Целиакия – важная проблема современной гастроэнтерологии

Клинические формы целиакии

Целиакия (глютеновая энтеропатия, нетропическая спру, кишечный инфантилизм, «мучная болезнь», болезнь Ги – Гертера – Гейбнера и др.) – мультифакториальное хроническое заболевание тонкой кишки, которое классически проявляется синдромами мальдигестии и мальабсорбции, множественными расстройствами метаболизма и прогрессирующей потерей массы тела вследствие иммуноопосредованного воспалительного повреждения и гиперрегенераторной ворсинчатой атрофии ее слизистой оболочки, развивающимися у наследственно детерминированных лиц в результате непереносимости продуктов и блюд, приготовленных из злаков пшеницы, ржи, ячменя и (отчасти) овса, содержащих белок клейковины этих злаков – глютен [1, 2].

В последнее время классические проявления обнаруживаются у небольшого числа пациентов с целиакией. В большинстве эпизодов атрофические изменения с углублением крипт и увеличением количества межэпителиальных лимфоцитов отмечаются на небольших участках слизистой оболочки тонкой кишки, а клинические проявления синдрома нарушенного всасывания отсутствуют или выражены незначительно [3]. Заболевание протекает в стертой латентной или субклинической форме и сопровождается лишь внекишечными симптомами аутоиммунного или генетического характера, что затрудняет диагностику [4, 5]. Вследствие недостаточной информированности практикующих врачей о целиакии даже при типичном течении диагноз устанавливается в среднем через 11,7 года [6].

Эпидемиология

Долгое время целиакия считалась редким заболеванием и наблюдалась преимущественно у детей. Однако на основании результатов широкомасштабных исследований, проведенных в последние годы, это утверждение было опровергнуто. В настоящее время целиакию диагностируют повсеместно в общей популяции, включая среднюю и старшую возрастные группы [7, 8].

Данные массовых серологических исследований с дальнейшим гистологическим анализом дуоденальных биоптатов у лиц с положительными серологическими тестами показали, что частота глютеновой целиакии в Европе достигает 1:152–1:300 человек, в США – 1:250 человек [9]. Частота встречаемости целиакии в России ранее не изучалась. Предполагаемая частота составляет примерно 1:100–1:250 [7, 10–12].

Эпидемиология представлена в виде айсберга: соотношение между диагностированными и недиагностированными случаями может достигать 1:5–1:13 [12, 13]. Среди ближайших родственников больных частота целиакии составляет 20%, а конкордантность среди монозиготных близнецов – 86% [14].

Целиакией страдают чаще мужчины, чем женщины, но данные о распространенности целиакии существенно различаются в странах и этнических группах. Так, в Европе целиакия регистрируется примерно в 20 раз чаще у детей, чем у взрослых, а среди больных преобладают женщины [14]. В то же время целиакию редко диагностируют у представителей монголоидной расы (в Монголии, Китае, Японии) и коренных жителей Африки [2, 5, 15].

В связи с высокой частотой в таких странах, как Италия (1:184), Финляндия (1:130), Великобритания, целиакия приравнена по значимости к сахарному диабету и проблемы, связанные с лечением и диагностикой целиакии, решаются на уровне государственных программ [16]. Смертность среди больных с нелеченой целиакией составляет 10–30%, при адекватном лечении – строгой аглютеновой диете она снижается до 0,4% [7, 17].

Этиопатогенез

Официально «первооткрывателем» целиакии считается английский врач Бартоломеевского госпиталя в Лондоне Самуэль Джи (1888), который впервые описал ее классические симптомы у детей – диарею, истощение, анемию и отставание в развитии [2].

Причина целиакии была установлена в середине XX в. (1954) голландским педиатром W.K. Dicke, который обнаружил уменьшение симптоматики целиакии у детей на фоне голодания во время Второй мировой войны и рецидивы болезни в послевоенный период при восстановлении традиционного питания и употреблении в пищу мучных изделий из зерновых растений (пшеница, рожь) [8, 18].

