Рекомендации по опухолям верхних мочевыводящих путей

Таблица 3.1. TNM-классификация 2009 г. для УРВМП [35]

Таблица 3.2. Рекомендации по диагностике УРВМП

Таблица 3.3. Распределение УРВМП по степени дифференцировки

Таблица 3.4. Рекомендации по консервативному лечению высокодифференцированного УРВМП

Таблица 3.5. Рекомендации по радикальному лечению низкодифференцированного УРВМП (радикальная нефроуретерэктомия)

Рис. 3.1. Предлагаемый алгоритм лечения уротелиальной карциномы верхних мочевых путей

1. ВВЕДЕНИЕ

Последние рекомендации Европейской ассоциации урологии (ЕАУ) относительно уротелиального рака верхних мочевыводящих путей (УРВМП) были опубликованы в 2013 г. [1]. Группа экспертов ЕАУ по УРВМП подготовила настоящие рекомендации для обеспечения врачей доказательной подкрепленной информацией , используемой в клиническом лечении этих редких опухолей, и для помощи врачам при включении этих рекомендаций в практику. Данные обновленные рекомендации составлены на основании структурированного литературного поиска.

2. МЕТОДОЛОГИЯ

2.1. Поиск литературных данных

Поиск литературных данных на ресурсе Medline по теме УРВМП осуществлялся при использовании следующих терминов: рак мочевых путей, уротелиальная опухоль, верхние мочевыводящие пути (ВМП), карцинома, переходно-клеточный рак, почечная лоханка, мочеточник, рак мочевого пузыря, химиотерапия, нефроуретерэктомия, адъювантное лечение, неоадъювантное лечение, рецидив, факторы риска, выживаемость. Исследования, касающиеся УРВМП, в большинстве случаев были ретроспективными, в том числе несколько больших многоцентровых исследований. Из-за недостатка рандомизированных исследований отбор статей для данных рекомендаций осуществлялся согласно следующим критериям: оценка дизайна исследования, среднесрочные и отдаленные клинические результаты, актуальность. Более ранние публикации включены выборочно, если они были исторически релевантны , при условии недостатка данных в современных источниках. Для помощи в оценке качества приводимой информации используются уровни доказательности (УД) и степени рекомендаций (СР), которые были установлены в соответствии с основными принципами доказательной медицины [2].

2.2. История публикаций

Первая публикация рекомендаций ЕАУ относительно опухолей верхних мочевыводящих путей представлена в 2004 г. [3]. Эти рекомендации были обновлены, включены в новую редакцию рекомендаций ЕАУ и изданы в 2013 г. Настоящий вариант рекомендаций от 2014 г. представляет собой частично обновленный и дополненный вариант рекомендаций от 2013 г. 

2.3. Заявление о потенциальном конфликте интересов

Совет экспертов подал заявления о потенциальном конфликте интересов, просмотреть которые можно на сайте ЕАУ http://www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/.

3. СИНТЕЗ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ

3.1. Эпидемиология

Уротелиальный рак занимает 4-е место по распространенности среди злокачественных опухолей после рака простаты (или рака молочных желез), легкого и колоректального рака [4, 5]. Данный вид опухоли может возникать как в нижних (в мочевом пузыре или уретре), так и в верхних мочевых путях — ВМП (в чашечно-лоханочной системе почки или мочеточнике). Рак мочевого пузыря (РМП) составляет 90–95% всех случаев уротелиального рака и является наиболее распространенной злокачественной опухолью мочевыводящих путей [1, 5]. УРВМП встречается довольно редко и составляет 5–10% всех случаев уротелиального рака [4, 6]. Ежегодная заболеваемость УРВМП в западных странах составляет около двух случаев на 100 тыс. населения. Опухоли лоханки почки встречаются в 2 раза чаще, чем опухоли мочеточника. В 17 % случаев одновременно присутствует рак мочевого пузыря [7]. Рецидив заболевания в мочевом пузыре встречается у 22–74% пациентов, страдающих УРВМП [10, 11], в то время как рецидив с контралатеральной стороны встречается только в 2–6% случаев [11, 12].

Характеристика УРВМП иная при РМП: 60% уротелиальных опухолей ВМП являются инвазивными на момент установления диагноза по сравнению с 15% при РМП [13, 14]. Пик заболеваемости УРВМП приходится на возраст от 70 до 80 лет, и у мужчин такие опухоли встречаются втрое чаще, чем у женщин .

Наследственные случаи УРВМП сочетаются с наследственным неполипозным колоректальным раком [17]. Среди пациентов с УРВМП эти случаи могут быть определены в ходе сбора анамнеза. Подозревать наследственную форму УРВМП можно в том случае, если пациент моложе 60 лет, имеет в анамнезе неполипозный колоректальный рак и у него есть родственник первой степени родства моложе 50 лет с неполипозным колоректальным раком или два родственника первой степени родства с неполипозным колоректальным раком [180]. Этим пациентам следует провести секвенирование ДНК с целью выявления наследственного рака, который мог быть неверно классифицирован как спорадический за счет недостаточных клинических данных [19]. Следует также оценить наличие других типов рака, ассоциируемых с неполипозным колоректальным раком. За такими пациентами нужно тщательно наблюдать, им рекомендуется консультация генетика [17, 19].

