомендациям, с учетом невозможности получения материала опухоли при УЗИ и эндоУЗИ онкологическим консилиумом было рекомендовано выполнить диагностическую лапароскопию с перитонеальными смывами и забором материала опухоли для верификации новообразования и последующей консультации онколога с результатами дообследования [7–10].

Интраоперационно при ревизии во всех отделах брюшной полости выявлен молочно-белый выпот, не опалесцирующий, непрозрачный, без запаха. При помощи аспиратора эвакуировано 400 мл выпота и направлено на цитологическое исследование. Выявлена выраженная лимфаденопатия. Корень брыжейки, ДПК инфильтрированы. При помощи ультразвукового скальпеля тотально удален лимфоузел восьмой группы. Далее иссечен фрагмент брюшины размером 0,8 × 0,8 см с корня брыжейки. Цитологическое исследование выявило в выпоте картину воспаления. В иссеченном фрагменте брюшины также достоверных гистологических признаков роста злокачественной опухоли не обнаружено, а в одном из двух иссеченных лимфоузлов восьмой группы выявлен метастаз аденокарциномы протокового типа (рис. 3).

Пациенту был установлен диагноз «аденокарцинома крючковидного отростка поджелудочной железы T4N0M0 с вовлечением верхней брыжеечной артерии и верхней брыжеечной вены. Тромбоз селезеночной вены. Желчнокаменная болезнь: билиарный сладж». Через две недели уровень СА 19-9 был выше 2000 Ед/мл (ранее – 1259 Ед/мл). Пациенту с учетом морфологического подтипа опухоли, распространенности опухолевого процесса, сохранного соматического статуса были рекомендованы курсы противоопухолевой лекарственной терапии по схеме FOLFIRINОX.

Обсуждение

Нашей первичной диагностической концепцией с учетом подтвержденных факторов риска был ХП. Однако по мере накопления данных обследования были выявлены признаки, вызывающие сомнения у команды врачей в отношении последнего и наводящие на поиск злокачественного поражения ПЖ.

Необходимо отметить, что сложные случаи диагностики заболевания ПЖ не редкость. Особенную опасность в такой группе представляют ложноотрицательные случаи РПЖ. В ретроспективном исследовании, опубликованном в 2014 г., было показано, что РПЖ остается недиагностированным у 5% больных ХП ввиду сложности дифференциации при инструментальной диагностике [12]. Интересно, что с течением времени вероятность постановки диагноза РПЖ снижается по мере отдаления во времени от точки постановки диагноза ХП (оценка эффекта составила 16,16 (95%-ный доверительный интервал (ДИ): 12,59–20,73), 7,90 (95% ДИ: 4,26–14,66) и 3,53 (95% ДИ: 1,69–7,38) на точках два года, пять и девять лет соответственно). При этом, хотя вероятность диагноза РПЖ в когорте больных ХП со временем снижалась, через пять лет после установки диагноза ХП риск РПЖ был все еще в восемь раз выше, чем у здоровых пациентов [13].

Аналогично РПЖ может манифестировать АИП: безболевая желтуха, повышенный уровень опухолевых маркеров, впервые возникший сахарный диабет [14]. В 4–7% случаев РПЖ встречается повышение уровня IgG4, характерное для АИП первого типа [15].

Семиотика очаговой формы АИП по данным МСКТ БП с КУ также может быть схожа с РПЖ. По данным МСКТ БП подтвердить или опровергнуть возможно только диффузную форму АИП: контуры ПЖ сглажены, орган диффузно увеличен, паренхима контрастируется отсроченно и имеет гиподенсный ободок [15]. В представленном случае очаговое поражение ПЖ было описано только при второй ЭУС; признаки, характерные для обеих форм АИП по МСКТ БП, отсутствовали.

Среди диагностических методик, использованных при диагностике в данном случае, особо стоит отметить ЭУС. Ее преимущество заключается в возможности забора биоматериала. И хотя за проведенной пункционной биопсией в представленном случае подтверждения РПЖ не последовало, по данным литературы, диагностическая ценность ЭУС с проведением тонкоигольной аспирационной биопсии и безопасность исследования довольно высоки (чувствительность 85–92%, специфичность 94–100%, доля осложнений 0,85%) [16–20].

Повышение уровня онкомаркера СА 19-9, отмеченное у нашего пациента, может встречаться как при РПЖ, так и при ХП, при этом у последних причиной становится присутствующее паренхимальное воспаление или (в большей степени) холестаз [21]. Поэтому международными рекомендациями по наблюдению и скринингу РПЖ у больных ХП не рекомендуется использовать только СА 19-9 в качестве диагностического теста на РПЖ [6]. Чувствительность и специфичность СА 19-9 варьируют в пределах 70–92% и 68–92% соответственно, однако чувствительность тесно связана с размером образования, поэтому при образованиях малых размеров диагностическая ценность низкая, и руководствоваться уровнем этого параметра нужно с осторожностью [22, 23]. Отсутствие холестаза у нашего пациента и быстрое нарастание уровня СА 19-9 не позволяло остановить диагностический поиск.

Среди клинических симптомов, отсутствующих у нашего пациента, настороженность у врача, проводящего дифференциальный диагноз, должна также вызывать впервые выявленная гипергликемия. В ретроспективных исследованиях среди пациентов старше 50 лет в пределах трех лет от постановки диагноза «сахарный диабет» РПЖ был диагностирован у 0,5–1% группы, то есть в 6–8 раз чаще, чем в здоровой популяции [24, 25].

В представленном случае завершить диагностический процесс позволило лишь морфологическое подтверждение РПЖ. Команда врачей следовала международным и отечественным рекомендациям по диагностике РПЖ, переходя от минимально к максимально инвазивным способам получения материала из опухоли.

Дифференциальный диагноз РПЖ с другими заболеваниями ПЖ остается серьезной задачей. Сложность заключается в схожести клинической картины разных заболеваний данного органа и отсутствии, за исключением цитологического или морфологического подтверждения, патогномоничных симптомов или исследований. Ввиду трудности проблемы РПЖ должен оставаться в дифференциально-диагностическом ряду до установления клинического диагноза.