Как повысить эффективность эрадикационной терапии в России

Россия относится к странам с высокой распространенностью Helicobacter pylori. Недавно опубликованный метаанализ показал, что Н. pylori встречается у 78,5% (67,1–89,9%) населения, а численность Н. pylori-позитивной популяции оценена в 112 585 054 человека [1]. Однако последние исследования демонстрируют меньшие показатели. Так, при проведении ¹³С-уреазного дыхательного теста во всех федеральных округах России у ранее не леченных лиц (2926 человек, возраст 14–90 лет, 1169 мужчин, 1757 женщин) позитивный результат наблюдался в среднем в 42,5% случаев (35–48,4%) [2]. Среди медицинского персонала Н. pylori-позитивными в Москве были 49,8%, в Казани – 67,0% прошедших ¹³С-уреазный дыхательный тест [3]. Другое исследование выявило среднюю распространенность Н. pylori у врачей 59% [4].

Принципы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с Н. pylori, регулярно обновляются в отечественных и международных рекомендациях [5, 6]. Опубликованный в 2015 г. Киотский консенсус [7], а вслед за ним и консенсус «Маастрихт V» принципиально изменили подход к определению показаний для эрадикации Н. pylori. Впервые было постулировано, что Н. pylori вызывает хронический активный гастрит у всех зараженных лиц. Это может привести к язвенной болезни, атрофическому гастриту, аденокарциноме желудка, или MALT-лимфоме. Эрадикация Н. pylori излечивает гастрит и может предотвратить развитие долгосрочных осложнений или рецидивов болезни. По этим причинам Н. pylori-ассоциированный гастрит считается инфекционным заболеванием независимо от симптомов и стадии. Скрининг Н. pylori целесообразно проводить в возрасте, когда еще не развиваются атрофия и кишечная метаплазия. Инфицированным должна быть предложена эрадикационная терапия, если для этого нет каких-либо противопоказаний.

Консенсус «Маастрихт V» рекомендует алгоритм выбора схемы эрадикации на основе данных о распространенности в данной популяции резистентных к макролидам штаммов Н. pylori. Показано, что во всем мире происходит рост резистентности Н. pylori к антибиотикам, что ведет к снижению эффективности лечения. Критические масштабы проблемы требуют надлежащих действий для преодоления резистентности к антибиотикам по каждому региону в отдельности. Опубликован метаанализ 178 исследований с участием 53 583 пациентов, в которых определяли частоту резистентности Н. pylori к кларитромицину, метронидазолу, левофлоксацину, амоксициллину и тетрациклину. Совокупные показатели первичной и вторичной резистентности сгруппированы по регионам, находящимся под наблюдением ВОЗ. По данным этого метаанализа, частота первичной резистентности к кларитромицину в Европейском регионе составляет 18% (95% доверительный интервал (ДИ) 16–20%), в Восточном Средиземноморье достигает 33% (95% ДИ 23–44%), в западной части Тихоокеанского региона – 34% (95% ДИ 30–38%), в Северной и Южной Америке – 10% (95% ДИ 4–16%) и в Юго-Восточной Азии – 10% (95% ДИ 5–16%). Резистентность к метронидазолу находится в пределах от 56% (95% ДИ 46–66%) в Восточном Средиземноморье до 23% (95% ДИ 2–44%) в Северной и Южной Америке. Устойчивость к левофлоксацину превысила 15% во всех регионах, за исключением Европы (11%, 95% ДИ 9–13%). Резистентность одновременно и к кларитромицину, и метронидазолу достигла 19% (95% ДИ 0–39%) в Восточном Средиземноморье и не превышает 10% в прочих регионах. Резистентность к амоксициллину и тетрациклину составляет менее 10% во всех регионах, за исключением Восточного Средиземноморья, где устойчивость к амоксициллину достигла 14% (95% ДИ 8–20%). Анализ показал, что резистентность к кларитромицину была достоверно связана с неэффективностью схем лечения, включающих макролиды (относительный риск (ОР) 6,97; p < 0,001). Резистентность к левофлоксацину (ОР 8,18; p < 0,001), метронидазолу (ОР 2,52; p = 0,004) или резистентность к кларитромицину и метронидазолу (ОР 9,40; p < 0,001) оказывала негативное влияние на эффективность соответствующих схем лечения [8].

