количество статей
5505
Загрузка...
Клинические случаи

Выбор терапии у пожилых больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом

Е.А. Никитин
ГНЦ РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №1
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
В-клеточный хронический лимфолейкоз традиционно считается болезнью пожилых. Действительно, по данным агентства SEER, собирающего эпидемиологические данные по всей территории США, в 44% случаев В-ХЛЛ диагностируется у лиц старше 75 лет. Надежной Российской статистики по этому вопросу нет.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: лимфолейкоз, флударабин, хлорамбуцил, Флудара
В-клеточный хронический лимфолейкоз традиционно считается болезнью пожилых. Действительно, по данным агентства SEER, собирающего эпидемиологические данные по всей территории США, в 44% случаев В-ХЛЛ диагностируется у лиц старше 75 лет. Надежной Российской статистики по этому вопросу нет.
Рисунок 1
Рисунок 1
Рисунок 2
Рисунок 2
Рисунок 3
Рисунок 3
Таблица 1. Сравнение исследований CLL4 и CLL5 немецкой группы
Таблица 1. Сравнение исследований CLL4 и CLL5 немецкой группы
Таблица 2. Токсичность флударабин-содержащих курсов у пожилых и молодых больных (приводится с сокращениями из работы M.Polizzotto и соавт. (8))
Таблица 2. Токсичность флударабин-содержащих курсов у пожилых и молодых больных (приводится с сокращениями из работы M.Polizzotto и соавт. (8))
Таблица 3. Результаты исследования  Bezares и соавт.
Таблица 3. Результаты исследования Bezares и соавт.

Анализ 437 больных, проходивших обследование в ГНЦ РАМН с 1992 по 2002 годы, показал, что частота выявления В-ХЛЛ у пожилых в России существенно ниже. В частности, на лиц старше 65 лет приходится 18% больных этой патологией (рисунок 1). Это, вероятно, отражает неблагоприятную демографическую ситуацию в России и меньшую продолжительность жизни россиян.

Тем не менее, пожилые больные с отягощенным соматическим статусом составляют существенную часть от общего числа больных В-ХЛЛ. Сложность терапевтического выбора у пожилых больных В-ХЛЛ определяется несколькими факторами. Большое значение имеет худшая переносимость терапии, обусловленная возрастным снижением функционального резерва органов и систем. Имеет значение и высокая частота сопутствующих заболеваний, свойственная этой возрастной группе. Наконец, пациенты старше 65-70 лет практически не включаются в клинические испытания, в связи с чем данных об эффективности и токсичности того или иного химиотерапевтического режима непосредственно в этой возрастной группе чрезвычайно мало. В нашем распоряжении есть только одно рандомизированное исследование, непосредственно посвященное пожилым больным В-ХЛЛ, – CLL5 немецкой группы (1). Некоторую информацию можно почерпнуть из исследований UK CLL4 (2, 3), из межгруппового исследования в США (4), а также из небольших одноцентровых исследований (6-9).

Исследование CLL5 немецкой группы (1), сравнивающее флударабин и лейкеран, посвящено больным старше 65 лет. К моменту начала исследования уже были известны результаты межгруппового исследования США, в котором показано превосходство флударабина над хлорамбуцилом по качеству ремиссий и безрецидивной выживаемости. Цель проведенного немецкой группой исследования CLL5 состояла в оценке  переносимости флударабина. С июля 1999 г. по сентябрь 2003 г. в исследование включено 206 больных в возрасте от 65 до 79 лет. Рандомизация осуществлялась на флударабин в дозе 25 мг/м2 внутривенно с 1 по 5-й дни каждые 28 дней, всего 6 циклов (101 больной) или хлорамбуцил 0,4 мг/кг в 1-й и 15-й дни в течение 12 месяцев (105 больных). Профилактическое назначение антибиотиков и ростовых факторов рутинно не проводилось. Результаты исследования отражены на рисунках 2 и 3.

