На фоне стабилизации заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), в России УГХ по распространенности неизменно занимает одно из ведущих мест: по данным 2011 г. – 65,9 случаев заболеваемости на 100 тыс. населения [1].
Вследствие высокой распространенности УГХ, часто бессимптомного течения, склонности к диссеминации у мужчин возникают такие осложнения, как простатит, эпидидимит, везикулит, обычно сопровождающиеся нарушением сперматогенеза и развитием бесплодия [2, 3].
В последнее время активно разрабатываются комплексные методики лечения хламидийной инфекции, протекающей с осложнениями в виде хронического воспаления органов малого таза [4]. Как правило, этиологическое лечение проводится антибиотиками, активно проникающими в клетку и взаимодействующими с ДНК и клеточной стенкой микроорганизмов [5]. При лечении таких состояний целесообразна терапия антибиотиками в сочетании с иммуномодуляторами [6].
Целью проведенного нами исследования стала оценка эффективности применения иммуномодулятора Иммуномакс в комплексном лечении урогенитального хламидиоза.
Задачи исследования
1. Выявить клинико-лабораторные особенности хронического уретропростатита у больных УГХ.
2. Изучить состояние иммунной системы у больных УГХ, осложненным хроническим простатитом, до лечения и после комплексной терапии с использованием иммуномодулятора Иммуномакс.
3. Оценить эффективность применения препарата Иммуномакс в комплексном лечении УГХ, осложненного хроническим простатитом.
Материалы и методы исследования
Обследовано 94 больных УГХ с целью выявления у них хронического простатита.
Критериями отбора больных для включения в исследование стали:
1) выявление хламидийной инфекции из уретры методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с подтверждением культуральным методом или методом прямой иммунофлуоресценции (ПИФ);
2) наличие признаков хронического простатита: по данным анамнеза, УЗИ, ректального обследования предстательной железы, анализа ее секрета.
В исследование не включались пациенты со смешанными ИППП, с обострением любого другого хронического соматического заболевания, с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, а также больные, получавшие антибиотикотерапию в течение предыдущих 2 месяцев.
В результате обследования хронический простатит был выявлен у 57 больных (60,6%), из них для участия в исследовании были отобраны 46 пациентов.
Анализ клинико-анамнестических данных выявил у 63% больных периодически повторяющиеся жалобы на чувство тяжести в промежности, боли над лобком, по ходу паховых складок, неприятные ощущения в прямой кишке и другие проявления болевого синдрома. Зуд, жжение, дискомфорт в уретре, учащенные позывы на мочеиспускание отмечались у 58,7% больных, скудные выделения из мочеиспускательного канала – почти у половины пациентов (45,7%). Значительную часть больных (21,7%) беспокоили расстройства половой функции (преждевременная или болезненная эякуляция, ослабление эрекции, снижение либидо). Невротические расстройства в виде раздражительности, апатии и общей утомляемости отмечали 26,1% больных. Все пациенты неоднократно обращались за медицинской помощью по поводу хронического простатита (от 2 до 5 обращений с момента начала заболевания) и проходили повторные курсы антибактериальной терапии как в условиях стационара, так и амбулаторно.
Больные УГХ были разделены на 2 группы по возрасту, характеру течения и давности клинических проявлений заболевания – основную (n = 25) и контрольную (n = 21).
При бактериоскопическом исследовании мазков из уретры выявлено в среднем 35 лейкоцитов в полях зрения (п/зр), полиморфная флора, грамположительные кокки и палочки. ПЦР и ПИФ подтвердили наличие у больных УГХ.
Результаты исследования секрета предстательной железы представлены на рис. 1. В секрете простаты у 70% мужчин отмечалось более 20 лейкоцитов в п/зр. Практически у 2/3 пациентов наблюдалось уменьшение количества лецитиновых зерен, а также нарушение феномена кристаллизации.
Таким образом, по результатам исследования количества лейкоцитов в секрете простаты и мазков из уретры до лечения можно отметить сходное распределение пациентов в обеих группах.
