Возможности применения ингибиторов 5-альфа-редуктазы в лечении пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Введение

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из самых распространенных урологических заболеваний. По данным, представленным на последнем конгрессе Европейской ассоциации урологов [1], ДГПЖ страдают 24–90% мужчин старше 40 лет. Оперативное лечение проводится только пациентам с уже имеющимися осложнениями заболевания (острая и хроническая задержка мочеиспускания, камни мочевого пузыря), а также по поводу резистентных к консервативной терапии симптомов нижних мочевых путей. Ведущее место в терапии пациентов с ДГПЖ занимает консервативная терапия.

В консервативной терапии ДГПЖ традиционно используются два основных класса препаратов – альфа-адреноблокаторы (доксазозин, альфузозин, теразозин, тамсулозин и силодозин) и ингибиторы 5-альфа-редуктазы (финастерид, дутастерид). Растительные экстракты, согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, не являются препаратами с четко доказанным терапевтическим эффектом и поэтому не могут использоваться в качестве рекомендованных препаратов для терапии ДГПЖ.

В двух длительных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях (MTOPS – Medical Therapy of Prostatic Symptoms, COMBAT – Combination Of Avodart And Tamsulosin) была продемонстрирована эффективность длительного приема ингибиторов 5-альфа-редуктазы для профилактики прогрессирования заболевания [2, 3]. В исследовании MTOPS было показано, что длительный прием финастерида статистически достоверно снижает риск прогрессии заболевания (повышение суммы баллов более чем на 4 балла по Международной шкале оценки простатических симптомов (International Prostate Symptom Score, IPSS)) на 30% по сравнению с плацебо и снижает объем предстательной железы на 19% по сравнению с увеличением на 24% в группе плацебо [2]. Была также доказана целесообразность длительного приема препарата для профилактики развития острой задержки мочеиспускания и при необходимости хирургического лечения. Кроме того, для врачей-урологов, работающих в стационаре, важен такой терапевтический эффект финастерида, как снижение кровотока в предстательной железе и уменьшение риска кровотечения во время трансуретральной резекции предстательной железы.

Учитывая накопленные данные по необходимости длительного применения ингибиторов 5-альфа-редуктазы в терапии ДГПЖ, нами было принято решение о проведении собственного исследования с целью изучения эффективности и безопасности длительного приема препарата финастерид (Пенестер, «Зентива») у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, находившихся на лечении в нашем стационаре.


Материалы и методы

С января 2010 г. по декабрь 2011 г. на базе поликлиники и стационара Городской клинической урологической больницы № 47 (в настоящее время Городская клиническая больница № 57) было проведено обследование, лечение и последующее динамическое наблюдение 1256 пациентов с диагнозом «доброкачественная гиперплазия предстательной железы». Возраст пациентов варьировал от 52 до 78 лет. Показатели простатспецифического антигена (ПСА) составляли 2,2–9,3 нг/мл. Показаниями для проведения биопсии простаты у пациентов с нормальными показателями ПСА являлись изменения при пальцевом ректальном или ультразвуковом исследовании. Объем предстательной железы был в пределах 52–176 см³.

При биопсии предстательной железы у 78 пациентов был выявлен рак предстательной железы. Еще 142 пациентам было проведено оперативное лечение по поводу осложнений заболевания (камни мочевого пузыря, цистостома). Из оставшихся 1036 пациентов 126 больным в течение последующих 6 месяцев было проведено плановое оперативное лечение по поводу резистентных к консервативной терапии симптомов нарушенного мочеиспускания или по поводу большого (более 200 мл) количества остаточной мочи. Через 6 месяцев еще 29 пациентам потребовалось выполнение повторной биопсии предстательной железы. Оставшиеся пациенты (n = 881) были распределены на получение консервативной терапии: альфа-адреноблокаторов, ингибиторов 5-альфа-редуктазы, фитотерапии или комбинированной терапии (табл. 1). В течение года наблюдения из данной группы 107 пациентам было проведено оперативное лечение. Для оценки эффективности проводимого консервативного лечения нами оценивались основные субъективные (IPSS, индекс качества жизни – Quality of life, QoL) и объективные показатели (объем простаты – Vпр, количества остаточной мочи – Vres, показатель ПСА) до и после проводимого лечения.

