Возможности химиотерапии в эру таргетной терапии и иммунотерапии у пациентов с распространенной меланомой кожи

Таблица 1. Общие данные исследований системной химиотерапии у пациентов с распространенной меланомой кожи до появления ингибиторов контрольных точек иммунитета и ингибиторов BRAF/MEK

Таблица 2. Общие данные исследований системной химиотерапии у пациентов с распространенной меланомой кожи после лечения ингибиторами контрольных точек иммунитета и/или ингибиторами BRAF/MEK

Введение

Прогноз пациентов с распространенной меланомой кожи существенно изменился с появлением таргетных препаратов и иммунотерапии, однако в конечном итоге у части пациентов заболевание прогрессирует, что требует назначения химиотерапии. Накопленные за последние годы данные позволяют предположить, что у ряда пациентов после прогрессирования заболевания на фоне иммунотерапии и/или таргетной терапии может развиваться длительный устойчивый ответ при использовании химиотерапии.

Обсуждение

Меланома кожи считается опухолью, не чувствительной к химиотерапии. При меланоме кожи в основном используются такие химиопрепараты, как дакарбазин [1, 2], темозоломид [2] (в комбинации с цисплатином или без него) и паклитаксел с карбоплатином [3, 4]. Независимо от выбранного режима химиотерапии медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляет 2–4 месяца, медиана общей выживаемости (ОВ) – около 9–11 месяцев (табл. 1). Частота объективного ответа (ЧОО) не превышает 18%. Контроль заболевания, по разным данным, достигает 33–57%. Максимальный контроль отмечается при использовании высокодозной химиотерапии паклитакселом 225 мг/м² с карбоплатином AUC6, но токсичность 3–4-й степени на фоне применения этого режима развивается у 78% пациентов.

Появление новых препаратов, сначала таргетных ингибиторов BRAF/MEK, затем ингибиторов контрольных точек иммунитета, радикальным образом изменило подходы к лечению пациентов с распространенной меланомой, отодвинув химиотерапию на более поздние линии. Медиана ОВ возросла с 9 до 24 месяцев при использовании комбинации дабрафениба и траметиниба [5] и 36,9 месяца на фоне применения ниволумаба [6]. Кроме того, результаты 6,5-летнего наблюдения в исследовании Checkmate 067, представленные на ASCO-2021, продемонстрировали медиану ОВ 72,1 месяца у пациентов, получавших комбинированную иммунотерапию ипилимумабом и ниволумабом [7].

Учитывая такие достижения, а также отсутствие в настоящий момент стандарта второй линии терапии, многие врачи стараются избегать назначения цитостатической химиотерапии, неоднократно предпринимая попытки вернуться к ранее использовавшимся препаратам. Тем не менее, несмотря на успехи в лечении меланомы, часть пациентов не отвечает на иммунотерапию. Если для пациентов с мутацией в гене BRAF возможна опция таргетной терапии ингибиторами BRAF/MEK, то для пациентов без каких-либо мутаций другие эффективные опции отсутствуют. В такой ситуации врачи назначают химиотерапию.

В настоящее время разрабатываются и исследуются новые иммунные препараты для лечения меланомы: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в марте 2022 г. зарегистрировало комбинацию релатлимаба и ниволумаба в первой линии лечения распространенной меланомы кожи [8]. Но в нашей стране она пока недоступна. Ранее были представлены результаты LEAP-004 [9], нерандомизированного исследования  фазы II, посвященного оценке эффективности комбинации пембролизумаба с ленватинибом у пациентов с метастатической меланомой после прогрессирования заболевания на иммунотерапии и таргетной терапии в случае мутации в гене BRAF. Всего в исследование было включено 103 пациента. При медиане наблюдения 12 месяцев медиана ОВ составила 13,9 месяца, медиана ВБП – 4,2 месяца, ЧОО – 21,4%. Контроля заболевания удалось достичь у 65% пациентов. Данная опция включена в практические рекомендации Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) по лекарственному лечению меланомы кожи и применяется у пациентов в случае прогрессирования заболевания на фоне ранее проведенной иммунотерапии и/или таргетной терапии в отсутствие противопоказаний.