Исследование иммунного статуса проводилось в обеих группах до лечения, на 7-й день лечения и через 1,5–2 месяца после его окончания. В ходе иммунологического исследования была обнаружена умеренная активация фагоцитов, что проявлялось в увеличении количества моноцитов и активации нейтрофилов. Гиперплазия звена моноцитов имела место у 72% пациентов с хроническим уретрогенным простатитом, среднее значение – 465 кл/мкл (норма – 100–400 кл/мкл). Зрелые «сегментоядерные» нейтрофилы отвечали усиленной продукцией бактерицидных субстанций у 35–62% больных. Спонтанная хемилюминесценция была усилена у 35% пациентов, среднее значение – 368 имп/мин на мкл крови (норма – 0–350 имп/мин на мкл крови). Усиление хемилюминесценции в ответ на зимозан отмечалось у 62%, среднее значение – 10 043 имп/мин на мкл крови (норма – 3500–9000 имп/мин на мкл крови), в ответ на ФМА (форболмиристатацетат) – у 50%, среднее значение – 13 017 имп/мин на мкл крови (норма – 4000–10 000 имп/мин на мкл крови). Одновременно с явной активацией фагоцитирующих клеток наблюдались признаки декомпенсации этого звена иммунной защиты. В частности, способность нейтрофилов к фагоцитозу была достоверно снижена, у 54% больных снижен фагоцитарный индекс.
Общее количество Т-клеток, а также CD4+-Т-клеток, в частности «наивных» CD4+CD45RA+/RO-Т-клеток и CD4+CD45RA-/RO+-Т-клеток «памяти», оставалось в пределах возрастной нормы. Наблюдалась лишь тенденция к нарастанию содержания активированных CD4+CD45RA+/RO+-Т-клеток у 32% пациентов. У 100% пациентов значительная гиперплазия регуляторных CD4+25+-Т-клеток (среднее значение – 280 кл/мкл, норма – 82–190 кл/мкл), способных подавлять функции других Т-клеток, свидетельствовала о недостаточности (декомпенсации) противоинфекционной защиты у больных УГХ.
Абсолютное количество CD8+-Т-клеток увеличилось у 41% больных (норма – 250–600 кл/мкл) в основном за счет «наивных» CD8+45RA+RO- и превысило норму у 55% пациентов, число активированных CD8+25+-Т-клеток, экспрессирующих альфа-цепь рецептора интерлейкина 2, было выше нормы у 38% больных. Незначительное снижение относительного содержания CD8+-
28-Т-клеток у 27% и CD8+RA-RO+-Т-клеток «памяти» у 18% пациентов свидетельствовало об отсутствии дифференцировки CD8+-Т-клеток в ответ на активацию антигенами, что соответствовало состоянию иммунитета при хронической бактериальной инфекции.
Умеренное повышение концентрации иммуноглобулина (Ig) G в крови у 72% больных (среднее значение – 1309, норма – 700–1100 мг%) подтверждало наличие хронической инфекции. Повышение уровня IgA у 34% больных (норма – 80–250 мг%) указывало на вовлечение эпителиальной ткани в инфекционный и воспалительный процессы. Однако признаки воспаления были ограничены местными событиями, поскольку системного повышения уровня С-реактивного белка и существенного нарастания скорости оседания эритроцитов не было зарегистрировано. Повышение уровня IgE у 35% больных (среднее значение – 190 МЕ/мл, норма – до 120 МЕ/мл) стало результатом продолжительной сенсибилизации малыми количествами чужеродных антигенов, то есть признаком продолжительного периода латентной или тлеющей инфекции. Вместе с тем умеренное повышение уровня иммунных комплексов в периферической крови у 48% больных доказывало факт высвобождения инфекционных антигенов, хотя и в малых количествах, что соответствовало фазе обострения хронической инфекции.
Таким образом, в иммунной системе у больных УГХ, осложненным хроническим простатитом, мы наблюдали следующие изменения.
Признаки активации иммунной защиты:
1. Гиперплазия моноцитов.