Различают первичную и вторичную (приобретенную) устойчивость Н. pylori к антибиотикам. Первичная обусловлена применением антибиотиков на популяционном уровне, вторичная – предыдущим приемом соответствующего антибиотика данным больным по любым показаниям, в том числе неудачно проведенным ранее курсом антихеликобактерной терапии. Очевидно, что бесконтрольное, зачастую неоправданное применение антибиотиков в популяции и не­адекватные режимы эрадикации способствуют росту распространенности антибиотикорезистентных штаммов Н. pylori, сокращая и без того ограниченный спектр антибактериальных препаратов, активных в отношении данного микроорганизма [9].

Наибольший вклад в снижение эффективности лечения вносит резистентность Н. pylori к метронидазолу и кларитромицину [10]. Антибактериальный эффект макролидов, в том числе кларитромицина, обусловлен блокадой синтеза белка на рибосомальном уровне. Резистентность к кларитромицину возникает при невозможности образовать связь с рибосомами Н. pylori. При этом существует несколько механизмов формирования резистентности: модификация мишени (метилирование рибосом, мутации в рРНК, мутации в рибосомальных белках L4, L16, L22); активное выведение антибиотика из бактерии; ферментативная инактивация [11]. Их наличие делает невозможным преодоление резистентности Н. pylori к кларитромицину увеличением дозы препарата или продолжительности лечения [12]. Используя метод многоуровневого метарегрессионного моделирования, D.Y. Graham и соавт. показали, что эффективность тройной терапии зависит от географического региона, но не от дозы кларитромицина и не от длительности его применения [13]. Точечные мутации гена 23S рибосомальной РНК в позициях 2142, 2143, 2717 и других (описано более 20 мутаций), приводящих к нарушению связывания антибиотика с рибосомами микроорганизма, являются одним из механизмов резистентности Н. pylori к кларитромицину. Их выявление методами полимеразно-цепной реакции или флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) получает все большее распространение для определения чувствительности Н. pylori к кларитромицину [14, 15]. Вместе с тем следует иметь в виду, что не всегда существует прямая связь выявленной мутации, предрасполагающей к резистентности, с наличием резистентности как фенотипического проявления данной мутации. В отличие от кларитромицина метронидазол является пролекарством, которое активируется под действием ферментов Н. pylori и переходит в активную форму внутри клетки. Описано несколько возможных ферментативных путей внутриклеточной активации метронидазола, поэтому увеличение дозы и длительности лечения позволяет, по крайней мере отчасти, преодолеть резистентность Н. pylori к этому препарату [16].

Резистентность Н. pylori к антибиотикам обычно является следствием активного роста небольшой существующей популяции резистентных форм бактерии в условиях неадекватной антибактериальной терапии [17]. Причиной существования этой популяции являются спонтанные мутации, частота которых составляет 1 на 10 млн бактерий. С учетом того что в желудке человека в среднем находится около 50 млн Н. pylori, статистически вероятно, что всегда будет присутствовать небольшая популяция резистентных форм. При использовании одного антибиотика небольшая устойчивая к нему популяция бактерий может выжить и реколонизировать желудок. К методам, позволяющим решить эту проблему, относятся увеличение длительности лечения, одновременное использование нескольких антибиотиков (один из которых скорее всего уничтожит резистентный штамм), использование препаратов, значительно снижающих колонизационную плотность (например, ингибиторы протонной помпы (ИПП) и/или висмут), которая делает выживание мелких популяций менее вероятным [13].

В качестве эмпирического лечения могут быть использованы только схемы, достоверно обеспечивающие эффект не менее 90–95% [18]. В регионах с низкой распространенностью штаммов Н. pylori, резистентных к кларитромицину (менее 15%), согласно консенсусу «Маастрихт V», может быть назначена 14-дневная тройная терапия первой линии. В рекомендациях Американской коллегии гастроэнтерологов отмечен важный нюанс: тройная терапия (ИПП, кларитромицин и амоксициллин или метронидазол) продолжительностью 14 дней рекомендуется в регионах с резистентностью Н. pylori к кларитромицину < 15% пациентам, не получавшим макролиды по любому поводу [19].