Данные об увеличении эффективности химиотерапии у пациентов, получавших ранее иммунотерапию, сначала были описаны в нескольких ретроспективных работах, посвященных немелкоклеточному раку легкого и плоскоклеточному раку головы и шеи [10–12]. Во всех работах отмечалось увеличение ЧОО на фоне химиотерапии по сравнению с аналогичным показателем при использовании химиотерапии до появления ингибиторов контрольных точек иммунитета. Авторы небольшого когортного исследования с участием шести пациентов с различной морфологической структурой опухолей сделали вывод не только о возросшей частоте ответов, но и увеличении ВБП [13].

Примерно в то же время был опубликован клинический случай пациента с меланомой кожи с мутацией в гене BRAF, не ответившего на таргетную терапию ингибиторами BRAF/MEK и иммунотерапию [14]. При этом назначение химиотерапии дакарбазином и цисплатином в пятой линии лечения позволило добиться значительных результатов уже при первом контрольном обследовании: после трех циклов лечения размеры очагов уменьшились более чем на 80%.

После подобных наблюдений появилось несколько ретроспективных исследований эффективности химиотерапии у пациентов с меланомой в поздних линиях лечения.

Некоторые косвенные данные можно получить благодаря исследованиям анти-PD-1-терапии после применения ипилимумаба в первой линии.

В исследовании фазы II Keynote-002 сравнивали пемброли­зумаб с химиотерапией по выбору исследователя у пациентов с распространенной меланомой, рефрактерной к ипилимумабу [15]. ЧОО у пациентов, получавших химиотерапию, составила всего 4%, частота контроля заболевания – 22% (табл. 2). В схожем исследовании фазы III CheckMate 037 [16] сравнивали ниволумаб с химиотерапией у пациентов с меланомой кожи после прогрессирования заболевания на фоне применения анти-CTLA-4. В группе пациентов, получавших химиотерапию, ЧОО составила 11%, а частота контроля заболевания – 45%. При этом необходимо отметить, что в обоих исследованиях половина пациентов группы химиотерапии уже получала ее ранее.

С учетом того что во многих исследованиях пациенты с мутацией в гене BRAF до назначения химиотерапии получали ингибиторы BRAF/MEK, некоторые авторы более высокую эффективность химиотерапии объясняют предшествующей блокадой MAP-киназных путей.

В ретроспективном исследовании [17] пациенты, получавшие лечение комбинацией паклитаксела и карбоплатина, были распределены в две группы: 22 пациента первой группы получали лечение BRAF/MEK-ингибиторами до начала химиотерапии, 29 пациентов второй группы не получали ранее таргетной терапии. Медиана ВБП в первой группе составила 15 недель, во второй – 7 недель (p = 0,019; относительный риск (ОР) 2,14 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,08–4,21)), ЧОО – 40,9 и 3,4%, частота контроля заболевания – 44,5 и 13,5% соответственно.

Безусловно, с ростом доступности иммунотерапии пациенты с мутацией в гене BRAF сегодня получают в первую очередь лечение блокаторами анти-PD-1/CTLA-4 после прогрессирования заболевания на фоне таргетной терапии, а не химиотерапию. Оценить в таком случае, что именно позволяет химиотерапии действовать более эффективно, затруднительно. В данном аспекте интерес представляют данные другого ретроспективного исследования [18], в котором сравнивали эффективность химиотерапии после прогрессирования заболевания при использовании ингибиторов контрольных точек иммунитета либо таргетной терапии. 88 пациентов с распространенной меланомой, получивших химиотерапию во второй линии лечения на выбор исследователя, были распределены в две группы: 50 пациентов первой группы получили иммунотерапию в первой линии, 38 пациентов второй группы – таргетную терапию ингибиторами BRAF/MEK в первой линии. Результаты продемонстрировали снижение выживаемости пациентов, получавших химиотерапию после таргетной терапии: медиана ВБП в первой группе превышала таковую во второй группе – 2,81 (2,39–5,30) месяца против 2,40 (0,91–2,75) месяца (p = 0,023). Медиана ОВ составила 6,03 (3,54–11,54) и 4,44 (1,54–8,59) месяца (p = 0,27), частота контроля заболевания – 26,0 и 10,5% (p = 0,121), ЧОО – 22,0 и 7,9% (p = 0,134) соответственно. Авторы пришли к выводу, что предшествующее лечение только ингибиторами BRAF/MEK может ухудшать выживаемость пациентов. При этом отмечается, что результаты в группе пациентов, получавших в первой линии иммунотерапию, не ассоциируются с лучшим ответом на химиотерапию и сопоставимы с данными исследований по оценке эффективности химиотерапии в первой линии лечения меланомы.

