Высокая кардиоселективность бета-адреноблокатора – залог высокой эффективности и безопасности фармакотерапии больного с сердечно-сосудистой патологией

На молекулярном уровне это приводит к снижению активности аденилатциклазы, снижению содержания внутриклеточного цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), инактивации цАМФ-зависимых протеинкиназ и уменьшению поступления кальция в клетку. В результате развиваются основные фармакологические эффекты бета-адреноблокаторов: уменьшение силы и частоты сердечных сокращений и, как следствие, снижение потребности миокарда в кислороде, снижение автоматизма синусового, атриовентрикулярного узлов, миокарда предсердий и в меньшей степени желудочков, снижение артериального давления. Блокада β₂-адренорецепторов, расположенных в бронхах, матке, желудочно-кишечном тракте, жировой ткани, ответственна за развитие внесердечных нежелательных эффектов бета-адреноблокаторов.

Применение бета-адреноблокаторов в кардиологии. Показания к назначению бета-адреноблокаторов включают ряд наиболее распространенных патологических состояний сердечно-сосудистой системы.

• ИБС: бета-адреноблокаторы используются в качестве постоянной терапии для профилактики приступов стенокардии, напряжения, а также безболевой ишемии миокарда.
• Артериальная гипертензия: бета-адреноблокаторы могут применяться у всех больных в качестве поддерживающей терапии, но особенно показаны при сочетании АГ (артериальная гипертензия) с ИБС, тахиаритмиями и после перенесенного инфаркта миокарда.
• Профилактика развития предсердных и желудочковых тахиаритмий, а также профилактика внезапной смерти у больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT.
• ХСН: для улучшения насосной функции миокарда используются бисопролол, метопролол, карведилол и небиволол.

По указанным показаниям бета-адреноблокаторы применяются у очень большого числа больных. Поэтому необходимо помнить о возможных нежелательных лекарственных реакциях. К основным побочным эффектам, развивающимся на фоне приема бета-адреноблокаторов, относятся брадикардия, блокады сердца, артериальная гипотензия, нарушения кровообращения в конечностях, бронхоспазм, эректильная дисфункция, нарушения сна, гипогликемия, гипертриглицеридемия, головная боль, головокружение, тошнота. При длительном приеме существует опасность возникновения синдрома отмены. Абсолютные противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов включают выраженную брадикардию в покое (ЧСС менее 50 ударов в мин.), синдром слабости синусового узла, АВ-блокаду II и III степени (кроме больных с искусственным водителем ритма), кардиогенный шок, отек легких, бронхиальную астму, артериальную гипотензию с систолическим АД ниже 100 мм рт. ст. Кроме того, следует помнить об относительных противопоказаниях, в числе которых сахарный диабет, ХОБЛ, острая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушения периферического кровообращения («перемежающаяся» хромота, синдром Рейно), депрессивные состояния, феохромоцитома (1).

Преимущества высокоселективного бета-адреноблокатора бисопролола. Как уже отмечалось, способность препарата блокировать β₂-адренорецепторы способствует развитию побочных эффектов и является нежелательной с клинической точки зрения. Способность бета-адреноблокатора избирательно блокировать β₁-адренорецепторы называется кардиоселективностью. Самым высоким показателем кардиоселективности среди бета-адреноблокаторов обладает бисопролол (Бипрол): сродство бисопролола к β₁-адренорецепторам в 75 раз выше, чем к β₂-адренорецепторам, тогда как для других кардиоселективных бета-адреноблокаторов этот показатель ощутимо ниже (1:20 для метопролола и 1:35 для атенолола). С практических позиций высокая кардиоселективность бисопролола (Бипрола) наделяет его рядом преимуществ в плане безопасности применения: препарат практически лишен побочных эффектов, связанных с блокадой β₂-адренорецепторов (2).

Другой отличительной чертой, выгодно отличающей бисопролол (Бипрол) от других бета-адреноблокаторов, является сбалансированная фармакокинетика, связанная со способностью препарата растворяться как в жирах, так и в воде (липофильно-гидрофильное вещество). В результате около 50% препарата метаболизируется в печени изоферментом 2D6 цитохрома Р 450 (CYP2D6), а остальная часть выводится почками в неизмененном виде. Таким образом, снижается вероятность взаимодействия с другими лекарственными средствами, достигается безопасность применения у больных с умеренной печеночной или почечной недостаточностью. Период полувыведения бисопролола (Бипрола) составляет 10-12 часов, препарат принимают один раз в сутки. Важным аспектом является также отсутствие влияния носительства полиморфных аллелей гена CYP2D6 (по некоторым данным, до 20% населения) на фармакокинетику и эффективность бисопролола в отличие от метопролола, карведилола, небиволола (3).