Целиакия имеет смешанный аутоиммунный, аллергический, наследственный генез [13]. В по­следнее десятилетие целиакию склонны рассматривать как системное аутоиммунное заболевание. Достоверно известно, что у лиц, страдающих целиакией, аутоиммунные заболевания возникают в десять раз чаще, чем в популяции, и многие работы посвящены изучению различных путей возникновения данной ассоциации [4].

Глютен представляет собой собирательное название белковых фракций, а именно проламинов и глютенинов злаков – глиадинов пшеницы, гордеинов ячменя, секалинов ржи и овеинов овса, которые, воздействуя на слизистую оболочку тонкой кишки, вызывают мобилизацию элементов иммунной системы [4, 14]. Повреждающее действие глиадина реализуется через межэпителиальные Т-лимфоциты и защитные клетки собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки. Т-лимфоциты слизистой оболочки распознают только те пептиды глиадина, которые обладают свойствами антигенов (33-мерный пептид глиадина) [11, 14]. Узнавание антигена через каскад промежуточных реакций и образование иммунных комплексов приводит к повышению продукции специфических антиглиадиновых антител – IgA, IgG (АГА), антител к тканевой трансглутаминазе (тТГ) (фермент, катализирующий реакцию деамидирования аминокислот с заменой глутамина на глутаминовую кислоту, играет важную роль в модификации пептидов глиадина), провоспалительных цитокинов (интерферон-гамма, фактор некроза опухоли альфа/бета, интерлейкины 10 и 1-бета, трансформирующий ростовой фактор бета). При этом формируется иммунный ответ, индуцирующий деструктивно-воспалительный процесс, а затем и атрофию слизистой оболочки тонкой кишки с укорочением ворсинок и значительным удлинением крипт, тем самым нарушая пищевую абсорбцию на поврежденном участке [2, 4, 14, 17].

При устранении из пищи глютена купируются клинические проявления и соответственно морфологические изменения [4].

Целиакия – генетически обусловленное заболевание, ассоциированное с HLA-DQ2 и HLA-DQ8, наследуется по аутосомно-доминантному типу [4, 13, 17, 19]. Для гидролиза глиадина, который состоит из 33 аминокислотных остатков, необходима специфическая аминопептидаза глиадин-амидаза. Но из-за врожденного генетического дефекта у больных целиакией она отсутствует [2, 17].

Другими факторами, провоцирующими нарушение толерантности к глютену у генетически предрасположенных к целиакии лиц, являются [5, 13]:

• ранний переход на искусственное вскармливание глютенсодержащими продуктами;
• некоторые аденовирусные инфекции;
• нарушение местных иммунных реакций и барьерной функции тонкой кишки, возникающее при ее повреждениях, болезни Крона, инфекционных, паразитарных и других заболеваниях, при операциях на органах брюшной полости.

Классификация

Несмотря на разнообразные классификации целиакии, в настоящее время практически отсутствует классификация, адаптированная к практике [14].

В 1992 г. M.N. Marsh предложил первую патоморфологическую классификацию целиакии, которая и сегодня остается актуальной. В ней отражены стадии изменений морфологической картины слизистой оболочки тонкой кишки [1, 8, 9].

Стадии изменений морфологической картины слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии по M.N. Marsh [20]:

• Marsh I (воспалительная): структура слизистой оболочки нормальная, но проникновение лимфоцитов в эпителиальный слой ворсинок повышено;
• Marsh II (лимфоцитарный энтерит): помимо увеличения числа лимфоцитов появляется гиперплазия крипт с их удлинением и увеличением митотической активности. Соотношение глубины крипт и высоты ворсинок становится уменьшенным – 1:3–1:5;
• Marsh III (деструкция): атрофия ворсинок;
• Marsh IIIA (парциальная атрофия ворсинок) – частичная атрофия ворсинок, которая характеризуется соотношением глубины крипт/высоты ворсинок менее 1;
• Marsh IIIB (субтотальная атрофия ворсинок) означает атрофию ворсинок, когда отдельные из них еще можно распознать;
• Marsh IIIC (тотальная атрофия ворсинок) – полная атрофия ворсинок без пальцевидных возвышений, напоминает слизистую оболочку толстой кишки;
• Marsh IV (гипопластическая атрофия) – резкое истончение плоской слизистой оболочки, обозначающее необратимые атрофические изменения, вызванные хроническим воспалением. Эта редкая форма атрофии связана с рефрактерной целиакией и развитием энтеропатии, связанной с T-клеточной лимфомой. Характерна патологическая моноклональная инфильтрация T-лимфоцитами необычного фенотипа.