3.2. Факторы риска

Существует большое количество природных факторов, способствующих возникновению УРВМП. Некоторые из  них ассоциированы с развитием РМП, но есть факторы, специфичные для УРВМП. Курение табака и профессиональная деятельность остаются основными экзогенными факторами риска для развития этих опухолей. Курение увеличивает риск развития УРВМП с 2,5 до 7 % [20, 21]. Профессиональная деятельность, связанная с определенными ароматическими аминами, также является фактором риска (лакокрасочная, текстильная, химическая, нефтяная и угольная промышленность). У людей, занятых на таких производствах, реализуется канцерогенный эффект определенных химических веществ, таких как бензидинин и β-нафталин. Эти два вещества были запрещены с 60-х годов ХХ в. в большинстве индустриальныхстран. Средняя продолжительность воздействия данных веществ, необходимая для развития УРВМП, составляет приблизительно 7 лет, с латентным периодом до 20 лет. Приблизительный риск (отношение шансов) развития УР после контакта с ароматическими аминами составляет 8,3 [21, 22].

Уротелиальный рак верхних мочевыводящих путей как следствие применения фенацетина практически перестал встречаться после того, как данный продукт был запрещен в 1970-х гг.

Хотя частота балканской эндемичной нефропатии снижается, было высказано предположение о роли аристолохиевой кислоты и употребления китайских травяных препаратов в патофизиологии и индуцировании этой нефропатии [23, 24, 25, 26]. Некоторые исследования выявили канцерогенный потенциал аристолохиевой кислоты, которая содержится в растениях Aristolochia fangchi и Aristolochia clematis, эндемичных для Балкан. Эта кислота содержит ряд высокотоксичных производных-нитрофенолятов, которые имеют мощное мутагенное действие благодаря их способности образовывать ковалентные связи с клеточной ДНК. Производное аристолоховой кислоты d-аристолактам вызывает мутацию в гене р53, в кодоне 139. Эта мутация очень редка в популяции, не подверженной воздействию мутагена, и наблюдается в основном у пациентов с нефропатией, возникшей в результате приема китайских препаратов народной медицины, или у пациентов с балканской нефропатией, у которых был выявлен УРВМП [21 ,23, 24] .

Высокая заболеваемость УРВМП также описана на Тайване, особенно у населения юго-западной части острова, что составляет 20–25% всего уротелиального рака в регионе [21, 24]. Ассоциация УРВМП с редким заболеванием периферических сосудов ног с гангреноподобными симптомами, встречающимся только в провинции Тайвань в Китае, вызываемым соединениями мышьяка, попавшими в питьевую воду, остается неясной в данной популяции пациентов [21, 24].

Различия в способности взаимодействия канцерогенов могут объяснять особенности в восприимчивости и риске развития уротелиального рака. В одном случае определенная совокупность генов может быть защитным фактором, в другом случае — фактором, повышающим риск  заболевания. Кроме того, УРВМП и УР мочевого пузыря могут иметь общие факторы риска развития или общие пути разрыва молекул , хотя каждое заболевание все же имеет свои конкретные проявления. Поскольку определенный полиморфизм генов ассоциирован с увеличением риска развития и прогрессирования болезни, имеет значение вариабельность в индивидуальной восприимчивости к фактору риска. До сих пор известно только два случая полиморфизма, характерного для УРВМП [27, 28]. Вариантный аллель SULT1A1*2, понижающий активность сульфотрансферазы, и полиморфизм в Т-аллеле rs9642880 на хромосоме 8q24 повышают риск развития УРВМП.

3.3. Классификация и  гистология

3.3.1. Гистологические типы

Более 95% случаев уротелиального рака развивается из уротелия и относится к УРВМП или РМП [13, 29]. Что касается УРВМП, его морфологические варианты описаны как более часто встречаемые при уротелиальных опухолях почки. Они относятся к опухолям высокого злокачественного потенциала и соответствуют одному из следующих вариантов: микропапиллярному, светлоклеточному, нейроэндокринному и лимфоэпителиальному [29, 30]. Рак собирательных протоков имеет сходные характеристики с УРВМП благодаря общему эмбриологическому происхождению [31].

Опухоли ВМП с неуретральной морфологической структурой встречаются довольно редко [32, 33], но различные морфологические варианты могут наблюдаться почти в 25% случаев [34]. Эпидермоидный рак ВМП встречается менее чем в 10% случаев опухолей чашечно-лоханочной системы и еще реже — при опухолях мочеточника. Эпидермоидный рак мочевыводящих путей чаше встречается при хроническом воспалении и инфекции, при камнях в мочевыводящих путях. Другие морфологические типы представлены аденокарциномой (<1%), нейроэндокринным раком и саркомой.