Общий ответ и частота полных ремиссий были значительно выше в группе больных, получавших флударабин (ОО 86% против 57%, p<0,001; ПР 8% против 1%; p=0,04). Медиана беспрогрессивной выживаемости была достоверно выше в группе флударабина (22 месяца) по сравнению с хлорамбуцилом (18 месяцев; p=0,02). Различий в общей выживаемости не было. Таким образом, в этом исследовании показано превосходство флударабина по числу полных ремиссий, общему ответу и, самое важное, по беспрогрессивной выживаемости. Аналогичные выводы получены в межгрупповом исследовании, проведенном в США, и в исследовании UK CLL4, в которых пожилых больных (старше 70 лет) было 25% и 30% соответственно.

Сравнение данных, полученных разными исследовательскими группами, представляет собой непростую задачу. Исследования различаются по критериям ремиссии, неодинаковой сопроводительной терапии, разными способами назначения хлорамбуцила и неодинаковыми критериями снижения доз препаратов. По-видимому, наиболее корректным будет сравнение исследований CLL4 (5) и СLL5 (1) немецкой группы (таблица 1). Эти исследования проводились в одно время, одной исследовательской группой, и режим применения флударабина и критерии снижения доз были одинаковы.

Это сравнение показывает практически одинаковую эффективность флударабина у пожилых и молодых больных. У пожилых больных было получено больше полных ремиссий и не было никаких различий в беспрогрессивной выживаемости. Общий вывод, который можно сделать из этих работ, состоит в том, что эффективность флударабина и флударабин-содержащих курсов у пожилых и молодых пациентов сопоставима. Несмотря на то, что ни в одном из этих исследований не было получено различий в общей выживаемости, флударабин значительно улучшает качество ответа и у многих пациентов вызывает длительные ремиссии. В этом смысле назначение флударабина и флударабин-содержащих предпочтительнее, в том числе и у пожилых больных.

Однако основной вопрос состоит в переносимости флударабина пожилыми больными. По данным исследования CLL5 немецкой группы, миелотоксические осложнения наблюдались чаще и имели большую тяжесть в  группе флударабина (все осложнения 79% против 58% (p=0,003); осложнения III и IV степени – 42% против 22% (p=0,004) в ветках флударабина и хлорамбуцила, соответственно). Наибольшие различия получены по лейкопении (27% в группе флударабина и 0% в группе хлорамбуцила, p<0,001). Любопытно, что никаких различий в частоте и тяжести инфекций не было. В группе флударабина инфекции наблюдались у 22% больных, в группе хлорамбуцила – у 25%. В исследовании зарегистрировано 4 смерти, связанные с лечением. Три из них наблюдались в группе, получавшей флударабин. Необходимость в снижении дозы флударабина возникла у 19% у пожилых и 6,6% у молодых. Критерии снижения доз в исследованиях CLL4 и CLL5 были абсолютно одинаковы. При развитии инфекции III степени тяжести, снижении уровня нейтрофилов до 500-1000 клеток/мкл или уровня тромбоцитов до 50-20 тыс./мкл на последующих курсах дозу снижали на 75%. При развитии нейтропении менее 500 клеток и тромбоцитопении менее 20 тыс./мкл на последующих курсах дозу снижали на 50%. Возможно, что отсутствие различий в частоте миелосупрессии и инфекций объясняется более частым снижением доз у пожилых пациентов, поскольку различие по этому показателю, вероятнее всего, достоверно. Со слов руководителя немецкой группы по изучению хронического лимфолейкоза M. Hallek, снижение доз у пожилых чаще всего происходило по причине нейтропении. Каковы бы ни были причины, мы видим, что редукция дозы флударабина у части пациентов не приводит к общему снижению эффективности. Авторы сделали вывод, что флударабин – эффективный и безопасный выбор терапии у пожилых больных В-ХЛЛ с относительно сохранным соматическим статусом.

Отсутствие различий в миелотоксичности и частоте инфекций в исследованиях CLL4 и CLL5 любопытно. Возраст традиционно считается фактором, предрасполагающим к инфекциям. Так, Tam и соавт. (6) анализировали факторы, предрасполагающие к инфекционным осложнениям на выборке из 92 больных с В-ХЛЛ вялотекущими лимфомами, получавшими флударабин. Авторам удалось выявить 6 факторов риска: возраст > 60 лет, более 3 вариантов терапии в анамнезе, назначение флударабина в анамнезе, срок от установления диагноза до назначения флударабина более 3 лет, общее состояние по шкале ECOG > 2 и уровень нейтрофилов менее 2000/мкл. У больных с 0-2 факторами риска риск инфекционного осложнения на цикл составил 7%, у больных с 3 и более факторами – 26% (р < 0,0001); риск сепсиса составил 1% и 8%, соответственно (р < 0,0001).