Другие ретроспективные исследования демонстрируют более благоприятные исходы. В одной из работ показана эффективность химиотерапии во второй линии у 18 пациентов с распространенной меланомой, получавших в первой линии иммунотерапию [19]. Медиана ОВ от начала химио­терапии составила 12 месяцев, медиана ВБП – 5,4 месяца. Частота контроля заболевания составила 25%: у 3 (19%) пациентов зафиксирован частичный ответ, у 1 (6%) – стабилизация болезни. Более того, у пациентов, достигших контроля заболевания, ответ был длительным: время до прогрессирования у трех пациентов с частичным ответом составило 10,0, 16,7 и 25,2 месяца соответственно, а у пациента со стабилизацией болезни – 20,7 месяца.

В более крупном исследовании оценили результаты химиотерапии у 463 пациентов после прогрессирования заболевания на иммунотерапии [20]. Необходимо отметить, что 67% пациентов до начала химиотерапии получили две и более линии лечения. Режимы химиотерапии включали паклитаксел с карбоплатином (32%), дакарбазин (25%), темозоломид (15%), таксаны (9%), фотемустин (6%) и др. ЧОО достигла 12,4%, частота контроля заболевания – 33,4%. Медиана ВБП составила 2,6 месяца, а среди пациентов, ответивших на терапию, – 8,7 месяца. Медиана ОВ от начала химиотерапии составила 7,1 месяца. Авторы также проанализировали лечение после химиотерапии: 221 (48%) пациент получил следующую линию лечения, в том числе иммунотерапию. Ингибиторы PD-1 получили 110 пациентов в монотерапии либо в комбинации с ипилимумабом. При этом 45 (41%) пациентов уже получали ингибиторы PD-1 до начала химиотерапии. У 19 (16%) из 110 пациентов удалось добиться объективного ответа, а медиана ВБП на последующем лечении анти-PD-1 составила 19,1 месяца.

Наконец, в еще одном ретроспективном исследовании предприняли попытку не только оценить эффективность химиотерапии в поздних линиях лечения меланомы, но и понять механизмы, лежащие в основе подобного феномена [21]. Все пациенты были разделены на две группы. В первую группу вошли 11 пациентов, получивших до начала химиотерапии иммунотерапию, во вторую – 24 пациента, не получавших иммунотерапию. У пациента, чувствительного к химиотерапии, были проанализированы образцы крови с оценкой периферических мононуклеарных клеток крови и экспрессией CD8, PD-1 и CD69. Медиана ВБП в первой группе составила 5,2 месяца, во второй – 2,5 месяца (ОР 0,37 (95% ДИ 0,144–0,983); p = 0,046), медиана ОВ – 11,8 и 8,6 месяца (ОР 0,78 95% (ДИ 0,335–1,821); p = 0,568), ЧОО – 36,4 и 19,0% (p = 0,138) соответственно. Иммунный мониторинг показал увеличение доли клеток CD8+ с повышенной экспрессией PD-1 и CD69 во время химиотерапии по сравнению со значениями за весь период применения иммунотерапии. Авторы исследования предполагают потенциальное усиление эффекта химиотерапии у пациентов, получавших ранее иммунотерапию, допуская возможность реализации данного механизма через активацию CD8+ T-клеток.

Заключение

Имеющиеся данные указывают на возможное потенцирование эффекта химиотерапии после применения иммунотерапии и/или таргетной терапии у некоторых пациентов с распространенной меланомой. Результаты эффективности химиотерапии в более поздних линиях оказались схожими с результатами, полученными в первой линии. Отмечалась некоторая тенденция к увеличению ВБП, ОВ и ЧОО.