3.3.2. Классификация

Классификация и морфология УРВМП сходны с таковыми при РМП [13]. Существуют различия между неинвазивными папиллярными опухолями (папиллярными уротелиальными опухолями с низким злокачественным потенциалом, low-grade папиллярным уротелиальным раком, high-grade папиллярным уротелиальным раком), плоскими новообразованиями (карцинома in situ — CIS) и инвазивным раком. Все варианты уротелиальных опухолей, описанных для мочевого пузыря, также могут встречаться в ВМП.

3.3.2.1. TNM-классификация

В табл. 3-1 представлена TNM-классификация Международного противоракового союза (Union Internationale Contrele Cancer) от 2009 г., используемая в данных клинических рекомендациях. Согласно TNM-классификации в качестве регионарных лимфатических узлов (ЛУ) рассматриваются ЛУ ворот почки, парааортальные, паракавальные, а для мочеточника — внутритазовые ЛУ. Сторона поражения не влияет на N-классификацию.

Может иметь определенный интерес субклассификация УРВМП рТ3, которую следует дифференцировать с  микроскопической инфильтрацией в почечную паренхиму (рТ3а) по сравнению с макроскопической инфильтрацией или инвазией в паракалликулярную или парапельвикальную клетчатку. В качестве субклассификации предлагается использовать обозначения рТ3а и рТ3b [34, 36] УРВМП.

3.3.2.2. Степени дифференцировки опухолевых клеток

До 2004 г. самой распространенной была классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 1973 г., которая разделяла опухоли только на три степени: G1, G2, G3 [37]. С недавних пор данные молекулярной биологии позволили установить более тонкие различия между разными группами опухолей и создать новую систему классификации, которая в лучшей мере отражает потенциальный рост таких опухолей. Таким образом , классификация ВОЗ от 2004 г. учитывает гистологические данные при выявлении различий между тремя группами неинвазивных опухолей: папиллярными уротелиальными новообразованиями низкого потенциала озлокачествления, опухолями низкого уровня злокачественности и опухолями высокого уровня злокачественности. В верхних мочевыводящих путях практически не встречаются опухоли с низким потенциалом озлокачествления [29, 30].

3.4. Симптоматика

Диагностика УРВМП может быть как случайной, так и основанной на наличии определенных симптомов. Симптоматика очень скудная [39]. Наиболее распространенным симптомом при УРВМП является макро- или микрогематурия (70–80%) [40]. Боль в боку встречается в 20–40% случаев, пальпируемое образование в поясничной области описано в 10–20% случаев [41, 42]. Однако системные симптомы (ухудшение общего состояния, анорексия, потеря массы тела, недомогание, тошнота, лихорадка, ночная потливость или кашель) должны служить причиной для более детального обследования c целью поиска регионарных метастазов [41, 42].

3.5. Диагностика

3.5.1. Медицинская визуализация

3.5.1.1. Компьютерная томография с урографией

Компьютерная томография с урографией — метод медицинской визуализации, отличающийся высокой диагностической точностью в отношении УРВМП, который заменил экскреторную урографию и ультрасонографию в качестве методов выбора при обследовании пациентов с подозрением на УРВМП [40]. Сообщается, что чувствительность этого метода в отношении УРВМП находится в пределах от 67 до100%, а специфичность — в пределах от 93 до 99% в зависимости от используемой методики и оборудования. Строгое соблюдение методологии проведения такой урографии очень важно для получения достоверных результатов. КТ с урографией мочевыводящих путей подразумевает получение, по меньшей мере, одной серии изображений во время экскреторной фазы, обычно на протяжении 10–15 мин после внутривенного введения контрастного вещества. Быстрая съемка тонких срезов позволяет получить изотропное изображение с высоким разрешением, которое можно рассматривать в самых разных плоскостях, что помогает поставить диагноз, не ухудшая разрешающую способность .

МСК-урография может выявить утолщение стенки почечной лоханки или мочеточников, являющиеся признаком УРВМП, даже при отсутствии роста опухоли в просвете мочевых путей. Плоские опухоли при МСК-урографии выявить невозможно, если только они не образуют массивную инфильтрацию или не вызывают утолщение стенок [54]. Вторичный признак — гидронефроз при визуализации в присутствии УРВМП — ассоциируется с более запущенным патологическим процессом и худшими исходами онкологического заболевания [51, 55]

3.5.1.2 Магнитно-резонансная урография (МР-урография)

Магнитно-резонансная урография показана тем пациентам, которым нельзя выполнить КТ с урографией. Наиболее часто это связано с противопоказанием к облучению или к применению йодсодержащих контрастных препаратов [56]. Чувствительность МР-урографии составляет 75% после инъекции контрастного вещества для опухолей размером менее 2 см. Урография с использованием МРТ и некоторых контрастных веществе, содержащих гадолиний, противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) ввиду высокого риска нефрогенного системного фиброза.