Немаловажными также представляются сведения, касающиеся высокой безопасности бисопролола. Так, было показано, что примерно у 1-10% пациентов развиваются чувство похолодания и онемения в конечностях, головная боль, головокружение, тошнота, которые не требуют отмены препарата и проходят самостоятельно в течение 1-2 недель его приема. Существуют также данные, позволяющие предполагать, что возможно применение бисопролола у больных с обструктивными болезнями легких при условии сопутствующей адекватной бронхолитической терапии и под тщательным контролем клинического состояния больных и параметров функции внешнего дыхания (4, 5). Кроме того, показано, что частота развития сексуальной дисфункции и метаболических нарушений на фоне приема бисопролола достоверно не отличается от таковой на фоне приема плацебо (6, 7).

Таким образом, бисопролол (Бипрол) следует считать одним из наиболее безопасных бета-адреноблокаторов, что в значительной степени связано с его высокой кардиоселективностью.

Применение бисопролола у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Применение бисопролола при ХСН основано на данных о положительном влиянии препарата на прогноз таких больных, полученных в ходе крупных рандомизированных контролируемых исследований. Первым таким исследованием было CIBIS, продемонстрировавшее снижение общей смертности на 20% при применении бисопролола, что, однако, не было достоверным из-за невысокой дозы препарата (8). В более длительном исследовании CIBIS II показано статистически достоверное снижение общей смертности на 34%, сердечно-сосудистой – на 29% и внезапной смертности – на 44%, а смертности, связанной с прогрессированием ХСН, – на 36% (9). Исследование CIBIS III было посвящено сравнению эффективности двух схем терапии больных ХСН: «классической», при которой к начальной терапии эналаприлом присоединяли бисопролол, и «новой», когда лечение начинали с бисопролола с последующим назначением эналаприла. Оказалось, что «новая» схема столь же эффективна и безопасна, как и «классическая», более того, в группе пациентов, получавших лечение по «новой» схеме, отмечалась тенденция к лучшей выживаемости. Однако в этой же группе зарегистрирована более высокая частота госпитализаций в связи с прогрессированием сердечной недостаточности (10).

При ХСН бисопролол назначается в начальной дозе 1,25 мг, которая в дальнейшем титруется, т. е. медленно повышается, до целевой дозы 10 мг в сутки. Увеличение дозы должно проводиться не чаще, чем один раз в две недели, под контролем переносимости препарата по уровню АД и ЧСС. Предлагаются следующие шаги титрации: начальная доза 1,25 мг, через две недели 2,5 мг, еще через две недели 3,75 мг, затем 5 мг, 7,5 мг и 10 мг. При сомнительной переносимости и чрезмерном снижении АД дозу повышают один раз в месяц.

В настоящее время широко обсуждается вопрос о возможности прогнозировать эффективность бета-адреноблокаторов при ХСН, что связано с неспособностью бета-адреноблокаторов остановить прогрессирование заболевания во всех без исключения случаях. В различных исследованиях в качестве предикторов эффективности бета-адреноблокаторов при ХСН предлагались гемодинамические параметры (артериальное давление, ЧСС), показатели внутрисердечной гемодинамики (максимальное систолическое давление в ЛЖ, конечное диастолическое давление ЛЖ, удлиненное время изоволюметрического расслабления, фракция выброса, конечный диастолический и конечный систолический объемы ЛЖ), показатели активности нейрогуморальных систем (норадреналин, натрий-уретические пептиды, эндотелин), электрофизиологические и патоморфологические параметры. Показано, что возможными предикторами эффективности бета-адреноблокаторов при ХСН являются умеренная артериальная гипертензия, синусовая тахикардия в положении стоя, высокое максимальное систолическое давление в ЛЖ, высокое конечное диастолическое давление ЛЖ, удлиненное время изоволюметрического расслабления. Нет единого мнения по поводу фракции выброса, конечного диастолического и конечного систолического объемов ЛЖ как предикторов эффективности бета-адреноблокаторов при ХСН. Полученные данные о возможности маркеров нейрогуморальной активности прогнозировать фармакодинамические эффекты бета-адреноблокаторов у больных ХСН также оказались противоречивыми. Одним из перспективных методов считается сцинтиграфия миокарда с МИБГ (123-I-метайодобензилгуанидином) (11, 12, 13, 14).

Бипрол – генерический бисопролол, выпускаемый фармацевтическим холдингом ЗАО «МАКИЗ-Фарма», Россия. В исследовании, проведенном на базе кафедры клинической фармакологии Российского государственного университета под руководством чл.-кор. РАМН, д.м.н., профессора Ю.Б. Белоусова была доказана биологическая эквивалентность препарата Бипрол с оригинальным зарубежным препаратом Конкор (Мерк, Германия). Такие фармакокинетические параметры этих препаратов как площадь под фармакокинетической кривой (AUC), максимальная концентрация (C_max) и время наступления максимальной концентрации (T_max) практически не отличалась. Выполненная ценовая оценка показала, что стоимость одного дня лечения Бипролом ниже, чем стоимость одного дня лечения не только Конкором, но также и другими генериками бисопролола, зарегистрированными в РФ.