M. Polizzotto и соавт. (7) провели ретроспективное сравнение токсичности флударабин-содержащих курсов (FM, FC и FCR) у пожилых (>60 лет) и молодых (<60 лет) больных. В исследование включено 180 пациентов, получавших лечение в одной клинике, в Австралии. По данным авторов, пожилые больные чаще получали поддержку гранулоцитарным ростовым фактором (16% циклов у пожилых против 5% циклов у молодых, p=0,001), лечение чаще сопровождалось редукцией доз (13% циклов у пожилых и 7% циклов у молодых, p=0,01). Результаты по миелотоксичности и частоте инфекций представлены в таблице 2.

Умеренная миелотоксичность (I-II степени) была значительно выше у пожилых больных, однако не было никаких различий по серьезным осложнениям – глубокой миелотоксичности и тяжелым инфекциям. Можно предположить, что частота умеренных миелотоксических осложнений действительно обусловлена свойственному пожилым больным «снижению функционального ресурса органов». Частота тяжелых миелотоксических осложнений отражает не столько возраст, сколько другие факторы, в частности особенности опухолевого клона и индивидуальную переносимость химиопрепаратов. Поэтому она одинакова в разных возрастных группах. Частота умеренной тяжести и тяжелых инфекций на цикл не различалась. У пожилых больных частота всех инфекций на цикл составила 18%, тяжелых – 7%, у молодых 15% и 6%, различия не достоверны.

Проведенный авторами многовариантный анализ позволил установить, что наибольшее значение имел не возраст, а общее состояние по шкале ECOG (более 2). 

Как показывают результаты исследования CLL5 немецкой группы (1), редукция дозы почти у каждого пятого больного не привела к снижению эффективности. Возможно, что именно этим обусловлены несколько исследований, посвященных менее интенсивным режимам дозирования флударабина. Так, Bezares (8) представил результаты альтернативного 3-дневного курса монотерапии флударабином, в котором препарат в дозе 30 мг/м2 вводился не каждый день, а через день. В исследование было включено 36 больных, со средним возрастом 78 лет. Большинство больных имели множество сопутствующих заболеваний. Миелотоксических осложнений и инфекций III-IV степени не было ни у кого из больных. Общий ответ на лечение составил 60%, полных ремиссий было 20% (таблица 3).

В работе G. Marotta (9) исследована эффективность дозоредуцированного режима FC у 20 пожилых больных. Режим введения был следующим: флударабин 15 мг/м2/день (но не более 25 мг) внутривенно с 1-го по 4-й дни и циклофосфан 200 мг/м2/день внутривенно с 1-го по 4-й дни. Курсы повторялись каждые 28 дней, максимум до 5 курсов. Средний возраст больных – 75 лет, разброс от 61 до 87 лет. Все пациенты ранее получали лечение, в среднем 2 варианта. Было получено 3 полных (15%) и 14 частичных ремиссий (70%). Общий ответ составил 85%. Гранулоцитопения IV степени отмечалась у 4 больных, и только у одного пациента она осложнилась инфекцией. Анемия, требующая трансфузий, наблюдалась у 2 больных. Авторы сделали вывод, что дозоредуцированный режим флударабина и циклофосфана является приемлемым выбором у пожилых больных с множеством сопутствующих заболеваний.

