Возможности гормональной терапии рака предстательной железы с использованием трипторелина (Диферелин®)

Радикальное лечение РПЖ, включающее радикальную простатэктомию, дистанционную лучевую терапию и брахитерапию, возможно только при локализованной форме заболевания, однако она встречается лишь у 33,7% больных, в остальных случаях опухоль имеет локально-распространенный или генерализованный характер (2).

Основным и наиболее эффективным методом лечения генерализованного РПЖ является гормональная терапия. Она позволяет добиться стабилизации и ремиссии заболевания у большинства больных. При локализованном и местно-распространенном РПЖ гормональная терапия применяется либо как самостоятельный метод лечения, либо в комбинации с лучевой терапией. Режимы и схемы лечения зависят от распространенности опухолевого процесса (1, 2, 3, 4, 5, 12, 16, 17).

В настоящее время среди методов гормональной терапии РПЖ выделяют (4, 5, 8, 10, 11, 18):

• эстрогенотерапию,
• медикаментозную кастрацию (агонисты ЛГРГ),
• монотерапию антиандрогенами,
• максимальную (комбиниро­ванную) андрогенную блокаду (МАБ).

Существенные перемены в гормональной терапии РПЖ произошли в последние десятилетия, когда в клиническую практику были внедрены новые фармакологические препараты – синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Основой для их разработки послужило открытие A. Schally и соавт., сделанное в 1971 году и удостоенное Нобелевской премии в области медицины в 1975 году. Авторы выделили и проанализировали структуру ГнРГ – гормона гипоталамуса, контролирующего секрецию ЛГ и ФСГ передней доли гипофиза.

Появление синтетического ГнРГ способствовало детальным исследованиям его взаимодействия с андрогенами, эстрогенами и прогестинами на уровне гипофиза и выяснению механизмов обратной связи, контролирующих секрецию ГнРГ гипоталамусом. После масштабных биологических исследований ГнРГ были разработаны и синтезированы пептиды, биологическая активность in vivo которых в 100-200 раз превосходила естественный ГнРГ (13, 14, 15).

Для лечения женского бесплодия были разработаны антагонисты ГнРГ, которые, как оказалось, обладали парадоксальным кастрационным эффектом. В 1970-х годах группа F. Labrie случайно обнаружила, что их введение в течение нескольких дней вызывает снижение уровня тестостерона и уменьшение размеров простаты, семенных пузырьков и семенников у взрослых самцов крыс. Дальнейшие исследования показали, что препарат первоначально интенсивно стимулирует гипофиз, но впоследствии (при постоянной концентрации препарата в крови) подавляет его, так как является резистентным к деградации энзимами гипофиза и блокирует его гонадотропные рецепторы. Все это приводит к снижению уровня гонадотропинов в крови и, соответственно, половых гормонов до кастрационного уровня.

Клинические исследования 1980-х годов показали, что эффективность лечения РПЖ аналогами ГнРГ сопоставима с орхидэктомией и эстрогенотерапией, при этом нежелательных эффектов существенно меньше. В частности, нет необходимости в проведении хирургической кастрации – процедуры, психологически тяжелой для большинства мужчин, и не требуется назначения высоких доз эстрогенов, вызывающих тяжелые кардиоваскулярные нарушения.

Появление синтетических аналогов естественного ГнРГ и открытие антигонадального действия агонистов ГнРГ способствовало достижению медикаментозной кастрации у больных с андрогено- или эстрогенозависимыми злокачественными опухолями. В настоящее время это наиболее распространенная форма гормональной терапии местно-распространенного и метастатического РПЖ, которую используют практически 90% больных, получающих гормональное лечение (13, 14, 15).

Появление пролонгированных форм препарата положительно сказалось на качестве жизни пациентов и существенно уменьшило их зависимость от медицинского персонала.

В настоящее время применение аналогов ГнРГ при распространенном РПЖ имеет 2 основных направления:

• постоянное или прерывистое назначение препарата с лечебной целью в режиме монотерапии или в комбинации с антиандрогенами;
• оценка гормоночувствительности опухоли при использовании препарата на ранних этапах лечения. Положительная динамика заболевания в виде уменьшения дизурических явлений, объема предстательной железы, снижения уровня простатического специфического антигена (ПСА), уменьшения костного болевого синдрома после 3 месяцев лечения аналогами ГнРГ подтверждает чувствительность опухоли к проведению гормонального лечения (2, 3).

Следует учитывать, что в первые 10-14 дней лечения синтетическими аналогами ГнРГ усиливается секреция лютеинизирующего гормона, что приводит к повышению секреции тестостерона. Для профилактики синдрома «вспышки» («flare») рекомендуются антиандрогенные препараты в течение 2 недель.