3.5.2. Цистоскопия и цитологический анализ мочи

Положительный цитологический анализ мочи при нормальных результатах цистоскопии мочевого пузыря и при том, что наличие CIS в мочевом пузыре или простатической уретре в целом исключено (например, по результатам биопсии подозрительных очагов, возможно, с помощью фотодинамической диагностики), позволяет с высокой степенью вероятности предположить, что у пациента имеет место УРВМП. Цитология менее чувствительна к УРВМП, чем к опухолям мочевого пузыря, даже в случае опухолей с высокой степень злокачественности, и идеальный вариант подразумевает выполнение ее in situ (т.е. в почечных лоханках [58]). Ретроградное обследование мочеточников и почечных лоханок (через катетер, введенный в мочеточник, или во время эндоскопии мочеточников) остается одним из вариантов исключения опухоли в верхних мочевыводящих путях. Однако цитологическое исследование мочи, содержащейся в почечных полостях и мочеточниках, желательно выполнять до введения значительных количеств контрастного вещества для ретроградной урографии мочеточников и почечных лоханок, так как контрастное вещество может испортить цитологические образцы.

Чувствительность флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) для идентификации молекулярных аномалий, характеризующих УРВМП, сопоставима с показателями для этого метода в отношении мочевого пузыря. Однако использование метода может быть ограничено преобладанием низкорисковых рецидивирующих опухолей у изучаемого населения и минимальной инвазивной терапией при УРВМП [60, 61]. Кроме того, метод FISH имеет ограниченное наблюдательное значение для УРВМП в верхних мочевых путях [60, 61].

3.5.3. Диагностическая уретероскопия

Для визуализации и биопсии мочеточника, почечных лоханок и сборной системы используется гибкий эндоскоп, технический успех составляет около 95%. Такая биопсия мочеточника позволяет определить степень дифференцировки опухолевых клеток в 90% случаев с низким уровнем ложноотрицательных результатов вне зависимости от размера образца [62]. Диагностическая биопсия может привести к занижению степени развития опухоли, поэтому, если выбирается вариант лечения с сохранением почки, потребуется интенсивный последующий контроль. Эндоскопия мочеточника также облегчает селективное взятие биоптата для цитологического анализа in situ [59, 64, 65].

Эндоскопия с помощью гибкого эндоскопа особенно полезна в случаях диагностической неопределенности, когда рассматривается консервативное лечение или если у пациента всего одна почка. По возможности эндоскопию мочеточника следует выполнять в качестве предоперационной оценки любых пациентов с УРВМП. Сочетание степени развития опухоли по данным биопсии мочеточника, диагностической визуализации (признаком является гидронефроз) и цитологического анализа мочи помогает при принятии решений о выборе между радикальной нефроуретерэктомией (РНУ) и эндоскопическим лечением.

Техническое развитие гибких уретероскопов и использование новейшей технологии визуализации улучшают качество изображения и диагностику плоских очагов поражения. Наиболее многообещающей технологией является узкополосная визуализация, но ее результаты все еще предварительные [66, 67]. В табл. 3-2 приводятся рекомендации для диагностики.

3.6. Прогностические факторы

УРВМП, которые прорастают в мышечный слой, обычно имеют очень плохой прогноз. Пятилетняя выживаемость для этого вида опухоли составляет менее 50% в случае pT2/pT3 и < 10% в случае pT4 [67, 68]. В этом разделе кратко описаны известные на данный момент прогностические факторы [69].

3.6.1. Стадия и степень дифференцировки опухоли

В соответствии с недавними классификациями основными прогностическими факторами являются стадия развития опухоли и степень ее злокачественности [64, 69, 70, 71]. Выход за пределы узла, как оказалось, является мощным прогностическим фактором в отношении клинических исходов у пациентов с УРВМП и положительным метастазированием в лимфоузлы [72].

3.6.2. Возраст и пол

Пол больше не считается независимым прогностическим фактором, влияющим на смертность от УРВМП [15, 69, 73]. Однако возраст пациента считается независимым прогностическим фактором, так как чем старше пациент на момент операции РНУ, тем, как правило, ниже специфичная выживаемость для данного вида рака [69, 74] (УД 3). Однако сам по себе возраст не должен считаться абсолютным критерием исключения при лечении потенциально излечимых УРВМП; в этом случае критерием является ожидаемая общая продолжительность жизни. Значительную часть пожилых пациентов можно излечить с помощью радикальной нефроуретерэктомии [74], это позволяет предположить, что сам по себе календарный возраст не является адекватным индикатором исходов у пожилых пациентов с УРВМП [74, 75].