Данные о распространенности резистентных штаммов Н. pylori в разных регионах России ограничены и противоречивы. По материалам Российской группы по изучению Н. pylori, в России в 1998 г. резистентность Н. pylori к метронидазолу составляла 30%, к 2000 г. она достигла 56,6%, в 2005 г. составляла 54,8%. В России возрастает доля штаммов Н. pylori, резистентных к кларитромицину. Если в 1999 г. в Москве их было 7,6%, то уже в 2000 г. их доля достигла пограничного уровня, составив 16,6%, в 2005 г. увеличилась до 19,3% [20]. В Санкт-Петербурге при использовании метода серийных разведений было показано, что 42,5% штаммов были резистентны к метронидазолу, 27,1% – к левофлоксацину, 25% – к кларитромицину, 6,3% – к амоксициллину [21]. Напротив, в Смоленске резистентность Н. pylori к кларитромицину составила 7,6% [22]. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции H. pylori констатируют, что уровни антибиотикорезистентности в большинстве регионов России не известны [23].

Выбор схемы антихеликобактерной терапии должен быть основан на сведениях об эффективности режима лечения в данной популяции, которая во многом определяется чувствительностью Н. pylori к антибиотикам [24]. В этой связи особое значение приобретает мониторинг эффективности схем эрадикации в регионах России.

Анализ данных 2360 больных заболеваниями, ассоциированными с Н. pylori, внесенных российскими центрами в Европейский регистр H. pylori (Hp-EuReg), свидетельствует, что эффективность 10- и 14-дневной тройной терапии у завершивших прием препаратов (per protocol, РР) составляет 81,1 и 86,7% соответственно и не достигает рекомендованного уровня (90–95%). Увеличение продолжительности тройной антихеликобактерной терапии с семи до 14 дней снижает комплаенс с 97,9 до 88%. Поэтому анализ с учетом начавших терапию (intention-to-treat, ITT) показал крайне низкую эффективность терапии – 60,6 и 65% соответственно. Тройная терапия в России используется наиболее часто (в 54,7% случаев), поэтому логичен вопрос о целесообразности ее использования [25].

В популяции с высокой распространенностью штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину, в качестве терапии первой линии консенсус «Маастрихт V» рекомендует квадротерапию (ИПП, тетрациклин, метронидазол, висмута трикалия дицитрат (ВТД)). Эффективность квадротерапии при 14-дневном курсе лечения превышает 90%, однако ее применение ограничивает низкая приверженность больных, вынужденных принимать большое количество таблеток (тетрациклин доступен в дозе 100 мг, притом что его необходимо назначать 2000 мг в сутки). Поэтому, по данным регистра Hp-EuReg, в России данная схема назначалась только в 0,7% наблюдений [25].

Препараты висмута играют большую роль в схемах эрадикации Н. pylori. О лечебном действии висмута известно еще со времен средневековья, в частности, из трудов Парацельса. Препараты висмута обладают гастропротективными свойствами: снижают активность пепсина, усиливают секрецию слизи желудка, улучшают микроциркуляцию. К настоящему времени было показано, что соединения висмута обладают прямой антихеликобактерной активностью и способствуют преодолению резистентности к кларитромицину и левофлоксацину [26]. Во многом это связано со снижением подвижности бактерий, а также уменьшением их способности к адгезии к эпителию слизистой оболочки желудка. Кроме того, висмут нарушает целостность мембраны Н. pylori, способствует ее дисфункции, а также подавляет ферментную активность бактерии. Показано подавление ВТД условно патогенной флоры тонкой кишки (кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, кампилобактеров и иерсиний) [27, 28]. Этим объясняется лучшая переносимость антибактериальной терапии, в частности низкая частота диареи у больных, получающих квадротерапию. Одним из механизмов антибактериального эффекта является воздействие соединений висмута на ферменты металло-бета-лактамазы, которые участвуют в развитии антибиотикорезистентности к бета-лактамным антибиотикам. Так, согласно исследованию, проведенному R. Wang и соавт., соединения висмута необратимо ингибируют различные типы металло-бета-лактамаз через механизм вытеснения ионов цинка, что приводит к высвобождению его кофакторов. Был продемонстрирован высокий потенциал соединений висмута в качестве ингибитора металло-бета-лактамаз и лечения металло-бета-лактамаз-положительной микрофлоры в сочетании с карбапенемами [29].