Варианты течения целиакии принято подразделять на клинические формы [1, 6, 11, 14, 19, 21] (таблица).

Выделяют следующие периоды заболевания [1, 11, 14]:

• латентный – от момента введения глютена до начала клинических проявлений заболевания (продолжительность от нескольких дней до нескольких лет);
• активный – манифестация клинических проявлений разной степени выраженности (продолжительность в течение многих лет);
• начальной ремиссии (клиническая ремиссия): начинается после введения строгой безглютеновой диеты, характеризуется уменьшением выраженности основных клинических симптомов заболевания при сохранении повышенных уровней серологических маркеров и атрофических изменений слизистой тонкой кишки (продолжительность – 3–6 месяцев);
• неполной ремиссии (клинико-серологическая ремиссия) – купирование основных симптомов заболевания, нормализация серологических маркеров при сохранении отдельных морфофункциональных нарушений в слизистой оболочке тонкой кишки (наступает после 3–6 месяцев безглютеновой диеты);
• полной ремиссии (клинико-серологическая, морфологическая ремиссия) – отсутствие клинических симптомов целиакии, полная нормализация лабораторных показателей, структуры и функции слизистой оболочки тонкой кишки (не ранее чем через 1–1,5 года от начала строгой безглютеновой диеты);
• декомпенсации – наблюдается при несоблюдении безглютеновой диеты.

Клинические проявления

В классическом варианте первые симптомы заболевания обнаруживают у детей в возрасте от шести месяцев до двух лет при переходе с естественного на смешанное или искусственное вскармливание, содержащее глютен [5]. В отсутствие лечения симптомы глютеновой энтеропатии усиливаются в периоде детства, в юности уменьшаются, но в возрасте 30–40 лет возобновляются. У многих пациентов симптомы заболевания могут быть выражены незначительно, поэтому заболевание в детском и юношеском возрасте не распознается и впервые диагностируется только в среднем или пожилом возрасте [17].

Наиболее типичные клинические признаки целиакии (диарея, боль в животе, кахексия), а также ее внекишечные проявления (афтозный стоматит, глоссит, остеопороз, железодефицитная анемия и др.) неспецифичны, что обусловливает многообразие масок данного заболевания и затрудняет диагностику [22].

Как правило, клинические симптомы целиакии появляются постепенно. Отмечаются нарушение аппетита, беспричинная рвота, снижение массы тела. Родители обращают внимание на нарушения поведения ребенка – раздражительность, негативизм, апатия, нарушение сна, потеря интереса к окружающему [14]. Поскольку при заболевании нарушается всасывание питательных веществ, необходимых для роста, дети начинают отставать в физическом развитии, нарушаются белковый (вплоть до гипопротеинемических отеков), а также липидный и углеводный обмены [14, 17].

Среди других симптомов отмечаются боли в брюшной полости, метеоризм, диарея (на фоне целиакии обычно снижается уровень активности фермента лактазы, способного расщеплять молочный сахар, что клинически проявляется повышенным газообразованием) [14]. При значительном поражении кишечника (особенно при тяжелом течении заболевания) отмечается частый (до десяти и более раз в сутки), обильный водянистый или полуоформленный, светло-коричневый стул. Часто кал пенистый или мазевидный, содержит большое количество непереваренного жира со зловонным запахом [17]. Дети могут также страдать задержкой полового созревания, рахитом, анемией (вследствие дефицита железа и фолиевой кислоты) [5].