Таким образом, из всей группы пациентов (n = 1256) оперативному лечению (трансуретральная моно- или биполярная резекция предстательной железы) были подвергнуты 375 больных. В сроки от 1 до 6 месяцев перед операцией 180 больных принимали Пенестер 5 мг, остальные 195 пациентов подобного лечения не получали. Сроки предоперационной подготовки финастеридом (Пенестер, «Зентива») варьировали в зависимости от показаний для проведения оперативного лечения. Так, для пациентов с имеющимися цистостомическими дренажами или камнями мочевого пузыря они составляли 1 месяц, в случае необходимости планового оперативного лечения – варьировали от 3 до 6 месяцев. Для оценки эффективности предоперационной подготовки нами проводилась оценка основных интраоперационных параметров, а также частоты развития геморрагических осложнений.

Через 1 месяц после операции всем 375 пациентам было проведено контрольное обследование, при котором у 75 (20%) пациентов были выявлены резидуальные ткани переходной зоны. Для профилактики развития клинически значимого рецидива ДГПЖ 40 пациентам был назначен финастерид (Пенестер, «Зентива») на срок 6 месяцев, а 35 пациентов находились под динамическим наблюдением. Через 6 месяцев всем пациентам было проведено повторное контрольное обследование. В течение всего времени исследования проводилась регистрация нежелательных явлений, связанных с приемом препарата Пенестер.

Полученные результаты нами были занесены в программу Statistica 6.0 и подвергнуты стандартной статистической обработке, достоверность межгрупповых различий оценивалась с помощью критерия Стьюдента, достоверными признавались отличия при p < 0,05.


Результаты

Для удобства клинической интерпретации полученных результатов мы разделили наше исследование на несколько частей.

В первой части исследования была произведена оценка сравнительных возможностей консервативной терапии пациентов с ДГПЖ. В таблице 2 приведены данные о динамике клинико-лабораторных показателей в группе консервативной терапии (n = 881). Как уже отмечалось выше, в течение года исследования из данной группы выбыло 107 пациентов. Распределение этих больных по группам лечения представлено в таблице 3.

Во второй части исследования была произведена оценка влияния предоперационной терапии препаратом Пенестер на частоту развития геморрагических осложнений во время и после трансуретральной резекции простаты. В таблице 4 приведены основные предоперационные данные двух групп пациентов. В первую группу вошли 180 пациентов, принимавших 5 мг финастерида (Пенестер, «Зентива») до операции, в контрольную группу было отобрано 195 пациентов, прооперированных без предварительного приема препарата. Финастерид на дооперационном этапе назначался при наличии ДГПЖ больших размеров с целью их уменьшения. В дальнейшем нами проведена оценка основных параметров интра- и послеоперационного периода у данной категории пациентов. Результаты приведены в таблице 5.

Заключительная часть исследования включала в себя оценку эффективности приема финастерида для профилактики развития рецидива заболевания после операции. У 75 (20%) пациентов после операции был отмечен ложный рецидив (неудаленная ткань) ДГПЖ, 40 из них был назначен Пенестер в дозе 5 мг. Через 6 месяцев всем пациентам с ложным рецидивом ДГПЖ после проведенного оперативного лечения было проведено контрольное обследование (табл. 6).

Нами не было отмечено случаев отмены препарата в связи с развитием нежелательных явлений, которые можно было бы связать с приемом финастерида 5 мг/сут (Пенестер, «Зентива»).