3.6.3. Этническое происхождение

Существуют клинико-патологические различия в характере опухолей у пациентов европейского и японского происхождения. Однако как таковые раса и национальная принадлежность не считаются независимыми факторами выживания [76] (УД 3).

3.6.4. Расположение опухоли

Согласно новейшим исследованиям, первичное местонахождение опухоли в верхних мочевыводящих путях (например, в мочеточнике по сравнению с почечной лоханкой) является прогностическим фактором [77, 78, 79] (УД 3). После корректировки стадии опухоли многоочаговые опухоли и опухоли мочеточника имеют худший прогноз по сравнению с опухолями почечной чашки [69, 78, 79, 80, 81].

3.6.5. Употребление табака

Интенсивность курения (при большом стаже курильщика) и курение в момент постановки диагноза повышают риск плохого онкологического исхода [82, 83, 84] (УД 3).

3.6.6. Лимфососудистая инвазия

Лимфососудистая инвазия присутствует примерно в 20% случаев УРВМП и является независимым прогностическим фактором выживания [85, 86]. Статус лимфососудистой инвазии следует систематически включать в морфологический отчет по образцам после РНУ [85, 87] (УД 3).

3.6.7. Хирургический край

Положительный характер хирургических краев после РНУ является значительным фактором последующего развития метастазов УРВМП (УД 3). Патоморфологи должны искать положительные края на уровне иссечения мочеточника, манжеты мочевого пузыря и вокруг опухоли, если ее степень развития превышает Т2, и указывать это в отчете.

3.6.8. Другие факторы

Обширный некроз опухоли является независимым фактором клинических исходов у пациентов, прошедших операцию РНУ. Обширный некроз определяется как некроз более 10% площади опухоли [89, 90] (УД 3). Строение опухоли (папиллярная или на широком основании), как выяснилось, может ассоциироваться с прогнозом после РНУ. Опухоль на широком основании ассоциируется с худшим результатом [91, 92] (УД 3). Наличие сопутствующей CIS у пациентов с УРВМП, не распространяющимся за пределы органов мочевыводящей системы, ассоциируется с повышенным риском рецидива и более высокой смертностью от данного вида рака [93, 94] (УД 3). Как и в случае нижних мочевыводящих путей, CIS является независимым прогностическим фактором, означающим худший исход заболеваний данных органов [95]. Наличие в анамнезе CIS ассоциируется с повышенным риском рецидива и смерти от УРВМП [96] (УД 3).

Баллы по шкале, которую разработало Американское общество анестезиологов (ASA), также в значительной степени коррелируют со специфическими для данного вида рака показателями выживаемости после РНУ [97] (УД 3), но показатели статуса ECOG коррелируют только с общей выживаемостью [98]. Ожирение и повышенный индекс массы тела отрицательно влияют на выживаемость при данном виде рака (УРВМП) [99] (УД 3).

3.6.9. Молекулярные маркеры

Работа нескольких исследовательских групп посвящена характеристикам УРВМП и путям канцерогенеза. В нескольких исследованиях были изучены прогностические воздействия различных тканевых маркеров, связанных с клеточными процессами (Е-кадгерин и CD24), клеточной дифференциацией (Snail и рецептор фактора роста эпидермиса), ангиогенезом (индуцируемый гипоксией фактор-1α и металлопротеиназы), клеточной пролиферацией (Ki67), эпителиально-мезенхимальным переходом (snai l ), митозом (Aurora-A), апоптозом (Bcl-2 и сурвивин) и сосудистой инвазией (récepteur d’origine nantais, RON), а также белком c-met (MET) [69, 100, 101, 102, 103]. Однако в  связи с редкостью заболевания основные ограничения, общие для таких исследований, — это их ретроспективный характер и  малый размер выборки. Микросателлитная нестабильность (MSI) представляет собой независимый молекулярный маркер, используемый для прогноза развития опухоли [104]. Кроме того, MSI помогает определить мутации зародышевых линий, позволяя выявлять возможные случаи наследственного рака [17].

В настоящее время ни один из маркеров не удовлетворяет клиническим и статистическим критериям, которые необходимы для принятия их в клиническую практику.

3.7. Средства прогнозирования

Доступных средств точного прогнозирования в лечении УРВМП крайне мало. Есть две доступные модели предоперационного прогнозирования: одна для прогнозирования местно-распространенного рака, которая способна дать представление о степени лимфаденэктомии во время радикальной нефроуретерэктомии [105]; вторая для отбора больных с УРВМП,выходящим за пределы органа, для которых более целесообразна радикальная нефроуретерэктомия [106]. Кроме того, есть две номограммы, позволяющие прогнозировать степень выживаемости после операции, основанные на стандартных патологических характеристиках, первая создана международной исследовательской группой [107], вторая — Европейской популяционной группой [108].