2. Активация выработки антибактериальных субстанций нейтрофилами.
3. Активация NK-клеток и изменение их изотипа.
4. Умеренная активация CD8+-Т-клеток.
5. Усиление продукции IgG.
6. Повышение концентрации циркулирующих иммунных комплексов.
Признаки декомпенсации иммунной защиты:
1. Снижение фагоцитарного индекса.
2. Умеренное истощение популяции CD4+-Т-клеток.
3. Истощение популяции «классических» CD16+56+-NK-клеток.
4. Снижение цитолитической активности комплемента.
5. Гиперплазия регуляторных CD4+25+-Т-клеток.
Клинически перечисленные изменения иммунитета соответствовали стадии обострения хронического уретропростатита.
Пациенты основной группы (25 мужчин с УГХ, осложненным хроническим простатитом в стадии обострения) получали стандартную терапию, физиотерапию электролазерным аппаратом «Аэлтис-синхро-02» и инъекции иммуномодулятора Иммуномакс по 200 ЕД внутримышечно через день № 3.
Пациенты контрольной группы (21 мужчина с УГХ, осложненным хроническим простатитом в стадии обострения) получали только стандартную терапию и физиотерапию электролазерным аппаратом «Аэлтис-синхро-02».
Стандартное лечение включало применение доксициклина по 100 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня, метронидазола по 250 мг 3 раза в сутки 7 дней, Эскузана по 20 мг 3 раза в день 3 недели, флуконазола 150 мг 1 раз в 7 дней, лидазы 64 ЕД внутримышечно № 10, массаж простаты через день № 8–10.
Результаты
В основной группе через 1 месяц после окончания лечения хламидии методом ПЦР не были выявлены. Через 3 месяца после лечения хламидии обнаружились у 1 больного (4%), что было расценено как реинфекция, поскольку пациент контактировал с партнершей, которая не проходила лечение.
В контрольной группе через 1 месяц после окончания лечения хламидии обнаружились у 2 пациентов (9,5%), что было признано неудачей в лечении, поскольку отсутствовали данные о реинфекции. При повторном обследовании через 3 месяца у 1 пациента (5%) отмечалась возможная реинфекция после случайного полового контакта.
На рис. 2 представлена динамика жалоб по окончании лечения. У 23 пациентов основной группы самочувствие улучшилось, жалобы отсутствовали. У 2 больных они сохранялись: у одного – на дискомфорт в области промежности, у другого – на зуд и жжение в уретре, скудные выделения из мочеиспускательного канала. Этиологическое излечение в основной группе при включении препарата Иммуномакс было достигнуто у 96% больных, клинический эффект – у 92%.
В контрольной группе жалобы на боли и дискомфорт в промежности, дизурию по окончании лечения предъявляли 5 пациентов (23,8%). Скудные выделения из уретры отмечали 3 больных (14,3%). Этиологическое излечение в контрольной группе, получавшей стандартную терапию, наступило в 85,7% случаев, клиническое – в 76,2%.
Положительная динамика самочувствия больных и исчезновение у них жалоб коррелировали с данными результатов лабораторного обследования – элиминация хламидий при контрольном обследовании и снижение количества лейкоцитов в секрете простаты и соскобах из уретры до нормальных значений.
Результаты исследования секрета предстательной железы по окончании лечения (таблица, рис. 3) показали, что у 23 больных (92%) основной группы и у 17 больных (81%) контрольной группы наблюдалось до 10 лейкоцитов в п/зр, у 2 пациентов (8%) основной группы и у 2 пациентов (9,5%) контрольной группы – от 10 до 20 лейкоцитов в п/зр, у 1 больного (4,8%) контрольной группы – от 20 до 30 лейкоцитов в п/зр, у 1 больного (4,8%) основной группы – более 30 лейкоцитов в п/зр.
Средние показатели содержания лейкоцитов в секрете простаты у больных основной группы полностью нормализовались. В контрольной группе отмечалась положительная тенденция к нормализации секрета простаты, однако полной нормализации клинико-лабораторных показателей достигнуто не было.
