Влияние золедроновой кислоты на минеральную плотность костной ткани и биохимические маркеры костного ремоделирования (результаты трехлетнего наблюдения)

Введение

Остеопороз – заболевание, при котором кости теряют свою проч­ность, становятся более хрупкими и могут легко ломаться. Потеря костной массы происходит незаметно и часто диагностируется только после уже случившегося низкотравматичного перелома. Лечение постменопаузального остеопороза направлено на снижение риска остеопоротических переломов, улучшение качества кости и уменьшение потерь минеральной плотности кости. С точки зрения медицины, основанной на доказательствах, наиболее эффективными средствами воздействия на костную ткань являются азотсодержащие бисфосфонаты. Терапия остеопороза сопряжена с некоторыми трудностями, обусловленными необходимостью длительного и регулярного приема противоостеопоротических препаратов. Для повышения приверженности пациентов терапии разработаны пролонгированные формы бисфосфонатов с наименьшей кратностью приема [1].

Цель исследования

В открытом проспективном исследовании изучить влияние золе­дроновой кислоты на минеральную плотность кости (МПК) и биохимические маркеры костного ремоделирования (БМКР) у женщин с постменопаузальным остеопорозом в течение 36 месяцев.

Материалы и методы

Обследовано 225 женщин с пост­менопаузальным остеопорозом. Все пациентки получили антирезорбтивную терапию золедроновой кислотой в дозе 5 мг внутривенно 1 раз в год. Из основной группы исследования сформированы дополнительные: 93 пациенткам терапия золедроновой кислотой проводилась повторно и 30 – в третий раз.

В рамках исследования исходно и на фоне противоостеопоротической терапии всем пациенткам с помощью тест-системы “Elecsys N-MID osteocalcin test”/B-Crosslaps/serun (ROCHE Diagnostics Gmbh, D-68298 Mannhein) определяли БМКР в сыворотке крови (маркер резорбции – бета-Crosslaps, маркер формирования костной ткани – остеокальцин). Измерение МПК проводили с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (Lunar Prodigy Advance™, GE Healthcare) позвонков поясничной области (L1–L4) и шейки бедренной кости (шейка бедра (слева), общий показатель для шейки бедра (слева)).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета SPSS Statistics версии 17.0. При статистической обработке данных в качестве меры центральной тенденции количественных признаков выбрана медиана (Me), а в качестве интервальной оценки – верхний (L) и нижний квартили (H), так как исследуемые данные не подчиняются закону нормального распределения. Результаты представлены в виде Me (L–H).

Применялись следующие критерии включения в исследование: женщины в постменопаузе в возрасте 50–65 лет (включая индуцированную менопаузу); МПК поясничного отдела позвоночника и/или шейки бедра ≤ -2,5 SD (standard deviation – стандартное отклонение) по Т-критерию.

Критерии исключения: текущая медикаментозная терапия по поводу остеопороза, кроме препаратов кальция и витамина D в течение последних 6 месяцев; злокачественные заболевания в анамнезе в течение 5 предшест­вующих лет, болезнь Педжета, почечная остеодистрофия, любая из вторичных причин остеопороза, кишечная мальабсорбция в анамнезе; заместительная гормональная терапия в течение последних 6 месяцев.

Результаты исследования

Медиана возраста составила 60 (55–64) лет, медиана продолжительности постменопаузы – 7 (2–13) лет.

При первичном опросе пациентки с постменопаузальным остеопорозом в 63,5% (n = 143) случаев предъявляли жалобы на боли в различных отделах скелета. У 37% (n = 107) пациенток с постменопаузальным остеопорозом в анамнезе после 45 лет отмечались низкотравматичные переломы. Согласно полученным данным, преобладали переломы дистального отдела лучевой кости – у 37,3% женщин (n = 84) (p < 0,05). У 40% (n = 90) пациенток наследственность была отягощена по остеопоротическим переломам.

На рис. 1 и 2 продемонстрирована суммарная динамика БМКР на фоне трех лет терапии золе­дроновой кислотой.

Динамика маркера резорбции костной ткани представлена в виде периодов максимального снижения (через 1 месяц) и периодов постепенного восстановления к 12-му месяцу терапии золедроновой кислотой. После каждой последующей инфузии отмечалась аналогичная динамика бета-Crosslaps. Через 36 месяцев терапии показатели резорб­ции костной ткани в сравнении с исходными (без терапии) оставались сниженными.

