Взаимосвязь маркеров эндотелиальной дисфункции с контролем артериального давления при артериальной гипертензии у пациентов с ожирением

Таблица 1. Общая характеристика пациентов в зависимости от уровня ЭТ-1 при включении в исследование

Рис. 1. Зависимость между уровнями нитрата, NO и ЭТ-1 на момент включения в исследование

Таблица 2. Зависимость между уровнями нитрата, NO и ЭТ-1 через 36 недель

Рис. 2. Динамика ЭТ-1 в группах с контролируемым и неконтролируемым артериальным давлением

Рис. 3. Уровни нитрата и NO в группах с контролируемым и неконтролируемым артериальным давлением на момент включения в исследование

Рис. 4. Динамика показателей нитрата и NO в группах с контролируемым и неконтролируемым артериальным давлением через 36 недель

Рис. 5. Зависимость уровня маркеров эндотелиальной дисфункции от наличия или отсутствия ожирения на момент включения в исследование

Рис. 6. Зависимость уровня маркеров эндотелиальной дисфункции от наличия или отсутствия СД 2 типа на момент включения в исследование

Рис. 7. Показатели маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от наличия или отсутствия СД 2 типа через 36 недель

Введение

Эндотелий – самый большой в организме эндокринный орган весом около 1,8 кг. Он представлен пластом специализированных клеток, выстилающих изнутри сосуды, со сложнейшими биохимическими функциями. Эндотелий выполняет иммунную, вазоконстрикторную и вазодилататорную функции.

Эндотелий синтезирует белки и низкомолекулярные вещества, важные для контроля свертывания крови, регуляции сосудистого тонуса, артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца.

Вещества эндотелиального происхождения делятся на факторы, постоянно образующиеся в эндотелии (оксид азота (NO), простациклин), накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции (фактор Виллебранда, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена), а также вещества, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия (эндотелин 1 (ЭТ-1), ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин, PAI-1).

В настоящее время развитие артериальной гипертензии (АГ) связывают с ранним формированием вазотонической эндотелиальной дисфункции (ЭД) [1], которая проявляется изменением соотношения между субстанциями с вазодилатирующими и констрикторными свойствами, синтезируемыми эндотелиоцитами. Среди данных субстанций важная роль отводится эндотелий-релаксирующему фактору – NO и мощному вазоконстриктору – ЭТ-1. Снижение уровня активного NO и его биодоступности способствует повышению жесткости артерий и развитию изолированной систолической АГ, так как NO способствует вазодилатации и контролирует базальное артериальное давление (АД). Поврежденный эндотелий продуцирует большое количество ЭТ-1, что приводит к снижению ударного объема сердца, увеличению сосудистого сопротивления на 50% в большом круге кровообращения и на 130% в малом за счет значительных изменений системной гемодинамики [2].

Подтверждена роль недостаточного образования NO в дисфункции эндотелия и патогенезе атеросклероза, АГ, инфаркта миокарда, сахарного диабета (СД) 2 типа и метаболического синдрома. Недостаточность эндогенного NO также является значимым прогностическим фактором прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3].

Как следствие, терапия ЭД должна быть направлена на устранение парадоксальной вазоконстрикции с помощью повышения доступности NO в стенке сосудов и факторов, приводящих к развитию ССЗ [4].

Измерение функции эндотелия – инструмент, который позволяет выявить заболевание на ранней стадии, а также наличие сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ и сопутствующими заболеваниями.

Цель исследования

Целью настоящего исследования стало изучение связи эндотелиальной дисфункции с контролем артериальной гипертензии.

Материал и методы

В исследование было включено 79 амбулаторных пациентов с АГ, из них 34 (50%) с АГ первой степени, 28 (41%) с АГ второй степени, 6 (9%) с АГ третьей степени.

Всем пациентам проводили развернутое клиническое обследование с использованием дополнительных лабораторно-инструментальных методов при включении в исследование (исходно), через 4, 16 и 36 недель.

Среди обследованных 6 (9%) ранее не получали лечения. Остальные пациенты на регулярной основе принимали антигипертензивные препараты, назначенные амбулаторно. Так, 47 (69%) пациентов использовали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в сочетании с различными препаратами, 26 (22%) – β-блокаторы или антагонисты кальция с диуретиками. В период наблюдения при необходимости дозы препаратов корректировались с учетом цифр АД.

Cредний возраст пациентов – 53,0 ± 9,7 года.

Длительность АГ в среднем составила десять лет.

Из включенных в исследование пациентов курили 28 (35%), имели нарушение толерантности к углеводам (НТкУ) – 41 (52%), СД 2 типа – 13 (17%), гиперхолестеринемию – 56 (71%), гиподинамию – 35 (44%). Ожирение было выявлено у 59 пациентов: первой степени – у 29 (50%), второй степени – у 18 (31%), третьей степени – у 12 (19%). Данные результаты нами были опубликованы ранее [5].