Вполне возможно, что 3-дневный режим монотерапии флударабином является адекватным выбором у пожилых больных с множеством сопутствующих заболеваний. В этой категории пациентов выбор монотерапии хлорамбуцилом или флударабином в первой линии терапии одинаково оправдан, хотя флударабин имеет преимущество по качеству ответа на терапию и качеству жизни. Важно, что дозоредуцированный режим флударабина может применяться в качестве терапии второй линии после хлорамбуцила, когда переход на более агрессивное лечение (антрациклин-содержащие курсы терапии) затруднен. Кроме того, дозоредуцированные режимы флударабина могут применяться в течение длительного времени и позволяют достичь адекватного контроля над болезнью с приемлемым уровнем токсичности. Необходимо отметить, что у молодых больных такая тактика не оправдана.

Таким образом, сравнение эффективности и токсичности флударабина и флударабин-содержащих курсов у молодых и пожилых больных позволяет сделать несколько выводов.

Эффективность флударабина у молодых и пожилых пациентов сопоставима. Интенсификация лечения с помощью флударабин-содержащих курсов у пожилых вполне возможна, при уверенном обеспечении адекватной сопроводительной терапии и возможности  быстро госпитализировать больного в случае развития осложнений. Сам по себе возраст не является лимитирующим фактором к применению более эффективных методов лечения. Существенное значение имеет соматический статус и наличие сопутствующих заболеваний, предрасполагающих к инфекциям. По данным исследования Tam и соавт. (7), большое значение имеет срок от момента установления диагноза до назначения флударабина: назначение его на более ранних этапах сопровождается меньшей токсичностью. Тяжелая миелотоксичность, по-видимому, обусловлена не столько возрастом, сколько другими факторами. Поэтому при развитии 1-2 эпизодов тяжелых миелотоксических осложнений следует либо редуцировать дозы, либо проводить другой вариант терапии. У пожилых больных с множеством сопутствующих заболеваний и резистентностью к лейкерану оправдано использовать дозоредуцированные режимы флударабина.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: лимфолейкоз, флударабин, хлорамбуцил, Флудара

1. Eichhorst B F, Busch R, Stauch M, Bergmann M, Ritgen M, Kranzhoefer N, Rohrberg R, Soeling U, Burkhard O, Scholz H M, Brittinger G, Emmerich B, Hallek M, German CLL Study Group. Fludarabine versus chlorambucil in elderly patients with advanced CLL: Results of a multicentre phase III study (CLL5 protocol) of the German CLL Study Group (GCLLSG). Leukemia and Lymphoma 46 Suppl 1: S80-S81 (2005), Abstract No P.86, ISSN: 1042-8194
2. D. Catovsky, S. Richards, P. Hillmen. Early results from LRF CLL4: a UK multicenter randomized trial. Blood 2005; 106(11): 212a, abstract 716
3. P. Hillmen, S. Richards, D. Catovsky, and UK NCRI CLL Trials Group. Comparison of oral and intravenous fludarabine in the LRF CLL4 Trial. Blood 2005; 106(11): 214a, abstract 722
4. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, Hines J, Threatte GA, Larson RA, Cheson BD, Schiffer CA. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000 Dec 14;343(24):1750-7.
5. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, Pasold R, Hensel M, Steinbrecher C, Siehl S, Jager U, Bergmann M, Stilgenbauer S, Schweighofer C, Wendtner CM, Dohner H, Brittinger G, Emmerich B, Hallek M; German CLL Study Group. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia.Blood. 2006 Feb 1;107(3):885-91.
6. Tam CS, Wolf MM, Januszewicz EH, Grigg AP, Prince HM, Westerman D, Seymour JF. A new model for predicting infectious complications during fludarabine-based combination chemotherapy among patients with indolent lymphoid malignancies. Cancer. 2004 Nov 1;101(9):2042-9.
7. Polizzotto MN, Tam CS, Milner A, Januszewicz EH, Prince HM, Westerman D, Wolf MM, Seymour JF. The influence of increasing age on the deliverability and toxicity of fludarabine-based combination chemotherapy regimens in patients with indolent lymphoproliferative disorders. Cancer. 2006 Aug 15;107(4):773-80.
8. Bezares R et al., IX InternationalWorkshop on CLL. Abstract (2001)
9. Marota G, Bigazzi C, Lenoci M, Tozzi M, Bocchia M, Lauria F. Low-dose fludarabine and cyclophosphamide in elderly patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia refractory to conventional therapy. Haematologica 2000; 85:1268-1270.