Влияние аллопуринола и фебуксостата на почечную функцию у пациентов с гиперурикемией и хронической болезнью почек

Взаимосвязь между функцией почек и гиперурикемией (ГУ) известна давно: с одной стороны, снижение функции почек приводит к снижению экскреции мочевой кислоты (МК), с другой – ее повышенный уровень способствует развитию и прогрессии хронической болезни почек (ХБП) [1]. Среди возможных механизмов реализации патогенного влияния ГУ на функцию почек – свойственное индуцированному кристаллами МК и собственно ГУ иммунное воспаление [2], активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [3], опосредованный ГУ и высокой активностью ксантиноксидазы оксидантный стресс [4], пролиферация гладкомышечных клеток сосудов с исходом в гломерулосклероз и интерстициальный фиброз [5], эндотелиальная дисфункция [6]. Например, сравнение результатов гистологического исследования биоптатов почек у пациентов с клинически значимым снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) показало, что при сывороточном уровне МК > 7,2 мл, независимо от других факторов (артериальная гипертензия, возраст, пол, сахарный диабет (СД), собственно выраженность снижения СКФ), возрастал риск развития артериолопатии, характеризующейся утолщением стенок и гиалинозом почечных сосудов [7].

Недавние крупные популяционные исследования показали, что повышенный уровень МК сыворотки является мощным независимым предиктором снижения СКФ [8], причем эта связь сохраняется даже в присутствии СД, другого сильнейшего нефропатогенного фактора [9].

Несколько датированных началом XXI в. фундаментальных исследований на животных, продемонстрировавших изменение почечной гемодинамики, гломерулярной гипертрофии, повышение артериального давления (АД) в условиях ГУ и редукцию указанных изменений при назначении ингибиторов ксантиноксидазы, стали базой для попыток практического применения лекарственной коррекции ГУ у пациентов с ХБП [10, 11].

В одной из подобных работ у подопытных крыс вызывали ГУ, включая в их рацион большое количество фруктозы, в группе сравнения такое питание дополняли фебуксостатом, в группах контроля животные получали стандартное, не обогащенное фруктозой питание либо с фебуксостатом, который назначался в период с 4-й по 8-ю неделю наблюдения, либо без него [12].

Индукция ГУ приводила к повышению внутриклубочкового давления, гипертриглицеридемии и гиперинсулинемии, тогда как в группе крыс, параллельно получавших фебуксостат, снижение сывороточного уровня МК отождествлялось со снижением клубочкового давления и восстановлением суженных в результате ГУ почечных сосудов и афферентной артериолярной зоны по сравнению с теми животными, которые продолжали получать только фруктозу. В схожем опыте на мышах M.K. Inoue и соавт. смогли добиться существенного снижения сывороточного уровня креатинина и предотвращения развития гломерулосклероза вкупе с редукцией воспаления у получавших фебуксостат мышей с IgА-нефропатей [13].

Эти данные стали базовой основой для практической реализации идеи применения уратснижающих препаратов с целью предотвращения индуцированной ГУ патологии почек. На сегодняшний день накоплены данные о возможности использования у пациентов с ГУ и подагрой ингибиторов ксантиноксидазы непосредственно с целью замедления прогрессирования ХБП уже по результатам сравнительных исследований. Эти результаты позволят ответить на два ключевых вопроса: есть ли возможность повлиять на прогрессию ХБП путем назначения при ГУ ингибиторов ксантиноксидазы и какой из двух наиболее широко применяющихся препаратов в этом отношении предпочтительнее – аллопуринол или фебуксостат?

Сначала рассмотрим наиболее крупные рандомизированные клинические исследования со сроком наблюдения не менее 12 месяцев.