3.8. Выделение групп риска

Как и в случае мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря , необходимо стратифицировать риск в случаях УРВМП (например, при наличии функционирующей почки на противоположной стороне) перед началом лечения, чтобы выявить тех пациентов (и опухоли), которые наиболее подходят для консервативного лечения, нежели требуют радикальной экстирпационной операции [109]. На основании имеющихся свидетельств относительно УРВМП пациенты с нормальной коллатеральной почкой могут быть на момент постановки диагноза отнесены к имеющим УРВМП низкого уровня риска или к имеющим УРВМП высокой степени риска, исходя из их состояния и (или) клинических факторов (табл. 3-3).

3.9. Лечение

3.9.1. Высокодифференцированный УРВМП

3.9.1.1. Органосберегающая хирургия

Органосберегающее лечение УРВМП предусматривается во всех императивных случаях (при почечной недостаточности либо при единственной функционирующей почке) или в случае опухолей низкой степени риска (при функционирующей противоположной почке) (см. табл. 3-3) [110, 111, 112] (УД 3). Органосберегающая хирургия для УРВМП низкой степени риска (табл. 3-4) позволяет сохранять почку и верхние мочевыводящие пути, одновременно избавляя пациента от риска смертности, связанной с открытым радикальным хирургическим вмешательством. Выбор методики зависит от технических ограничений, анатомического расположения опухоли и опыта хирурга.

3.9.1.1.1. Уретероскопия

Эндоскопическое лечение может быть осуществлено у тщательно отобранных пациентов [113-145] в следующих ситуациях:

• при наличии гибкого (анеригидного) уретероскопа, лазерного генератора [134], щипцов для биопсии (УД 3) [114, 117];
• широкой информированности пациента о необходимости более пристального послеоперационного наблюдения;
• необходимости полного удаления опухоли.

Тем не менее существует риск недооценки распространенности процесса и неправильного стадирования при одном лишь эндоскопическом вмешательстве.

3.9.1.1.2. Сегментарная резекция

Сегментарная резекция мочеточника с широким иссечением краев обеспечивает, с одной стороны, адекватное лечение, с другой — получение материала для окончательной оценки распространенности процесса, кроме того, позволяет сохранить ипсилатеральную почку.

• Уретероуретеростомия предназначена для неинвазивных высокодифференцированных опухолей проксимального или среднего отдела мочеточника, которые не могут быть полностью удалены с помощью эндоскопических пособий (с точки зрения количества и размера), и для низкодифференцированных или инвазивных опухолей, когда целью врача является сохранение функции почки (УД 3).
• При низкодифференцированном раке проксимального или среднего отдела мочеточника следует проводить нефроуретерэктомию с резекцией стенки мочевого пузыря. При высокодифференцированном раке дистального отдела мочеточника проводится «полное» удаление последнего с неоцистостомией, если опухоль не может быть удалена полностью с помощью эндоскопических средств (с точки зрения количества и размера) [118, 119, 120] (УД 3).
• Для уретероуретеростомии с полной дистальной уретерэктомией с неоцистостомией необходимо убедиться, что в тканях вокруг опухоли отсутствуют признаки инвазии.
• Сегментарная резекция подвздошного и поясничного отделов мочеточника ассоциируется с бóльшими осложнениями, нежели при резекции тазового отдела мочеточника [118, 119, 120].
• Открытая резекция опухолей почечной лоханки или чашечек практически не оправдана.
• Резекция опухолей чашечно-лоханочной системы технически сложна, и для данной локализации опухолей характерна бóльшая частота рецидивов, чем для опухоли мочеточника.

3.9.1.1.3. Чрескожный доступ

Чрескожные лечебные манипуляции могут быть методом выбора при высокодифференцированном УРВМП или неинвазивных опухолях чашечно-лоханочной системы почки (УД 3) [114, 121, 122]. Подобные лечебные действия могут применяться для пациентов с высокодифференцированным УРВМП нижних чашечек, к которым невозможно или очень сложно добраться при уретеропиелоскопии. При подобных процедурах существует риск перфорации и диссеминации опухоли. Однако данный подход все больше и больше уступает место уретеропиелоскопии в cвязи с  развитием уретероэндоскопических устройств с отклоняющимися кончиками [114, 121, 122].

3.9.1.2 . Адъювантное местное лечение

Антеградное введение малых доз бациллы Кальметта–Герена (БЦЖ) или митомицина C в верхние мочевые пути через чрескожную нефростому с использованием трехходового катетера, введенного на  20 см (после полной ликвидации опухоли), является технически возможным после консервативного лечения УРВМП путей [123] (УД 3). Ретроградное введение по мочеточниковому стенту митомицина С и бациллы Кальметта–Герена (БЦЖ) также можно использовать, однако бывает опасным ввиду возможной травмы мочеточников и последующего попадания или пиеловенозного всасывания во время введения препарата малыми дозами. Также возможно введение препарата по катетеру с  двойным J-образным изгибом [124], однако это не рекомендуется, поскольку катетер часто не достигает почечной лоханки.