Подростковому возрасту свойственно атипичное течение целиакии с интермиттирующей абдоминальной болью, анорексией, задержкой в половом созревании, артралгией и миалгией, афтозным стоматитом и дефектами зубной эмали, алопецией, витилиго, герпетиформным дерматитом, повышенной раздражительностью или депрессией. В редких случаях у больных вместо анорексии наблюдается полифагия, что не позволяет им соблюдать аглютеновую диету [2, 14].

У взрослых целиакия нередко протекает под маской железодефицитной анемии, рефрактерной к традиционной терапии, с симптомами полигиповитаминоза: коагулопатией и геморрагическим синдромом (дефицит витамина К), мегалобластной анемией (дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты), остеопорозом и остеомаляцией (на фоне дефицита витамина D и кальция развивается недостаточность минерализации костного матрикса) [2, 23].

Нарушения обмена коллагена и других белков костной ткани обычно объединяют в группу скелетных дисплазий. Нарушения костного метаболизма нередко проявляются болевым синдромом, деформацией и спонтанными переломами костей [19].

Возможно и развитие аллергических проявлений (непереносимость ряда пищевых продуктов, респираторная аллергия, бронхиальная астма), неврологических симптомов (слабость, снижение работоспособности вплоть до стойкой ее утраты, раздражительность, агрессивность, невропатия, низкая социальная адаптация, мышечная слабость, парестезии) [19].

Диагностика

Диагностика целиакии должна быть комплексной и основываться на совокупной оценке данных анамнеза, клинических данных, результатов серологического и морфологического исследований. Необходимо учитывать наличие антигенов HLA-DQ2 и/или HLA-DQ8 и эффективность проводимой безглютеновой диеты. Таким образом, окончательный диагноз устанавливается не ранее чем через 6–12 месяцев от начала обследования и строгого соблюдения диеты [19].

Нераспознанная целиакия опасна такими осложнениями, как онкологическая патология (аденокарцинома кишечника, ротоглоточные опухоли, интестинальная лимфома), бесплодие, аутоиммунные заболевания [4].

Обследование показано лицам [1, 4, 11, 14]:

• с типичными для целиакии симптомами (хроническая диарея, метеоризм, потеря веса, сопровождающиеся другими диспепсическими жалобами и синдромом мальабсорбции);
• симптомами, характерными для атипичной целиакии (не поддающаяся стандартному лечению анемия, остеопороз, алопеция, нарушение строения эмали зубов, частые стоматиты, гипертрансаминаземия необъяснимого происхождения, синдром хронической усталости, задержка физического и/или полового развития);
• «ассоциированными с целиакией» заболеваниями (сахарный диабет 1-го типа, герпетиформный дерматит, аутоиммунный тиреоидит, селективный дефицит IgА, синдром Дауна, синдромы Шерешевского – Тернера и Вильямса).

Кроме того, обследование показано родственникам первой линии родства, больным целиакией.

Серологическая диагностика

Cеродиагностические тесты проводятся до назначения безглютеновой диеты. Серологические тесты выполняются для определения [2, 11, 14, 18, 22]:

• антител к тканевой трансглютаминазе (anti-tTG-IgA, anti-tTG-IgG или anti-TG2-IgA, anti-TG2-IgG) – тест на определение anti-TG2-IgA используют в качестве скрининга при первичной диагностике целиакии в большинстве случаев;
• антиэндомизиальных антител (EMA-IgA, EMA-IgG) – повышаются в 100% случаев (1:80), золотой стандарт серодиагностики целиакии;
• антиретикулиновых антител (ARA-IgA) – повышаются в 70% случаев;
• антиглиадиновых антител (AGA-IgA, AGA-IgG) – тест на определение антиглиадиновых антител недостаточно чувствителен, в 10–20% случаев дает ложноотрицательный результат, в настоящее время применяется в основном для оценки эффективности лечения целиакии;
• антител к дезаминированным формам пептидов глиадина (DGP-IgA, DGP-IgG).

В настоящее время разработаны быстрые тесты (POC tests), позволяющие в течение десяти минут оценить уровень антител к тканевой тТГ в капиллярной крови пациентов [14]. Данные тесты не исключают дополнительного обследования при неопределенном результате и возможность получения ложноположительных результатов [11].