Как было отмечено ранее, помимо стандартных методов обследования использовали дополнительные лабораторные и инструментальные методы, в частности иммуноферментный анализ (ELISA) на диагностических наборах ENDOTHELIN 1–21 (Bimedica, Австрия), Total NO/Nitrite/Nitrate (R&D Systems, США) в лаборатории ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России для определения уровней ЭТ-1, а также общего и эндогенного NO и нитрата сыворотки крови, суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием комплекса 24-hour Ambulatory Blood Pressure (PHILIPS, США), измерение скорости пульсовой волны (СПВ) с использованием прибора Pulse Trace PWV (Micro Medical, Великобритания).

Статистическую обработку данных проводили c помощью статистического пакета программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). В зависимости от распределения величин рассчитывали средние значения (m), их стандартные отклонения (SD) (при нормальном распределении), медиану (М) и 25%-ный и 75%-ный процентили (в случае отклонения распределения от нормального). Для качественных данных рассчитывали частоту в процентах. При нормальном распределении признаков в группах достоверность их различий оценивали по t-критерию Стьюдента для зависимых и независимых выборок. С целью сравнения непараметрических данных использовали критерии Манна – Уитни (U-критерий) и Уилкоксона (W-критерий). Стандартный метод анализа таблиц сопряженности (χ² по Пирсону) с поправкой Йетса применяли для анализа распределения дискретных признаков в различных группах.

Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Для выявления факторов риска, которые могут быть ассоциированы с повышением уровня ЭТ-1, пациенты были разделены на две группы: группу с нормальным уровнем ЭТ-1 (≤ 0,26 фмоль/мл) (n = 18), группу с повышенным уровнем ЭТ-1 (по группе в среднем 0,62 (0,4–1,5) фмоль/мл) (n = 61).

Группы были сопоставимы по полу, массе тела, наличию ожирения, средним цифрам суточного АД (табл. 1).

Повышенный уровень ЭТ-1 статистически значимо был связан с возрастом, уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), СПВ. Это согласуется с мнением о том, что ЭД при АГ может быть следствием длительного воздействия высокого АД на стенки сосудов.

Оценка связи уровня NO с повышенным уровнем ЭТ-1 представлена на рис. 1.

На момент включения пациентов в исследование отмечена статистически значимая прямая зависимость показателей нитрата и NO и обратная зависимость от показателей эндогенного NO и ЭТ-1. Это можно объяснить снижением продукции NO и нитрата, а также биодоступности эндогенного NO при ЭД.

Через 36 недель статистически значимо увеличились концентрации нитрата и общего NO в группе с повышенным ЭТ-1 (табл. 2), что может указывать на регресс ЭД за счет проведения более интенсивной терапии в этой группе и стабилизации цифр АД.

Следующим шагом в нашей работе стала оценка зависимости уровня ЭТ-1 от эффективности контроля АД у всех участников исследования.

У 24 (30,4%) пациентов при включении в исследование наблюдалось контролируемое АД (КАД). Так, среднесуточные цифры по данным СМАД составили ≤ 130/85 мм рт. ст. У 55 (69,6%) пациентов зафиксировано неэффективно контролируемое АД (НАД). Среднесуточные цифры по данным СМАД у них превышали 130/85 мм рт. ст.

Так, исходно в группе с НАД уровень ЭТ-1 был выше (рис. 2), что указывает на его чувствительность к нестабильности АД. В свою очередь это подтверждает большую выраженность ЭД у этих пациентов. В динамике отмечалась тенденция к повышению ЭТ-1 в обеих группах (см. рис. 2), что, видимо, обусловлено длительным анамнезом АГ и негативным ее воздействием на сосудистую стенку.

Далее мы оценили зависимость других показателей ЭД, таких как общий и эндогенный NO, нитрат, от контроля АД (рис. 3).

Проанализировав полученные данные, мы установили, что исходно в группе с НАД уровни общего NO и нитрата были ниже, а уровень эндогенного NO выше, что указывает на снижение способности сосудов к дилатации, усиление вазоконстрикции и большую выраженность ЭД.

Через 36 недель наблюдения уровень нитрата значимо снизился в группе с НАД (рис. 4). Это может указывать на отрицательный вклад нестабильности АД в развитии ЭД, а также на то, что даже после стабилизации АД организму требуется больше времени для восстановления компенсаторных механизмов.

Мы также сравнили показатели маркеров ЭД у пациентов с ожирением и без него вне зависимости от цифр АД (рис. 5).

При сравнении групп значимого вклада ожирения в изменение показателей ЭД не установлено. Не было выявлено также зависимости маркеров ЭД от степени ожирения. Такой результат может быть связан с ограничениями исследования, а возможно, и с парадоксом ожирения, так как пациенты с ожирением физически были более активны.

Для уточнения вклада СД 2 типа в развитие ЭД пациенты были разделены на две группы: группа с СД 2 типа и группа без СД 2 типа.

Как видно на рисунке 6, у пациентов с СД 2 типа статистически значимо были более низкие показатели нитрата и общего NO, что указывает на большую выраженность ЭД.

