Влияние цитопротектора ребамипида на активность дисахаридаз у больных энтеропатией с нарушением мембранного пищеварения

Таблица 1. Динамика клинических симптомов у пациентов

Таблица 2. Активность дисахаридаз в СОТК здоровых людей (n = 120), усл. ед.

Таблица 3. Активность дисахаридаз у больных с ЭНМП (n = 36)

Таблица 4. Активность карбогидраз в СОТК у пациентов с ЭНМП в зависимости от длительности терапии ребамипидом, нг глюкозы/мг ткани × мин

Рис. 1. Активность дисахаридаз через четыре и восемь недель от начала лечения лечения ребамипидом

Рис. 2. Переносимость ребамипида и динамика клинической симптоматики на сроке лечения восемь недель

В 60-х гг. XX в. выдающимся отечественным физиологом А.М. Уголевым была предложена новая парадигма пищеварения, согласно которой пищевые вещества в тонкой кишке (ТК) усваиваются последовательно в процессе полостного, мембранного пищеварения и всасывания. Мембранное пищеварение, открытое А.М. Уголевым в 1958 г., играет в этом пищеварительном конвейере ключевую роль, обеспечивая высокую скорость гидролиза нутриентов благодаря строго направленному расположению активных энзимных центров в апикальной мембране щеточной каймы энтероцитов. В отличие от внутриклеточного мембранный гидролиз имеет неоспоримые преимущества, поскольку его скорость не лимитирована фаго- и пиноцитозом и сопряжена с транспортными системами мембраны.

Нарушение пищеварения может происходить на уровне полостного и мембранного гидролиза пищевых веществ. Причинами недостаточности полостного пищеварения являются болезни желудка (гастрогенная мальдигестия), поджелудочной железы (панкреатогенная мальдигестия) и гепатобилиарной системы (хологенная мальдигестия). Мембранное пищеварение нарушается при заболеваниях ТК. Вследствие дистрофии и атрофии ее слизистой оболочки снижается способность энтероцитов адсорбировать на апикальной мембране полостные ферменты и, что особенно важно, синтезировать собственные пептидазы, липазы и карбогидразы, обеспечивающие строго специализированный окончательный этап гидролитического расщепления короткоцепочечных нутриентов до мономеров, доступных всасыванию [1].

Нарушение мембранного пищеварения легло в основу предложенной нами новой нозологической формы патологии ТК – энтеропатии с нарушением мембранного пищеварения (ЭНМП) [2].

ЭНМП может быть врожденной (первичной), которая встречается у 1‑2% населения, и при­обретенной (вторичной). Вторичная ЭНМП наблюдается примерно у 20% взрослого населения и связана с факторами, повреждающими слизистую оболочку тонкой кишки (СОТК). К ним относятся острые кишечные инфекции, целиакия и другие воспалительные заболевания кишечника, медикаментозная терапия антибиотиками, негормональными противовоспалительными препаратами, влияние некоторых пищевых добавок и т.д. [3].

Клиническая картина ЭНМП схожа с таковой при синдроме раздраженного кишечника (СРК), но отличается этиотропной связью симптомов с непереносимостью пищевых продуктов, содержащих много ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов FODMAP (Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides and Polyols). Появление симптомов объясняется ферментацией указанных углеводов кишечной микробной флорой. В результате появляются метеоризм, дискомфорт, боли в животе и послабления стула. Эти симптомы особенно выражены у лиц с висцеральной гиперчувствительностью, у пациентов с СРК и другими функциональными заболеваниями кишечника [4].

В лечении ЭНМП большое значение имеет диета с низким содержанием FODMAP. Положительный клинический эффект этой диеты объясняется уменьшением нагрузки на ферментативно-транспортные комплексы, обеспечивающие работу пищеварительно-транспортного конвейера (по А.М. Уголеву) в условиях дефицита дисахаридаз [5‑7].