В качестве дополнительных маркеров целиакии рассматриваются оксид азота (NOх) и тотальный цистеин (Tcys). Установлено, что NOх и Tcys – объективные показатели тяжести патологического процесса. Для пациентов с острой целиакией установлена пороговая величина концентрации NOx/креатинин – 10 мкмоль/ммоль [16].

Последнее время особое внимание уделяется изучению неспецифических маркеров, их перечень регулярно обновляется. Среди проводимых исследований неспецифических маркеров целиакии выделяются работы, направленные на выявление связи пониженного уровня cвободного карнитина и ацилкарнитинов с физическим состоянием больных [24].

Типирование по HLA-DQ2 и HLA-DQ8 обычно применяют для исключения целиакии в случае негативного серологического результата [14].

Согласно протоколу ESPGHAN, диагноз целиакии может быть установлен без проведения биопсии детям с характерными симптомами заболевания в случае повышения концентрации антител к тТГ более десяти норм, положительном титре антител к эндомизию и наличии характерных генетических маркеров [14, 18, 23].

Морфологическое исследование

Для гистологической диагностики целиакии необходимо исследовать хотя бы один биоптат из луковицы двенадцатиперстной кишки и биоптаты (не менее четырех) из ее нисходящей части [1, 14, 25]. Морфологическое исследование проводится на фоне употребления обычного количества глютенсодержащих продуктов [14].

Основными критериями морфологической диагностики целиакии служат:

• уплощение клеток покровного цилиндрического эпителия, покрывающих ворсинки, с нарушением полярности их ядер, истончение их щеточной каемки;
• укорочение ворсинок от менее чем 500 мкн вплоть до полного их отсутствия;
• углубление крипт за счет усиления пролиферативной активности энтероцитов. Диагно­стически значимым считается углубление крипт свыше 300 мкн;
• уменьшение величины соотношения «длина ворсинок/глубина крипт»;
• увеличение количества меж­эпителиальных Т-лимфоцитов (МЭЛ) свыше 30 на 100 эпителиоцитов, среди которых чаще можно наблюдать появление клеток с фигурами митоза [9, 11, 17].

В совокупности эти изменения считаются проявлением так называемой гиперрегенераторной ворсинчатой атрофии слизистой оболочки тонкой кишки [2, 25].

Провокационный тест

Провокационная проба проводится при затруднении в постановке диагноза (например, если пациент на момент обследования уже соблюдает безглютеновую диету и по морфологическим данным на фоне диеты нельзя установить диагноз). Провокация глютеном может проводиться только у детей старше трех лет.

В ходе провокационного теста расширяют диету на срок до шести месяцев при условии наблюдения врачом за состоянием пациента (ежедневная доза глютена не менее 10 г). Через шесть месяцев от начала провокации или раньше, в случае появления симптомов заболевания, проводится повторное гистологическое и серологическое исследование и окончательно решается вопрос о правильности диагноза [1, 14, 23].

Лечение

Основным методом лечения целиакии является строгое пожизненное соблюдение аглютеновой диеты: полное исключение из пищевого рациона белого и черного хлеба, любых хлебобулочных изделий, а также блюд, приготовленных из пшеничной, манной, ржаной, ячменной муки и круп [2, 8, 11, 17, 19, 26, 27]. Особое внимание должно уделяться так называемому скрытому глютену, который может входить в состав различных биологических добавок и лекарственных препаратов [17].

Нетоксичными злаками при целиакии являются рис, гречиха, кукуруза, пшено, амарант, киноа, монтина, чумиза, саго, сорго, тефф. Безопасными считаются мука и крахмал, приготовленные из корнеплодов: картофеля, маниоки, тапиоки, батата, бобовых (бобов, фасоли, гороха, сои), различных орехов [11].

Клиническое улучшение отмечается через четыре недели после применения безглютеновой диеты. Через шесть месяцев у большинства пациентов (97,5%) восстанавливается ультраструктура слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и уменьшается лимфоплазмоцитарная инфильтрация [13, 19, 26].