Обсуждение результатов

Консервативная терапия занимает ведущее место в лечении пациентов с ДГПЖ [4]. Традиционно для проведения консервативной терапии использовались три класса препаратов: альфа-адреноблокаторы, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, фитопрепараты. Учитывая многогранность клинической картины заболевания, в последнее время для коррекции отдельных симптомов с успехом используются ингибиторы 5-фосфодиэстеразы (эректильная дисфункция), М-холиноблокаторы (гиперактивность детрузора), бета-3-адреномиметики (гиперактивность детрузора). Подавляющее количество исследований и стандартов по ведению пациентов свидетельствует о необходимости комбинированной терапии. Это связано с тем, что ДГПЖ является прогрессирующим заболеванием и при отсутствии патогенетического лечения симптоматическая терапия приводит лишь к отсрочке оперативного лечения, а также способствует увеличению числа пациентов с ДГПЖ больших размеров и выраженными интеркуррентными заболеваниями [5].

Финастерид (Пенестер, «Зентива») является одним из наиболее широко применяемых и изученных препаратов для патогенетической терапии ДГПЖ. По химическому строению финастерид относится к 4-азастероидам и является мощным конкурентным ингибитором 5-альфа-редуктазы, преимущественно типа 2. Препарат блокирует превращение тестостерона в более активный андроген – 5-альфа-дигидротестостерон (ДГТ) – на уровне предстательной железы. При длительной терапии финастеридом (Пенестер, «Зентива») уменьшается объем предстательной железы, уровень ДГТ сыворотки крови снижается на 70–75%, а показатель ПСА – примерно на 50%.

Установлен механизм воздействия финастерида на патогенез ДГПЖ через факторы роста. Определено специфическое влияние препарата на сигнальную систему TGFb (transforming growth factor-beta – трансформирующий ростовой фактор бета), которая оказывает ингибирующее действие на пролиферацию ткани предстательной железы, приводит к железистой атрофии и стимулирует процесс клеточной смерти (апоптоз). Кроме того, происходит достоверное снижение (преимущественно в периуретральной зоне) внутрипростатических уровней ДГТ и EGF (epidermal growth factor – эпидермальный фактор роста) и уменьшение присутствия bFGF (basic fibroblast growth factor – основной фактор роста фибробластов) в строме предстательной железы больных ДГПЖ [5].

В первой части исследования проводилась оценка эффективности применения Пенестера в консервативной терапии пациентов с ДГПЖ. Была выявлена хорошая переносимость препарата, не было отмечено случаев выхода из исследования в связи с его непереносимостью.

Анализ результатов консервативной терапии ДГПЖ в зависимости от вида проводимого лечения (табл. 1) свидетельствует о высокой эффективности комбинированной терапии. Именно постоянное применение ингибиторов 5-альфа-редуктазы и альфа-адреноблокаторов позволяет достичь максимального клинического эффекта, по данным как субъективных показателей, так и контрольных клинико-лабораторных обследований. После курса комбинированной терапии показатель IPSS снизился на 39%, показатель качества жизни улучшился на 29%. Объем простаты уменьшился на 25%, показатель остаточной мочи снизился вдвое, а показатель ПСА – на 44% (табл. 2).

Монотерапия ингибиторами 5-альфа-редуктазы позволяет достичь статистически неотличимых результатов, за исключением показателей IPSS и количества остаточной мочи. На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что монотерапия ингибиторами 5-альфа-редуктазы показана пациентам с изначально невысокими показателями IPSS и небольшим количеством остаточной мочи. Максимальный эффект от монотерапии ингибиторами 5-альфа-редуктазы следует ожидать у пациентов с большими размерами ДГПЖ и соответствующими им показателями ПСА. При наличии расстройств мочеиспускания и остаточной мочи пациенту следует рекомендовать комбинированную терапию ингибиторами 5-альфа-редуктазы и 5-альфа-адреноблокаторами.