Новым направлением в лечении пациентов с ЭНМП является предложенная нами система восстановления активности ферментов СОТК с помощью цитопротектора ребамипида. Ребамипид является производным аминокислоты 2-(1H)-хинолинона. А. Tarnawski и соавт. обнаружили один из молекулярных механизмов действия ребамипида – увеличение экспрессии эпидермального фактора роста (EGFR) и его рецепторов как в нормальной, так и изъязвленной слизистой оболочке желудка крыс [8]. Ребамипид стимулирует синтез простагландинов Е2 и I2, подавляет свободно-радикальное окисление тканей и реакцию нейтрофилов. Он активирует в эпителии гены факторов роста и стимулирует экспрессию TGFβ EGF, HFG, FGF, IGF1, IL-2, чем способствует пролиферации эпителия и эндотелия микрососудов [9]. В настоящее время ребамипид как цитопротектор применяют для лечения атрофического гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori [10], язвенного колита [11]. Его применяют также в ревматологи и офтальмологии [12].

В Московском клиническом научно-практическом центре им. А.С. Логинова выполнено пилотное исследование [13], посвященное влиянию ребамипида на активность дисахаридаз СОТК. Ребамипид (ребагит) получали 13 пациентов с ЭНМП по 300 мг/день в течение 12 недель. Переносимость пищевых продуктов улучшилась у девяти больных, метеоризм уменьшился у семи пациентов, у трех прекратился. Боли и дискомфорт в животе уменьшились у восьми пациентов, прекратились у трех. Нарушения стула уменьшились у шести пациентов, прекратились у четырех. Активность мальтазы возросла на 64% (р = 0,0019), глюкоамилазы – на 82% (р = 0,016), сахаразы – на 97% (р = 0,0041). Достоверность полученных результатов оценивали с использованием парного теста Вилкоксона. Было установлено, что ребамипид повышает активность дисахаридаз в СОТК на 60‑80% постепенно, что очень важно, устраняет основные «кишечные» симптомы (метеоризм, боли в животе и нарушения стула).

Цель исследования – установить временной интервал, необходимый для устойчивого проявления терапевтического эффекта ребамипида.

Материал и методы

В исследование были включены 36 пациентов с ЭНМП в возрасте от 18 до 50 лет (11 мужчин и 25 женщин). В таблице 1 показаны основные клинические симптомы больных.

Симптомы были сходны с клиническими проявлениями СРК с диареей или СРК смешанного типа, регламентированного Римским консенсусом 2016 г. [14]. Тем не менее у большинства пациентов отмечались боли в животе и другие кишечные симптомы, связанные не только с опорожнением кишечника, но и с употреблением в пищу короткоцепочечных углеводов, содержащихся в молоке (лактоза), фруктах (сахароза, мальтоза) и картофельном крахмале. При сборе анамнеза уточняли возможные причины начала болезни, связанные с повреждением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, как, например, перенесенные острые кишечные инфекции, прием антибиотиков (цефалоспорины, пенициллины и проч.), нестероидных противовоспалительных препаратов (кетопрофен, ибупрофен и проч.), стрессы (психоэмоциональные потрясения, депрессии, тревожно-депрессивные состояния). Воспалительные и другие органические заболевания органов пищеварения исключали по результатам рент­генологического, эндоскопического и ультразву­кового исследований.

Ферменты в биоптатах СОТК определяли по методике А. Далквиста в нашей модификации [15, 16]. Один из биоптатов использовали для гистологического исследования, другой – для биохимического исследования активности кишечных (мембранных) карбогидраз глюкоамилазы, мальтазы, сахаразы и лактазы. В таблице 2 представлены нормальные показатели активности дисахаридаз, основанные на исследовании 120 практически здоровых лиц в возрасте 23–47 лет [15].

Активность мальтазы у здоровых людей составила в среднем 2436 ± 796, глюкоамилазы – 822 ± 332, сахаразы – 475 ± 201, лактазы – 188 ± 86 нг глюкозы/мг ткани × мин [15].

В исследование были включены пациенты с облигатным (23 пациента) или селективным (13 пациентов) снижением указанных ферментов, подтверждавшим диагноз ЭНМП.

Статистическую обработку проводили с использованием программы Statistica 8.0 (StatSoft Inc, США). Достоверность различий оценивали по критерию Манна – Уитни.

Результаты и обсуждение

В таблице 3 показаны результаты исследования дисахаридаз у 36 больных ЭНМП, включенных в исследование. Как уже указывалось выше, у всех в той или иной степени была снижена активность исследованных ферментов. У 100% пациентов исследуемой группы (36 человек) наблюдалось снижение глюкоамилазы, мальтаза была снижена у 86% (31 человек), сахараза – в 88,8% случаев (32 пациента), а снижение лактазы отмечалось в 77,7% случаев (28 человек).