В наиболее раннем из них Y.-P. Siu и соавт. было пролечено 54 пациента с ГУ и ХБП. Доза аллопуринола составила 100–300 мг/сут в сравнении с плацебо, итоговая длительность наблюдения составила 12 месяцев. При том что изменение среднего сывороточного уровня креатинина в группах не достигло статистической значимости, только четверо из 25 пациентов (16%) в группе аллопуринола достигли комбинированных конечных точек значительного ухудшения функции почек и диализной зависимости по сравнению с 12 из 26 пациентов (46,1%) в контрольной группе (p = 0,015). Средние значения АД при этом оставались неизменными в обеих группах [14]. В более позднем исследовании M. Goicoechea и соавт. приняли участие уже 113 пациентов (57 в группе аллопуринола и 56 в контрольной группе), которых контролировали в течение двух лет, а на 107 участников были получены данные по результатам наблюдения в среднем на протяжении 84 месяцев. В итоге за время первоначального и долгосрочного наблюдения неблагоприятного почечного исхода (начало диализной терапии и/или удвоение уровня креатинина в сыворотке и/или снижение на ≥ 50% расчетной СКФ (рСКФ)) достигли девять пациентов, принимавших аллопуринол, и 24 – в контрольной группе (отношение рисков (ОР) 0,32 (95% ДИ 0,15–0,69); р = 0,004 (с поправкой на возраст, пол, исходную функцию почек, уровень МК сыворотки и блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы)) [15]. Кроме того, у пациентов, получавших аллопуринол, реже развивались сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация или стенокардия, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярная недостаточность): ОР 0,43 (95% ДИ 0,21–0,88); р = 0,02 (с поправкой на возраст, пол и исходную функцию почек).

В другом, более позднем трехлетнем исследовании эффективности аллопуринола у пациентов с СД 2-го типа и бессимптомной ГУ  приняли участие 176 человек. У пациентов, принимавших аллопуринол, в сравнении с не принимавшими препарат отмечена более низкая скорость экскреции альбумина с мочой, а также более высокий уровень креатинина сыворотки и рСКФ [16].

При, казалось бы, достоверно хороших результатах малые выборки этих исследований не позволяют сделать однозначных заключений об эффективности аллопуринола, тем более что в некоторых из них благоприятного влияния препарата на функцию почек получено не было. Так, в недавнем трехлетнем исследовании A. Doria и соавт., проведенном на пациентах с СД 1-го типа, диабетической нефропатией (при рСКФ в пределах 40–99,9 мл/мин/1,73 м²) и сывороточным уровнем МК > 4,5 мг/дл, не выявлены клинически значимые преимущества снижения уровня уратов сыворотки с помощью аллопуринола на почечные исходы [17]. С одной стороны, следует отметить преимущества этой работы перед цитируемыми выше: намного большее число участников (267 в группе аллопуринола и 263 – плацебо), наличие группы плацебо и использование слепого метода. С другой стороны, исходный сывороточный уровень МК сыворотки в группе пациентов, получавших аллопуринол, был довольно низок (среднее значение в группе аллопуринола – 6,1 мг/дл, снижение на фоне приема препарата – до 3,9 мг/дл) и, таким образом, у значительной части этих пациентов не соответствовал ГУ (был меньше 6 мг/дл). Наконец, длительная история СД, составившая в среднем 34,6 года, предполагает превалирование в генезе хронического повреждения почек вследствие основного заболевания.

Еще одно новое рандомизированное контролируемое исследование  также не выявило различий в скорости прогрессии ХБП у пациентов, получавших аллопуринол (n = 185) и плацебо (n = 184). Первичным результатом была динамика рСКФ от рандомизации до 104-й недели. рСКФ в группах аллопуринола и плацебо существенно не различалась и составляла в среднем ‑3,33 мл/мин/1,73 м² (95% ДИ от ‑4,11 до ‑2,55) и ‑3,23 мл/мин/1,73 м² (95% ДИ от ‑3,98 до ‑2,47) соответственно [18]. Отчасти отсутствие эффекта от терапии аллопуринолом может быть объяснено довольно низкой рСКФ на момент начала исследования (32 мл/мин/1,73 м²), и, возможно, потенциал защитного действия препарата ограничивается более ранними стадиями ХБП, чем в данной работе (пациенты с 3–4-й стадиями ХБП).