Включение иммуномодулятора Иммуномакс в комплексную терапию больных УГХ сопровождалось достоверными изменениями и со стороны иммунного статуса, в отличие от больных контрольной группы (лечение без Иммуномакса).
Исходно повышенная активность продукции антимикробных субстанций нейтрофильными гранулоцитами после лечения снижалась в обеих группах больных (с применением и без применения Иммуномакса). При использовании Иммуномакса нормализация показателей спонтанной и индуцированной хемилюминесценции нейтрофилов происходила значительно раньше и эффективнее – 180 и 300 имп/мин на мкл крови в основной и контрольной группе соответственно.
При лечении пациентов контрольной группы (без Иммуномакса) некоторые нарушения иммунограммы усугубились. Так, после лечения больных контрольной группы еще больше увеличились концентрация циркулирующих иммунных комплексов и абсолютное количество NK-клеток. Напротив, при использовании Иммуномакса исходно повышенная концентрация циркулирующих иммунных комплексов снизилась до нормального уровня, а количество NK-клеток не изменилось.
Особенно заметным положительное влияние Иммуномакса было на популяцию Т-клеток. Под действием Иммуномакса исходно сниженное количество CD4+-Т-клеток нарастало до нормальных значений, а исходно повышенное количество CD8+-Т-клеток снижалось. Оба изменения способствовали нормализации иммунорегуляторного индекса (отношение CD4+/CD8+) в основной группе – 1,5. В контрольной группе не было отмечено положительной динамики количества CD4+- и CD8+-Т-клеток, а также иммунорегуляторного индекса, результат – 2,5.
При использовании Иммуномакса в основной группе отмечалось увеличение и активация NK-клеток в процессе лечения с последующей нормализацией показателя после лечения. В контрольной группе уровень NK-клеток оставался высоким как во время лечения, так и после него, но при этом размножение и активация NK-клеток не приводили к их массовой дифференцировке в цитолитические NK-клетки, содержащие перфорин.
Наши данные и выводы относительно статистической достоверности полученных результатов совпадают с результатами А.М. Соловьева и соавт. [5]. Так, при лечении пациентов с измененной картиной иммунного статуса в NK-звене сразу после лечения Иммуномаксом (основная группа) наблюдались следующие статистически достоверные изменения: повышение количества моноцитов (р = 0,07), умеренный нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево (р = 0,05), увеличение количества NK-клеток в основном за счет CD16+56+ (р = 0,02), увеличение количества цитолитических NK-клеток, содержащих перфорин (p = 0,04). При анализе иммунного статуса больных, у которых отмечалось замедленное выздоровление после лечения (контрольная группа), выявили статистически достоверное снижение фагоцитарного индекса (р = 0,07), увеличение числа CD56-NK-клеток (р = 0,07), активацию CD45RA+RO+-Т-хелперов (р = 0,05), активацию CD8+25+-Т-клеток (р = 0,09).
На основании выявленных прогностических иммунологических признаков можно рассмотреть возможность увеличения количества инъекций Иммуномакса или проведения дополнительного курса иммунотерапии у больных с предполагаемым замедленным выздоровлением.
Выводы
1. Урогенитальный хламидиоз преимущественно протекает торпидно и в 60,6% случаев осложняется хроническим простатитом.
2. Иммунологическое исследование у мужчин с УГХ, осложненным хроническим простатитом, выявило состояние иммунитета, соответствовавшее хронической бактериальной инфекции.
3. Включение иммуномодулятора Иммуномакс в комплексную терапию больных УГХ, осложненным хроническим простатитом, позволило достичь более высоких результатов как этиологического излечения в основной группе (96%) по сравнению с группой контроля (85,7%), так и клинического выздоровления (92 и 76,2% соответственно).
4. Данные, полученные в результате проведенного исследования, подтверждают, что в тактике терапии осложненного урогенитального хламидиоза у мужчин целесообразно применение иммуномодуляторов.