3.9.2. Низкодифференцированный УРВМП

3.9.2.1. Органосберегающая хирургия

Органосберегающая хирургия низкодифференцированного УРВМП может применяться только в крайних случаях (почечная недостаточность или единственная функционирующая почка). Уретероуретеростомия показана при высокозлокачественных или пролиферирующих опухолях, целью является почечносберегающая хирургия для сохранения почечной функции.

3.9.2.2. Радикальная нефроуретерэктомия

Радикальная нефроуретерэктомия (РНУ) с иссечением манжеты мочевого пузыря представляет собой «золотой стандарт» лечения при УРВМП высокой степени риска вне зависимости от того, где именно в верхних мочевыводящих путях располагается опухоль [14] (УД 3). Процедура РНУ должна соответствовать принципам онкологии, которые включают предотвращение распространения опухолевых клеток посредством недопущения входа в мочевыводящие пути во время резекции опухоли [14].

Следует выполнять иссечение дистального отдела мочеточника и его устья, поскольку существует риск развития рецидива в этой зоне. Недавние публикации о выживаемости после нефроуретерэктомии подтверждают, что удаление дистальной части мочеточника с резекцией мочевого пузыря в области устья имеет преимущество [110, 125, 126]. Вне зависимости от используемого метода хирург должен быть уверен, что мочевой пузырь соответствующим образом ушит.

McDonald и соавт. представили этот метод в 1952 г., но до 1995 г. [127] полезность эндоскопического подхода в отношении дистального мочеточника не была показана. После этого были пересмотрены в сторону упрощения другие методики резекции дистального мочеточника, включая экстирпацию, трансуретральную резекцию интрамурального мочеточника и инвагинацию [11, 126]. За исключением экстирпации мочеточника, ни одна из этих методик не хуже иссечения манжеты мочевого пузыря [74, 75, 76, 78] (УД 3). Однако эндоскопический подход ассоциируется с более высоким риском последующего рецидива в мочевом пузыре [128].

Задержка между постановкой диагноза и удалением опухоли может повысить риск прогрессирования заболевания. Однако крайний возможный срок удаления остается предметом споров и варьирует от 45 дней до 3 мес [129, 130, 131] (УД 3).

3.9.2.2.1. Лимфодиссекция в сочетании с радикальной нефроуретерэктомией

Иссечение лимфоузлов (LND), ассоциирующееся с РНУ, представляет терапевтический интерес и позволяет оптимально определить стадию заболевания [132, 133] (УД 3). Однако до настоящего времени точно не определено, какие именно узлы следует удалять. Схема удаления лимфоузлов, вероятнее всего, в большей степени влияет на выживаемость пациента, нежели количество иссеченных узлов.

Иссечение лимфоузлов представляется ненужным в случае опухолей ТаТ1, так как попадание в лимфоузлы для опухолей Т1 составляет, по имеющимся данным, всего 2,2 %, а в случае рТ2–4 этот показатель достигает 16 % [133]. Кроме того, в литературе описан постоянный рост вероятности положительного результата в лимфоузлах для классификации рТ [133]. Однако, поскольку эти данные ретроспективны, весьма вероятно, что истинный показатель распространения заболевания на лимфоузлы занижен. В настоящий момент нет возможности стандартизировать ни показания к удалению лимфоузлов, ни степень такого удаления. Однако иссечение лимфоузлов может быть выполнено после лимфодренажа, как указано ниже: лимфоузлы иссекаются медиально по отношению к мочеточнику в отношении опухоли в мочеточнике или чашке почки, ретроперитонеально в случае более высоко расположенных опухолей мочеточника и (или) в случае опухоли в почечной чашке (например, справа — граница по полой вене, слева — граница по аорте) [132, 133, 134].

3.9.2.2.2. Лапароскопическая радикальная нефроуретерэктомия

Безопасность лапароскопической РНУ еще не получила необходимых доказательств. В ранних сериях наблюдений сообщалось о диссеминации в забрюшинном пространстве и по ходу расположения портов при удалении больших опухолей лапароскопическим доступом [135, 136]. Необходимо соблюдать несколько правил для того, чтобы избежать диссеминации опухоли при лапароскопической операции:

• избегать нарушения целостности мочевыводящих путей;
• избегать прямого контакта инструментов с опухолью;
• для извлечения удаленного препарата пользоваться специальны микронтейнерами;
• почка и мочеточник должны удаляться единым блоком с резецированной стенкой мочевого пузыря в области устья;
• инвазивные большие (Т3/Т4 и/или N+/М+) или мультифокальные опухоли являются противопоказанием к лапароскопической РНУ.