С учетом того что эффективность квадротерапии во многом определяется наличием препарата висмута, который обеспечивает преодоление резистентности Н. pylori к антибиотикам [30, 31], изучаются клинические преимущества добавления ВТД к препаратам тройной терапии [20]. Исследование, проведенное в Китае, продемонстрировало высокую эффективность 14-дневной тройной терапии с добавлением препарата висмута (ITT 93,7%, РР 97,4%). При субанализе у пациентов с кларитромицин-резистентными штаммами 14-дневная терапия была успешна в 84,6% случаев [32]. Это исследование подтвердило возможность преодоления резистентности к макролидам при добавлении в схемы эрадикации ВТД. По нашим данным, десятидневная тройная терапия обеспечивала эрадикацию лишь в 73,3% случаев, в то время как добавление к ней ВТД повышало эффективность лечения до 93,3% [33]. И.В. Маев и соавт. наблюдали успешную эрадикацию у 71,8% больных, получавших семидневный курс тройной терапии (омепразол, кларитромицин, амоксициллин), и у 95,2% пациентов (р < 0,039), получавших схему «эзомепразол, кларитромицин, амоксициллин и ВТД» [34].

В работе W. Zhang и соавт. изучалась эффективность 14-дневной модифицированной квадротерапии, включавшей лансопразол, амоксициллин, висмута калия цитрат и метронидазол или кларитромицин; была показана высокая эффективность терапии в обеих группах (РР 96,9 и 94,9%, ITT 88,9 и 88,8%). Резистентность к кларитромицину оказала влияние на эффективность терапии: при наличии чувствительных штаммов уровень эрадикации составил 98,6%, резистентных – 76,9% (p = 0,001). Частота нежелательных явлений была выше в группе, получавшей метронидазол [35].

Европейский регистр Н. pylori свидетельствует, что тройная терапия с добавлением ВТД назначается в России в 20,7% случаев. Эффективность данной схемы PP составила 75% при семидневном приеме, 90,6% – при 10-дневном и 93,6% – при 14-дневном. Увеличение длительности терапии не оказывало существенного влияния на комплаенс: 100, 97,8 и 95,6% соответственно. При анализе ITT эффективность лечения составила 47,4, 75,8 и 85,2% соответственно [26]. Таким образом, 14-дневная тройная терапия с добавлением ВТД демонстрирует наибольшую эффективность, которая сохраняется в регионах с высокой резистентностью Н. pylori к кларитромицину.

В 2016 г. под руководством П.Л. Щербакова было проведено исследование, оценившее эффективность и безопасность терапии, в состав которой входил коллоидный трикалия дицитрат висмута (Улькавис®). Наблюдалось 88 больных с заболеваниями, ассоциированными с H. pylori, в возрасте от 18 до 87 лет, 46 мужчин и 42 женщины. Были показаны высокая эффективность эрадикационной терапии (89,6%) и безопасность терапевтических доз доз препарата Улькавис®. При эндоскопическом контроле репарация эрозий наступила у всех больных (100%), а жалобы на диспепсию исчезли на четвертый день от начала лечения [36].

P. Malfertheiner отмечает, что добавление висмута к препаратам тройной схемы позволяет сохранить высокие показатели эффективности антихеликобактерной терапии первой линии, преодолеть резистентность Н. pylori к кларитромицину у конкретного пациента, снизить распространенность в популяции нечувствительных к кларитромицину штаммов Н. pylori, а также компенсировать отсутствие новых антибактериальных препаратов с выраженной активностью в отношении Н. pylori [37].

Последние обзоры рекомендуют индивидуальный выбор схемы лечения с учетом профиля антибактериальной резистентности у конкретного больного либо, когда подобное невозможно, в качестве эмпирического лечения использование только схем, достоверно обеспечивающих эффект не менее 90–95%. Наиболее часто используемая в России тройная терапия не достигает этого уровня, а применение классической квадротерапии ограничено низкой комплаентностью больных. Представленные выше данные исследований демонстрируют, что добавление ВТД к 14-дневной стандартной тройной терапии позволяет обеспечить должный уровень эффективности эрадикации, превышающий 90%.