Результаты аналогичных работ по применению фебуксостата несколько более оптимистичны. Наиболее крупное из них – многоцентровое проспективное рандомизированное открытое слепое исследование у пожилых пациентов с риском церебрального, сердечно-сосудистого или почечного заболевания (анамнестические данные о наличии артериальной гипертонии, СД 2-го типа, почечной недостаточности или церебральных или сердечно-сосудистых заболеваний) было проведено в Японии. Из 1070 участников исследования 537 получали фебуксостат, остальные препарат не получали [19]. Отмечали достижение конечной точки при развитии церебральных, сердечно-сосудистых и почечных событий у пациентов с ГУ (МК сыворотки в пределах 7–9 мг/дл) на протяжении 36 месяцев наблюдения у получавших фебуксостат и у получавших традиционную терапию с изменением образа жизни. Средний сывороточный уровень МК к моменту достижения конечной точки у пациентов, получавших фебуксостат, был равен 4,50 ± 1,52 мг/дл, в группе контроля – 6,76 ± 1,45 мг/дл (р < 0,001). Суммарная частота фиксируемых событий была значительно ниже у пациентов, не принимавших фебуксостат (ОР 0,750 (95% ДИ 0,592–0,950); р = 0,017). При этом наблюдали развитие нарушения функции почек, которое также происходило достоверно реже у принимавших фебуксостат (16,2% в группе фебуксостата и 20,5% у не принимавших препарат; ОР 0,745 (95% ДИ 0,562–0,987); р = 0,041).

В другом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании длительностью 108 недель, также проведенном в Японии, с включением 467 пациентов с бессимптомной ГУ и ХБП 3-й стадии сравнивали эффекты низких доз фебуксостата, доза которого титровалась с 10 до 40 мг/сут, и плацебо [20]. Фебуксостат не снижал скорость прогрессии ХБП в целом, однако был эффективнее плацебо у пациентов без протеинурии: разница в динамике СКФ у пациентов без выраженной протеинурии (< 0,5 г/сут) была более чем весомой, составив 3,6 мл/мин/1,73 м² (95% ДИ 1,8–5,3; р = 0,005). Схожие результаты в пользу фебуксостата были зафиксированы и в подгруппе пациентов с сывороточным уровнем креатинина ниже медианы (р = 0,009). Наконец, у пациентов, принимавших фебуксостат, суммарная частота серьезных неблагоприятных исходов (сердечно-сосудистые заболевания, тяжелая почечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения, повышение АД, аритмии) при приеме фебуксостата встречались гораздо реже – 26 (11,7%) против 62 (28,3%) в группе плацебо (р > 0,00001). Кроме того, была отмечена существенно меньшая вероятность развития подагры при приеме фебуксостата – 0,91% против 5,86% для плацебо (р = 0,007).

Интересными представляются данные о возможности реализации мощнейшего уратснижающего эффекта фебуксостата по результатам анализа выборки из сравнительных исследований фебуксостата и аллопуринола в рамках исследований III фазы EXCEL [21]. Математический анализ констатировал, что мощнейший уратснижающий эффект фебуксостата, назначаемого в дозе 80–120 мг/сут, приводит к сохранению 1,15 мл/мин рСКФ на каждый 1 мг/дл снижения сывороточного уровня МК.

В отличие от аллопуринола, по данным некоторых исследований, прием фебуксостата может быль эффективным и в случае тяжелой патологии почек. 12-месячная динамика рСКФ у 370 пациентов с ХБП 4–5-й стадий, за исключением гемодиализных больных, была положительной – с 19,84 ± 7,08 до 23,49 ± 16,67 мл/мин/1,73 м² (p = 0,13) [22]. Отмечено также, что частота развития нежелательных явлений при приеме фебуксостата была очень низкой и не отличалась у пациентов с 1–3-й и 4–5-й стадиями ХБП. Уратснижающий эффект препарата также не зависел от того, насколько выраженной была стадия ХБП: при ХБП 4–5-й стадий средний уровень МК снизился от исходного 8,96 ± 2,31 мг/дл до 4,88 ± 1,68 мг/дл (р < 0,01).