Всем пациентам была назначена диета FODMAP, симптоматическая терапия (кишечные антисептики, пробиотики и регуляторы моторики) до прекращения кишечной симптоматики (10–14 дней), а также цитопротектор ребамипид в дозе 300 мг в день.

Продолжительность лечения ребамипидом составляла четыре недели. В процессе лечения контролировали динамику клинических симптомов и переносимость продуктов, вызывающих появление метеоризма, болей в животе и пищевой переносимости. При необходимости, определяемой динамикой симптомов и уровнем активности карбогидраз, продолжительность лечения увеличивали до восьми недель.

У 18 (60%) пациентов к концу четвертой недели нормализовался стул, у 20 (66%) уменьшились боли в животе и метеоризм, у 10 (33%) пациентов эти симптомы полностью прекратились (см. табл. 1).

В таблице 4 и на рисунке 1 показана активность карбогидраз в процессе лечения ребамипидом. Через четыре недели от начала лечения отмечается выраженное повышение активности ферментов. Так, показатели глюкоамилазы составили 220 ± 170 (р < 0,5), мальтазы 882 ± 700 (р < 0,5), сахаразы 77 ± 53 (р < 0,5), чуть меньше на фоне терапии изменились показатели лактазы 16 ± 10 (р > 0,5). Более стойкое и значительное увеличение активности ферментов отмечается при восьминедельной терапии ребамипидом. На фоне пролонгированной схемы лечения отмечается повышение глюкоамилазы до 480 ± 325 (р < 0,5), мальтазы до 1340 ± 820 (р < 0,5), сахаразы 120 ± 67 (р < 0,5), а лактазы – до 25 ± 15 (р < 0,5).

На рисунке 1 показано, что через четыре недели от начала приема ребамипида активность глюкоамилазы увеличилась в 2,4 раза, мальтазы – в 1,6; сахаразы – в 1,8; лактазы – в 1,4 раза. Через восемь недель у 20 пациентов, продолживших лечение ребамипидом, отмечено дальнейшее возрастание активности ферментов. Активность глюкоамилазы увеличилась в 5,2 раза, мальтазы – в 2,4, сахаразы – в 2,7 и лактазы – в 2,3 раза.

На рисунке 2 представлены данные о переносимости и клинической эффективности ребамипида.

Переносимость ребамипида была хорошей у 24 (67%) пациентов. У 12 (33%) в первые дни лечения появлялись эпизоды тошноты, обострения болей в животе и/или диареи, которые прекратились в процессе лечения.

Со стороны клинических симптомов у 18 (60%) пациентов отметилась тенденция к нормализации стула, у 20 (66%) купировались жалобы на вздутие и урчание в животе, а 10 (33%) пациентов отметили исчезновение болевого синдрома (см. табл. 1).

Таким образом, результаты нашего исследования подтвердили стимулирующий эффект цитопротектора ребамипида на активность мембранных ферментов СОТК у больных ЭНМП.

Тем не менее почти у половины (44%) пациентов продолжали сохраняться клинические симптомы, свойственные нарушению функции кишечника и непереносимости пищевых продуктов, содержащих FODMAP. Это послужило основанием для продолжения терапии ребамипидом. После восьми недель лечения наблюдалось дальнейшее повышение эффективности препарата. У 80% пациентов была отмечена хорошая переносимость углеводсодержащих продуктов, таких как свежие овощи и фрукты. Также 80% пациентов отметили уменьшение метеоризма, а 85% уменьшение болевого синдрома, частота стула не превышала двух раз в сутки, а консистенция стала оформленной.

Заключение

Применение ребамипида в комплексной терапии ЭНМП способствует повышению активности карбогидраз ТК и уменьшению симптомов, связанных с непереносимостью короткоцепочечных углеводов FODMAP.

Стойкий положительный эффект ребамипида наблюдался постепенно на протяжении восьми недель у пациентов, получавших препарат в дозе 300 мг/день. При данной схеме лечения у пациентов наблюдается улучшение переносимости пищевых углеводсодержащих продуктов, уменьшение метеоризма, болевого синдрома, а также нормализация стула.