Аглютеновая диета, будучи патогенетической, не отвечает основным современным физиологическим требованиям, которые базируются на концепции сбалансированного и адекватного питания. Если рассматривать потребление пищи как способ поддержания постоянного молекулярного состава организма, безглютеновая диета, исключающая из рациона злаковые компоненты, приводит к дефициту микроэлементов и витаминов с развитием соответствующей симптоматики [23, 27].

Пациентам с диагностированной целиакией рекомендуется повысить в пищевом рационе количество животных белков (140–160 г/сут) в виде нежирного отварного и механически измельченного мяса (телятина, говядина, курица, кролик), а также сливочного и растительного масла (100 г/сут) и углеводов (200–400 г/сут). Прием пищи должен быть дробным (четыре-пять раз в день) [2].

Медикаментозная терапия является симптоматической и включает в себя следующие группы препаратов [2, 8, 11, 17, 19, 23, 26]:

• ингибиторы протонной помпы (пантопразол, рабепразол, омепразол);
• антибиотики (полусинтетические пенициллины);
• препараты противомикробного действия (метронидазол, нифурател) – при выраженных явлениях кишечного дисбиоза;
• прокинетики (итоприд, тримебутин);
• препараты про- и пребиотического действия (Бактистатин, Нормофлорин, Флоролакт и т.д.),
• ферментные препараты (Креон, Мезим форте 10 000 – по 25–40 тыс. ЕД три-четыре раза в день три-четыре недели);
• адсорбенты, вяжущие, обволакивающие средства (Смекта, Таннакомп, Энтеросгель, Энтеродез, лигнин, висмута нитрат);
• цитопротекторы (висмута трикалия дицитрат);
• холеретические и холекинетические препараты (гимекромон, урсодеоксихолевая кислота, Хо­фитол);
• спазмолитические средства (ме­беверин, дротаверин, симетикон);
• витаминные препараты (при полигиповитаминозе назначают парентеральное введение витаминов: В₁ (20–30 мг/сут), В₆ (50 мг/сут), РР (25 мг/сут), В₁₂ (200 мкг 2 раза/сут), С (100 мг/сут) и др. При явлениях остеопороза – витамин D 200 мкг 2 раза/нед + кальция глюконат или кальций-D₃ Никомед, внутрь);
• препараты железа (Феррум Лек, Фенюльс, Мальтофер, Ферроградумет и др.) – при симптомах железодефицитной анемии.

Пациентам с рефрактерной целиакией рекомендованы глюкокортикостероиды преднизолон (7,5–20 мг/сут), Метипред (16–48 мг/сут) или будесонид (3–9 мг/сут) с последующим снижением суточной дозы до индивидуальной поддерживающей [2, 11, 25]. Данная терапия демонстрирует значительный клинический эффект, улучшает морфологическую структуру слизистой оболочки тонкой кишки.

Кроме того, при тяжелом течении заболевания проводят коррекцию водно-электролитного, белкового, жирового и углеводного обменов [8].

Одним из факторов успешной реабилитации считается пожизненное соблюдение больными безглютеновой диеты [6]. Поздняя диагностика, слабая приверженность диете и комплексному лечению целиакии значительно увеличивают риск развития серьезных осложнений, таких как бесплодие, остеопороз, неврологические нарушения и онкологические заболевания (в частности, Т-клеточной лимфомы тонкой кишки) [14]. Пациенты должны быть информированы о том, что даже незначительная и единичная погрешность в диете приводит к прогрессированию заболевания, которое не имеет ярких клинических проявлений [17].

Все больные глютеновой энтеропатией в период обострения заболевания, которое характеризуется развитием синдрома нарушенного всасывания второй-третьей степени тяжести, утратой трудоспособности, подлежат переводу на вторую группу инвалидности сроком от шести месяцев до года в зависимости от тяжести заболевания. В периоды стойкой ремиссии они могут выполнять работу, не связанную с физическим напряжением, нервными нагрузками, перегреванием и переохлаждением, обеспечивающую возможность постоянного соблюдения аглютеновой диеты [6].