Лекарственную устойчивость бактерий можно победить, если убивать их во сне

Найден антибиотик, заставляющий бактерии поедать самих себя изнутри. Он действует даже на те бактериальные клетки, которые находятся в состоянии покоя и потому не чувствуют действия обычных лекарств.

Проблема лекарственной устойчивости бактерий приобрела глобальный масштаб: между врачами и биологами, с одной стороны, и микробами — с другой, идёт непрекращающаяся гонка вооружений, когда одни создают всё новые и новые антибиотики, а другие тут же учатся их обходить. И вслед за этим учёные сразу же начинают искать молекулярно-клеточные механизмы, которые позволили бактериям в очередной раз уйти из-под удара.

Структурная формула одного из антибиотиков ADEP (рисунок Heinrich-Heine-Universität).

Обычно в таком случае ищут генетическую мутацию, которая помогла бактериям обезвредить лекарство. Но у них есть и второй способ противодействия лечению: часть их клеток просто впадает в спячку, затаивается, дожидаясь, пока терапия не закончится. Большинство антибиотиков действует только на активно делящиеся клетки, нарушая, например, синтез белков или повреждая клеточную стенку так, что у бактерии возникнут большие проблемы при делении. Но у спящих бактерий достаточно времени, чтобы исправить повреждения, и, когда поток антибиотика иссякает, эти выжившие клетки возобновляют свою патогенную деятельность.

О самой способности бактерий «выпадать из жизни» исследователи знают с 1940-х годов, и на примере всем известной кишечной палочки можно легко показать, как бактериальные клетки тормозят метаболизм и как при этом замедляется рост культуры. Спящих клеток может быть не очень много, примерно одна на миллион, однако генетически они от прочих не отличаются, то есть в сон погружаются благодаря какому-то общему молекулярно-генетическому механизму. Всё это, повторим, давно не секрет, однако долгое время никому не приходило в голову, что такая способность засыпать может быть причиной устойчивости инфекции к лечению.

Очевидно, чтобы истребить спящие бактерии, требуется совершенно особое средство. И оно было найдено.

Исследователи из Северо-Восточного университета (США) описывают в журнале Nature антибиотики группы ADEP, или ацилдепсипептиды (acyldepsipeptides), которые были выделены из бактерии Streptomyces hawaiensi. (Благодаря многовековой борьбе бактерий друг против друга у них появились самые разнообразные виды химического оружия, которое человек научился использовать в своих целях; так, славный род Streptomyces среди прочего дал нам такие антибиотики, как тетрациклин и эритромицин.)

Штамм золотистого стафилококка под названием MRSA — золотой эталон лекарственной устойчивости среди бактерий. (Фото David Scharf)

Почему эти ADEP действуют на спящие бактерии? Все живые клетки, в том числе клетки бактерий, вынуждены решать проблему дефектных белков, с которыми были трудности при синтезе и сворачивании в трёхмерную конформацию. Такие белки время от времени возникают даже в самой здоровой клетке, и, не будучи утилизированы, могут доставить клетке много проблем: вклинившись между здоровыми белками, они способны направить биохимические процессы совсем в другую сторону. Поэтому у клеток есть расщепляющие ферменты протеазы, которые специализируются на неправильных белках.

У бактерий такая протеаза выглядит как бочка без дна и крышки. Обычный белок не может пройти внутрь, но если поблизости оказывается белок с дефектом, то структура «бочки» меняется так, что она пропускает неправильную молекулу в себя, где её и расщепляет.

Замечательное свойство антибиотиков ADEP в том, что они связываются с такой протеазой и держат её в открытом состоянии всё время, независимо от того, есть ли рядом неправильные белки или нет. В результате она начинает расщеплять всё, что попадётся. Как показали Ким Льюис (Kim Lewis) и его коллеги, из 1 700 видов бактериальных белков протеаза с насадкой в виде ADEP расщепляла 400. Грубо говоря, антибиотик заставлял бактерии есть самих себя. При этом, как подчёркивают исследователи, эффективность лекарства не зависела от того, находилось ли оно в спящей клетке или в активно делящейся: в спящих клетках модифицированная протеаза работала с той же энергией.

С помощью ADEP удалось, например, полностью изгнать из организма подопытных животных метициллин-резистентный стафилококк (MRSA), устойчивость которого к самым разным антибиотикам успела войти в легенду. Авторы работы не скрывают, что в некоторых случаях бактерии сумели приобрести устойчивость и к ADEP. Но тут есть важный нюанс: бактерии, которые приобрели устойчивость к ADEP, были беззащитны перед обычными антибиотиками.

Очевидно, обойти действие ADEP можно, введя какую-нибудь мутацию в протеазу, с которой ADEP работают, или же вообще научиться обходиться без такой протеазы. Однако, по-видимому, протеаза нужна бактериям, чтобы справиться со стрессом, вызванным другими антибиотиками, или же без неё они просто не могут войти в спящее состояние.

Так или иначе, микробы оказываются перед выбором — либо выработать устойчивость к стандартным антибиотикам, действующим на фазе роста, либо стать устойчивыми к ADEP. Понятно, что наибольшего успеха можно добиться, если бомбардировать инфекцию смесью тех и других. Возможно, это позволит наконец-то окончательно победить лекарственную устойчивость бактерий — если не навсегда, то хотя бы на очень долгое время.

Подготовлено по материалам Северо-Восточного университета.