Фитотерапия или динамическое наблюдение не могут рассматриваться в настоящее время в качестве альтернативы традиционным методам консервативного лечения ДГПЖ. Более того, результаты контрольного обследования данной группы больных, а также высокий (32%) процент перехода к оперативному лечению свидетельствуют о том, что ДГПЖ является прогрессирующим заболеванием, требующим активного лечения. Динамическое наблюдение или фитотерапия не могут гарантировать пациентам сохранения достаточного качества жизни и предотвратить развитие осложнений заболевания.

В процессе терапии нами не было отмечено новых случаев возникновения эректильной дисфункции и снижения либидо.

Вторая часть нашего исследования была посвящена изучению эффективности применения ингибиторов 5-альфа-редуктазы для подготовки пациентов к трансуретральной резекции простаты больших размеров.

Серией морфологических исследований было продемонстрировано, что финастерид приводит к атрофическим процессам в железистой и стромальной тканях предстательной железы, причем в первом случае изменения обнаруживаются уже через 3, а во втором – через 6 месяцев лечения [6]. По данным литературы, терапия финастеридом примерно на 50% уменьшает долю эпителиальной ткани в предстательной железе и эпителиально-стромальное соотношение, преимущественно в транзиторной зоне [7].

Обе группы пациентов (табл. 4), которым проводилось оперативное лечение, были сопоставимы по возрастным характеристикам и результатам клинико-лабораторного обследования. Это позволило нам корректно провести сравнительный анализ результатов лечения.

Применение финастерида перед операцией позволило статистически достоверно снизить показатели интраоперационной кровопотери (92 мл против 140 мл). В результате при статистически недостоверном различии в массе резецированной ткани и времени операции снизился объем ирригационной жидкости, необходимый для выполнения пособия, сократились сроки функционирования промывной системы, уменьшились сроки дренирования мочевого пузыря уретральным катетером, что привело к сокращению пребывания пациентов в стационаре (табл. 5).

Нами были выявлены и определены основные преимущества выполнения трансуретральной резекции на фоне предварительного приема финастерида. При проведении инструмента отсутствовала контактная кровоточивость, что позволило избежать травмы нижних мочевых путей и произвести адекватный осмотр мочевого пузыря. При выполнении собственно резекции тканей сохранялась хорошая эндоскопическая видимость, ткани меньше кровоточили из-за отсутствия диффузной кровоточивости, были четко видны артериальные сосуды, требовавшие немедленной коагуляции. Благодаря хорошей визуализации удавалось поддерживать высокую скорость удаления тканей, с минимальным риском повреждения устьев мочеточников, наружнего сфинктера и перфорации простаты. На этапе окончательного гемостаза время, затрачиваемое на коагуляцию, было значительно меньше, чем при выполнении операции без предварительной терапии финастеридом.

Выраженные интеркуррентные заболевания у пациентов, прием аспирина в качестве антиагреганта после кардиохирургических вмешательств в сочетании с большими размерами ДГПЖ обусловливают актуальность проблемы профилактики развития геморрагических осложнений после трансуретральной резекции простаты [8, 9]. Применение финастерида 5 мг перед трансуретральной резекцией предстательной железы позволяет снизить уровень послеоперационных геморрагических осложнений. Так, частота послеоперационных кровотечений, частота гемотрансфузии и частота повторных операций по поводу тампонады мочевого пузыря были статистически достоверно выше в группе пациентов, не получавших предоперационную терапию финастеридом.

В случае наличия абсолютных показаний для оперативного лечения (цистостомический дренаж, камни мочевого пузыря) срок предоперационной терапии составлял 1 месяц, в данной группе пациентов были также определены вышеуказанные изменения. Однако максимальный эффект финастерида был отмечен в группе пациентов с резистентными к консервативной терапии симптомами нижних мочевых путей, у которых плановое оперативное вмешательство проводилось в сроки 3–6 месяцев от момента начала терапии. Применение финастерида перед операцией позволило нам значительно расширить показания к трансуретральной резекции при ДГПЖ больших размеров.