Помимо этого, фебуксостат демонстрирует и лучшие результаты у пациентов с ХБП в сравнительных исследованиях с аллопуринолом. По данным A.Y. Yang, ретроспективный анализ применения аллопуринола 100 мг/сут в меньшей степени снижал сывороточный уровень МК, чем фебуксостат 40 мг/сут, а динамика средних значений рСКФ была разнонаправленной: при приеме фебуксостата средние значения рСКФ увеличивались, аллопуринола – снижались [23]. В работе A.M. Hu был проведен анализ трех ретроспективных наблюдательных исследований с ранжированием продолжительности наблюдения в сроки от одного до пяти лет, в которых сравнивали ренопротективные эффекты аллопуринола и фебуксостата [24]. Оригинальный дизайн был предложен в исследовании Y. Tsuruta и соавт., где из 84 пациентов с ГУ и ХБП 3b–5-й стадий, исходно принимавших аллопуринол, у 57 пациентов препарат был заменен на фебуксостат, а остальные продолжили терапию аллопуринолом [25]. За один год наблюдения у 5 (8,8%) пациентов в группе фебуксостата и 4 (14,8%) пациентов в группе аллопуринола развились показания к гемодиализу, один пациент в группе фебуксостата прекратил наблюдение и один пациент из группы аллопуринола умер. Таким образом, сравнивали динамику рСКФ у оставшихся 22 пациентов в группе аллопуринола и 51 – фебуксостата. У пациентов, переведенных на фебуксостат, средний сывороточный уровень МК через 12 месяцев наблюдения снизился с 6,1 ± 1,0 до 5,7 ± 1,2 мг/дл (р < 0,05); у получавших аллопуринол – увеличился с 6,2 ± 1,1 до 6,6 ± 1,1 мг/дл (р < 0,05). Параллельно в группе пациентов, принимавших фебуксостат, рСКФ почти не изменилась (с 27,3 до 25,7 мл/мин), тогда как в группе принимавших аллопуринол снизилась с 26,1 до 19,9 мл/мин. При этом переход с аллопуринола на фебуксостат был связан с достоверным изменением рСКФ согласно множественному регрессионному анализу (β = ‑0,22145; р < 0,05), что позволило сделать вывод о замедлении прогрессии ХБП фебуксостатом в сравнении с аллопуринолом.

В работе T. Tsuji наблюдали за пациентами с ХБП и ГУ в течение двух лет, 30 пациентов принимали на протяжении этого времени аллопуринол, 25 аллопуринол был заменен на фебуксостат и 31 пациент получал фебуксостат исходно. рСКФ постепенно снижалась в группе аллопуринола по сравнению с исходным уровнем, но оставалась стабильной у получавших фебуксостат. Более того, у пациентов с ХБП 3-й, но не 4-й стадии, принимавших фебуксостат, рСКФ через два года была выше исходной [26].

В исследовании NU-FLASH 109 пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м², кардиохирургической патологией и ГУ были рандомизированы в группу фебуксостата (n = 56) и группу аллопуринола (n = 56). Спустя шесть месяцев были проанализированы результаты терапии, которые показали замедление прогрессии ХБП у пациентов, получавших фебуксостат, в сравнении с получавшими аллопуринол. Кроме того, аналогичными в пользу фебуксостата были отличия в отношении сывороточных уровней креатинина, цистатина С, холестерина низкой плотности, высокочувствительного С-реактивного белка, соотношения эйкозопентаеновая/арахидоновая кислота, а также альбумина мочи. Также в подгруппе пациентов с ХБП 3-й стадии, получавших аллопуринол, среднее значение рСКФ оставалось неизменным (45,0 ± 7,8 мл/мин/1,73 м² до начала приема и 45,3 ± 10,6 мл/мин/1,73 м²), тогда как при приеме фебуксостата значение показателя возросло с 43,6 ± 8,5 до 49,2 ± 10,1 мл/мин/1,73 м² [27].

К аналогичным выводам пришли и авторы метаанализа, включавшего четыре сравнительных исследования фебуксостата и аллопуринола у пациентов с ХБП, указав на лучший ренопротективный эффект фебуксостата [28]. Кроме того, было показано, что у пациентов с гиперурикемией и подагрой фебуксостат переносится лучше, чем аллопуринол, особенно при наличии почечной недостаточности (отношение шансов развития побочных эффектов 0,85 в пользу фебуксостата) [29].

Практическое отражение эти данные нашли в недавних рекомендациях по лечению подагры Французской ассоциации ревматологов, предполагающих рассматривать фебуксостат в качестве альтернативы аллопуринолу при рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м², последний применять с осторожностью, а при рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м² отдавать предпочтение фебуксостату [30].

Таким образом, имеющиеся данные позволяют рассматривать ингибиторы ксантиноксидазы, аллопуринол и фебуксостат в качестве препаратов, способных замедлить прогрессию ХБП. При этом можно предположить, что фебуксостат обладает более выраженным ренопротективным эффектом, чем аллопуринол.