Динамика остеокальцина характеризовалась более плавным и менее выраженным изменением показателей в течение всего периода наблюдения. Максимальное снижение уровня остеокальцина регистрировалось через 6 месяцев после каждой инфузии золедроновой кислоты. Через 12 месяцев показатели формирования костной ткани оставались также сниженными в сравнении с исходными. После каждой последующей инфузии отмечалась аналогичная динамика остеокальцина.

Как представлено на рис. 3, величина прироста МПК после каждой последующей инфузии золедроновой кислоты постепенно уменьшалась, что характеризовалось стабилизацией процессов костного ремоделирования.

Суммарная динамика МПК за 3 года терапии золедроновой кислотой составила: в L1–L4 – +7% (p < 0,05), в шейке бедра (слева) – +5,9% и по общему показателю для шейки бедра (слева) – +6% (p > 0,05) (рис. 4).

Обсуждение результатов

Нами было установлено, что антирезорбтивный эффект золе­дроновой кислоты достоверно отмечался уже через 1 месяц после инфузии. Максимальное снижение бета-Crosslaps зарегистрировано через 1 месяц, остеокальцина – через 6 месяцев (р < 0,05). Затем, от момента максимального снижения уровней БМКР (бета-Crosslaps, остеокальцин), происходило их плавное повышение. В целом через 12 месяцев после каждой инфузии золедроновой кислоты отмечено снижение показателей костного ремоделирования в сравнении с исходными значениями. Это свидетельствует о сохраняющемся антирезобтивном эффекте препарата и подтверждает выраженный терапевтический эффект золедроновой кислоты. При общем торможении костного ремоделирования на фоне терапии золедроновой кислотой суммарно преобладают процессы формирования костной ткани, что способствует сохранению положительного баланса костного ремоделирования. Прекращается потеря МПК и происходит ее прирост за счет повышения минерализации. Наиболее выраженная положительная динамика по МПК отмечена в поясничном отделе позвоночника, где исходно регистрировали наибольшую степень снижения МПК в сравнении с шейкой бедра. Полученные результаты объясняются избирательностью действия бисфосфонатов в зависимости от исходного состояния МПК.

Мы попытались сравнить результаты нашего исследования и данные наиболее представительных многоцентровых рандомизированных клинических исследований. В исследовании HORIZON Pivotal Fracture Trial (Базовое исследование переломов) оценивали изменения уровней маркеров резорбции костной ткани (С-телопептид коллагена 1-го типа в сыворотке крови) и костеобразования (костно-специфической щелочной фосфатазы и N-концевого пропептида коллагена 1-го типа). На 12-м месяце исследования снижение уровней маркеров резорбции в сыворотке крови составило 59% (95% доверительный интервал (ДИ) 55–63%). Показатели формирования костной ткани (костно-специфическая щелочная фосфатаза и N-концевой пропептид коллагена I типа) к 12-му месяцу терапии снижались на 30% (95% ДИ 24–32%) и 58% (95% ДИ 55–60%) соответственно (р < 0,005) [2, 3]. В нашей работе пациентки были значительно моложе – медиана возраста составила 60 лет. Кроме того, в нашем исследовании определяли другой маркер костеобразования – остеокальцин. Но, тем не менее, характер изменений БМКР – торможение костной резорбции в большей степени в сравнении с формированием костной ткани на фоне терапии золедроновой кислотой – оказался аналогичным в двух исследованиях. В группе женщин, получавших золедроновую кислоту, было отмечено достоверное повышение минеральной плотности костной ткани проксимального отдела бедренной кости (6,02%, 95% ДИ 5,77–6,28%), поясничного отдела позвоночника (6,71%, 95% ДИ 5–6,9–7,74%) и шейки бедра (5,06%, 95% ДИ 4,76–5,36%) (p < 0,001 для всех сравнений). В нашем исследовании регистрировалась аналогичная динамика МПК во всех исследуемых областях скелета.

Определение МПК с целью мониторинга лечения, как правило, проводят не ранее, чем через 12–24 месяца после начала лечения, а мониторинг биохимических маркеров костной резорбции позволяет уже через 1–3 месяца после инфузии золедроновой кислоты оценить индивидуальный ответ пациента на лечение [4, 5]. Это важно не только для врача, но и для пациента. Приверженность терапии золедроновой кислотой составляет 100%, что очень важно для снижения риска переломов и повышения мотивации пациенток к дальнейшему лечению постменопаузального остеопороза.