Однако последние данные продемонстрировали эквивалентность результатов операций, выполненных лапароскопическими открытыми доступами. Лапароскопический доступ имеет преимущество перед открытым вмешательством только в отношении функциональных результатов (УД 3) [136–141]. Только в одном проспективном рандомизированном исследовании с участием 80 пациентов было представлено доказательство того, что лапароскопическая операция РНУ не хуже открытой в случае неинвазивных УРВМП [143] (УД 2). Кроме того, было показано, что онкологические исходы после РНУ не изменяются в значительной мере за последние 30 лет, несмотря на уточнения в стадировании и улучшение хирургических методик [144] (УД 3).

3.9.2.3. Химиотерапия

Проспективное рандомизированное исследование с участием 284 пациентов выявило, что однократное внутрипузырное введение одной дозы митомицина С  в день удаления катетера снижает риск (например, абсолютный риск 11%) возникновения опухоли мочевого пузыря в течение первого года после радикальной нефроуретерэктомии [145] (УД 2). Терапевтическая стратегия была недавно подтверждена в другом проспективном исследовании с пирарубицином (77 участников, [146]). В табл. 3-5 приведены рекомендации по лечению низкодифференцированного УРВМП, алгоритм его проведения представлен на рис. 3-1.

3.9.3. Распространенный процесс

3.9.3.1. Радикальная нефроуретерэктомия

Нет преимуществ РНУ при метастатическом (М+) поражении, хотя данный вариант может быть рассмотрен в качестве паллиативной помощи [14, 133] (УД 3).

3.9.3.2. Химиотерапия

Поскольку УРВМП является уротелиальной опухолью, химиотерапия с использованием препаратов платины обеспечивает сходные с лечением РМП результаты. Однако в данный момент нет сведений, на основании которых можно было давать какие бы то ни было рекомендации. Предлагаются различные варианты химиотерапии на основе препаратов платины [147, 148, 149], но не все пациенты смогут получить данный вид лечения из-за сопутствующих заболеваний и нарушения почечной функции после радикального хирургического лечения [148, 149]. В отличие от исследований рака мочевого пузыря, имеется единственное опубликованное на сегодняшний день исследование, которое свидетельствует о том, что нет никакого влияния неоадъювантной химиотерапии на уротелиальную карциному [150]. Несмотря на это, данные о выживаемости должны получить подтверждение и следует проводить дальнейшее врачебное наблюдение; текущие предварительные данные оправдывают непрерывные попытки использования данной стратегии при лечении уротелиальной карциномы верхних мочевых путей. Адъювантная химиотерапия позволяет добиться снижения рецидива заболевания до 50%, но на выживаемость влияет незначительно [151, 152]. Ожидаются дальнейшие данные о перспективах POUT (интраоперационной химиотерапии или контроле рака уротелия верхних мочевых путей) [153].

3.9.3.3. Лучевая терапия

Адъювантная лучевая терапия может улучшить местный контроль над болезнью [154]. При условии комбинации с цисплатином возможно добиться увеличения безрецидивной и общей выживаемости [155] (УД 3). Лучевая терапия на сегодняшний день рассматривается как важный лечебный подход в качестве адъювантного режима как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией.

3.10. Наблюдение

Строгое наблюдение за пациентами с УРВМП после хирургического лечения (табл. 3-6) обязательно, поскольку позволяет выявить метахронные опухоли мочевого пузыря (во всех случаях), местный рецидив и отдаленные метастазы (в случае инвазивных опухолей).

Если выполнялась РНУ, развитие местного рецидива маловероятно, риск возникновения отдаленных метастазов напрямую зависит от факторов риска, которые были упомянуты ранее. Уровень развития рецидива заболевания в мочевом пузыре после лечения первичного УРВМП значительно варьирует — от 22 до 47% [8, 10]. Поэтому обследование мочевого пузыря должно осуществляться во всех случаях. Наличие РМП в анамнезе и мультифокальное поражение УРВМП являются факторами риска развития опухоли мочевого пузыря после УРВМП. Режим наблюдения должен включать цистоскопию и цитологическое исследование мочи, по крайней мере, в течение 5 лет [8, 10]. Развитие рецидива заболевания в мочевом пузыре не следует рассматривать как появление отдаленных метастазов.

В случае выполнения органосохраняющего лечения требуется тщательный мониторинг состояния ипсилатеральных мочевыводящих путей ввиду высокого риска развития рецидива. Несмотря на постоянное совершенствование эндоурологической техники, наблюдение за пациентами, пролеченными консервативно, остается сложной задачей и часто требует выполнения минимально-инвазивных манипуляций (111, 115, 117). В табл. 3-6 приведены рекомендации по наблюдению за такими пациентами.

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данные обновленные рекомендации содержат информацию по диагностике и лечению пациентов с УРВМП в соответствии с современным стандартизированным подходом. Определить, какой метод лечения будет оптимальным для конкретного пациента, должен врач, принимая во внимание клинические особенности каждого больного в соответствии с почечной функцией и наличием сопутствующих заболеваний; в зависимости от расположения опухоли, стадии и степени злокачественности; статуса молекулярных маркеров.