Через 36 недель наблюдения и коррекции антигипертензивной терапии у исследуемых пациентов в группе с СД 2 типа отмечалось увеличение показателей общего NO, нитрата и снижение показателей эндогенного NO и ЭТ-1 (рис. 7). Это можно объяснить регрессом ЭД на фоне проводимой терапии и снижения глюкозы с 7,2 до 6,5 ммоль/л в среднем.

Таким образом, повышение уровня ЭТ-1, снижение уровней общего NO и нитрата могут свидетельствовать о наличии ЭД, СД 2 типа, длительном течении АГ и нестабильности цифр АД.

Обсуждение результатов

Согласно данным литературы, нарушение функции эндотелия может быть как причиной, так и следствием АГ [6].

С дисфункцией эндотелия сосудов также связан СД 2 типа, при этом уже на ранней стадии [7]. Вариабельность уровня глюкозы признана важным фактором развития ССЗ у пациентов с СД 2 типа. Высокий уровень глюкозы вызывает дисфункцию эндотелия и усиление оксидативного стресса. В свою очередь снижение уровня NO ассоциируется с развитием гиперлипидемии, СД 2 типа и факторами сердечно-сосудистого риска [8].

В результате проведенного анализа данных нами было установлено, что наиболее чувствительным признаком ЭД является наличие СД 2 типа в анамнезе.

Наши данные коррелируют с результатами исследования А.А. Тарасова и соавт. [9]. В частности, было показало, что увеличение уровня циркулирующих маркеров ЭД связано с наличием бессимптомного атеросклероза, ишемической болезни сердца и СД 2 типа. При этом повышение маркеров ЭД в большей степени было выражено при манифестном коронарном атеросклерозе, а СД 2 типа сопровождался более тяжелым протромботическим состоянием сосудистой стенки. Эти данные в свою очередь ассоциировались с возрастанием вероятности летального исхода от ССЗ в течение трех лет.

Зависимость концентрации нитрата от СД 2 типа была описана в работе F.S. Sorrentino и соавт. [10]. Так, у больных с СД 2 типа были выявлены более выраженные изменения со стороны функции эндотелия, что выражалось в достоверном повышении концентрации ЭТ-1 в сыворотке крови и снижении содержания NO [10].

В нашем исследовании были получены аналогичные результаты.

В группе с СД 2 типа показатели нитрата и общего NO были статистически значимо ниже, что указывает на большую выраженность ЭД в данной популяции.

В работе Н.В. Блиновой и соавт. также была установлена связь вазоактивных медиаторов с показателями углеводного обмена и СМАД [11].

При оценке ЭД у пациентов с ожирением мы не получили статистически значимых данных в пользу связи этих состояний. В 2017 г. объяснение данного феномена было дано в работе A. Berezin и соавт. [12]. Исследователи установили, что количество эндотелиальных клеток-предшественников было выше у пациентов с тяжелым ожирением, чем у лиц с нормальным весом. Следовательно, увеличение этих клеток может частично объяснять сохранение сосудистой функции у пациентов с тяжелым ожирением. Хотя эндотелиальные клетки-предшественники непосредственно связаны с эндотелиальной функцией, их клиническое и патофизиологическое значение до сих пор неясно и требует дополнительных исследований [12].

В другом исследовании было показано, что у лиц с более высоким индексом массы тела (ИМТ) может быть более хорошая физическая форма, меньшая степень инсулинорезистентности, лучше липидный профиль и, следовательно, более низкая смертность. Пациенты с нормальным ИМТ и неблагоприятным метаболическим профилем могут иметь более высокий риск смерти. Парадокс ожирения отражает отсутствие понимания сложной его патофизиологии и связи с ССЗ [13].

В нашем исследовании отсутствие связи ожирения и ЭД можно объяснить более высокой физической активностью пациентов с ожирением по сравнению с лицами без ожирения.

В работе Н.Т. Ватутина и соавт. отмечено, что в популяции спонтанно гипертензивных крыс расслабление аорты и брыжеечных артерий при воздействии ацетилхолина нарушалось только у взрослых особей, но не у молодых. Это наблюдение свидетельствует о том, что ЭД является следствием повышенной гемодинамической нагрузки и напряжения сдвига в условиях длительно повышенного АД [14].

У наших пациентов была выявлена статистически значимая связь ЭД с НАД. Поэтому снижение АД может способствовать восстановлению функции эндотелия.

Изменение функции эндотелия у пациентов с АГ можно определить даже на догипертонической стадии, биомаркеры ЭД можно рассматривать и как ранние диагностические, и как прогностические критерии АГ [14].

Заключение

Показатели ЭТ-1, общего NO и нитрата целесообразно исследовать при подозрении на наличие эндотелиальной дисфункции у пациентов с неконтролируемым артериальным давлением, сахарным диабетом 2 типа для выявления более высокого сердечно-сосудистого риска, что в дальнейшем позволит подобрать более эффективную терапию.