Одним из наиболее эффективных и изученных на данный момент аналогов ГнРГ, используемых для лечения РПЖ, является препарат компании «Ипсен Фарма» Диферелин® (международное непатентованное название – трипторелин).

Диферелин® воздействует на гонады, снижая чувствительность периферических рецепторов к воздействию ГРФ. После короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза (кратковременное повышение концентрации гонадотропинов) препарат подавляет секрецию ЛГ, ФСГ и, соответственно, функцию тестикул. Это приводит к снижению секреции тестостерона. Его концентрация достигает показателей, которые наблюдаются после хирургической кастрации. Максимальный эффект развивается на 3-й неделе применения.

Противопоказаниями к назначению препарата являются: гиперчувствительность (в том числе к другим аналогам ГРФ), гормононезависимый РПЖ, состояние после предшествующей хирургической кастрации.

Нежелательные явления, как правило, имеют слабую или умеренную степень выраженности и полностью исчезают после завершения курса терапии.

Депо-форму Диферелина вводят внутримышечно или подкожно в разовой дозе 3,75 мг. Частота введений – 1 раз в 28 дней.

В процессе лечения Диферелином следует регулярно контролировать концентрацию половых стероидных гормонов в плазме. У мужчин в начале лечения возможно повышение концентрации тестостерона в плазме, поэтому в течение 1-й недели терапии рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента, при необходимости проводится симптоматическая терапия.

В начале 2000-х годов в нескольких ведущих онкоурологических центрах г. Москвы были проведены совместные исследования (3), сравнивающие эффективность и переносимость медикаментозной и хирургической кастрации (двусторонняя орхидэктомия по стандартной методике). Для медикаментозной кастрации использовали депо-форму Диферелин® 3,75 мг, которую вводили внутримышечно 1 раз в месяц в течение 3 мес. В исследование вошло 58 больных с впервые выявленным распространенным РПЖ. Диагноз РПЖ верифицирован методом трансректальной биопсии. До включения в исследование никто из больных не получал специфического лечения. Средний возраст пациентов составил 71,4 года. Проведенное исследование показало, что общее самочувствие и качество жизни больных после медикаментозной кастрации было гораздо выше и Диферелин® 3,75 мг является эффективным средством антиандрогенной терапии при распространенном РПЖ. Частичная ремиссия и стабилизация процесса наблюдались у 92,4% пациентов. Полученные данные сопоставимы с результатами хирургической кастрации: частичная ремиссия и стабилизация процесса наблюдались у 92,6% пациентов. Нежелательные явления терапии Диферелином® 3,75 мг были не опасны для жизни и минимально влияли на качество жизни пациентов и носили транзиторный характер. По результатам исследования Диферелин® 3,75 мг был рекомендован для лечения проведенного локально-распространенного и генерализованного РПЖ (3).

О высокой эффективности и хорошей переносимости Диферелина свидетельствуют и последние публикации 2006 г. H. Akaza и соавт. (7). Авторы представили результаты многолетнего исследования эффективности первичной гормональной терапии (адъювантная монотерапия ГнРГ после простатэктомии и монотерапия ГнРГ или МАБ) при локализованном и местно-распространенном РПЖ. Анализ выживаемости больных показал, что проведение первичной гормональной терапии у мужчин с локализованным или местно-распространенным РПЖ способствует замедлению прогрессирования заболевания. Ожидаемая продолжительность жизни этой категории пациентов после первичной гормональной терапии или простатэктомии была сравнима с популяцией.

Во всех проведенных исследованиях Диферелин® 3,75 мг (трипторелин) подтвердил свою эффективность и безопасность у пациентов с поздними стадиями рака простаты. Качество медикаментозной кастрации, достигаемой с помощью Диферелина в форме пролонгированного высвобождения, обусловливает значительное уменьшение клинической симптоматики, оказывает стабилизирующее воздействие на метастазы и улучшает общее состояние больных.

В настоящее время Диферелин® 3,75 мг включен в стандарты лечения РПЖ и в список социальной программы ОНЛС. Пролонгированная лекарственная форма обеспечивает введение препарата 1 раз в месяц и дает бесспорное преимущество перед другими медикаментами, которые следует принимать ежедневно.

Несмотря на более чем 20-летний опыт использования Диферелина, компания-разработчик ведет дальнейшие исследования, направленные на оптимизацию процесса лечения РПЖ. В мае 2009 г. в России представлена пролонгированная форма с 3-месячным периодом замедленного высвобождения Диферелин® 11,25 мг, что, несомненно, является шагом вперед с точки зрения повышения удовлетворенности лечением. Европейские клинические исследования фармакодинамической эффективности Диферелина 11,25 мг подтвердили снижение секреции тестостерона до уровня ниже порога кастрации. Препарат прошел государственную регистрацию и применяется в клинической практике.