Заключительная часть нашего исследования представляет собой проспективное и на данный момент продолжающееся исследование, направленное на изучение эффективности длительности терапии финастеридом в отдаленном послеоперационном периоде после трансуретральной резекции предстательной железы. Планируется изучение терапевтических возможностей препарата и при отсутствии ложного рецидива после операции в качестве профилактики развития истинного рецидива в отдаленном послеоперационном периоде.

К настоящему моменту у нас имеются данные о промежуточном контрольном обследовании (6 месяцев) пациентов с ложным рецидивом (неудаленная часть) ДГПЖ. В результате первого промежуточного контрольного обследования нами не было отмечено какого-либо влияния препарата на клиническую картину заболевания, пациенты в обеих группах отмечали одинаковую симптоматику по шкале IPSS, равнозначное качество жизни, у них определялись сходные показатели уродинамики и отсутствие остаточной мочи. Однако уже к 6-му месяцу у пациентов, получавших терапию финастеридом, отмечалось более выраженное уменьшение размера всей предстательной железы при сохранении тех же объемов не полностью удаленных участков гиперплазии (табл. 6).

В контрольной группе наблюдалась другая тенденция. Размер самой предстательной железы оставался неизменным при увеличении объема переходной зоны с 16 до 22 см³. При этом межгрупповые различия с первой группой стали статистически достоверными (12 против 22 см³). Полученные данные пока не имеют клинического значения. Однако, по нашему мнению, выявленные изменения через определенный временной промежуток могут повлиять на клиническую картину заболевания и стать причиной повторной медикаментозной терапии или хирургического лечения по поводу рецидива ДГПЖ.

Одним из возможных обоснований для применения финастерида в послеоперационном периоде является его возможность блокировать выработку фактора роста сосудов (Vascular endothelial growth factor, VEGF) в тканях предстательной железы, таким образом, отсутствует возможность дальнейшей пролиферации неудаленных тканей [10, 11].

Данное терапевтическое действие финастерида требует дальнейшего изучения. Нами планируется продолжить исследование, направленное на изучение сроков послеоперационной терапии финастеридом, возможности применения препарата как у пациентов с наличием резидуальных тканей, так и без рецидива для профилактики развития истинного рецидива заболевания.


Заключение

Финастерид применяется для лечения пациентов с ДГПЖ более двух десятков лет. За это время накоплен значительный материал по эффективности и безопасности длительного применения препарата.

В проведенном исследовании показана эффективность длительной монотерапии финастеридом у пациентов с незначительно выраженными расстройствами мочеиспускания, наличием узлов гиперплазии больших и средних размеров (более 30 см³) и уровнем ПСА выше 1,5 нг/мл. В случае наличия симптомов нижних мочевых путей максимально возможный терапевтический эффект позволяет достичь длительная комбинированная терапия ингибиторами 5-альфа-редуктазы и альфа-адреноблокаторами. Неиспользование ингибиторов 5-альфа-редуктазы в терапии пациентов с данным заболеванием приводит к его прогрессированию.

Терапия финастеридом в течение 3–6 месяцев перед плановой трансуретральной резекцией предстательной железы позволяет снизить риск развития геморрагических осложнений, улучшить качество выполнения операции.

Использование финастерида в течение 6 месяцев после проведенной трансуретральной резекции предстательной железы у пациентов с наличием ложного рецидива позволяет снизить риск прогрессирования заболевания и избежать повторного хирургического лечения. Для детального изучения применения препарата нами планируется проведение более длительных исследований. Неизученным остается использование финастерида в послеоперационном периоде у пациентов с отсутствием рецидива.

За более чем двадцатилетний период времени использования препарата в клинике нами не было отмечено случаев развития серьезных нежелательных явлений, которые бы послужили поводом для отмены препарата, а также существенного влияния препарата на эректильную функцию.

Таким образом, терапия ингибиторами 5-альфа-редуктазы является патогенетическим лечением ДГПЖ, а ее длительное проведение обоснованно с точки зрения контроля над заболеванием.