Медикаментозное лечение дисгормональных заболеваний молочной железы: доказанное и спорное

Лекарственные препараты, зарегистрированные в России для применения при ДЗМЖ

Введение

Доброкачественные заболевания молочной железы (ДЗМЖ) характеризуются особым спектром жалоб и клинически значимых изменений, которые определяются при физикальном обследовании или только с помощью инструментальных методов диагностики [1–3].

Актуальность проблемы связана не только с широкой распространенностью ДЗМЖ, но и с потенциальным риском развития рака молочной железы [4, 5].

В Международной классификации болезней (МКБ) 10-го пересмотра все ДЗМЖ объединены термином «доброкачественная дисплазия молочной железы» (ДДМЖ) (код N60). Согласно современному определению ДДМЖ характеризуется «спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы с формированием ненормального соотношения эпителиального и соединительнотканного компонентов и изменениями фиброзного, кистозного, пролиферативного характера, которые часто, но не обязательно сосуществуют» [6]. Синонимами ДДМЖ являются мастопатия, фиброзно-кистозная мастопатия, фиброзно-кистозная болезнь, доброкачественная болезнь молочной железы, фиброаденоматоз, дисгормональная гиперплазия молочных желез.

В большинстве случаев ДДМЖ является следствием гормональных нарушений. Основная роль в развитии и прогрессировании заболевания отводится абсолютной или относительной гиперэстрогении и прогестерон-дефицитным состояниям, связанным с умеренной гиперпролактинемией, дисбалансом гонадотропинов и другими эндокринопатиями. Немаловажное значение в патогенезе мастопатии придается нарушениям метаболизма эстрогенов, гиперпероксидации липидов и антиоксидантной недостаточности.

Лечение ДДМЖ предполагает применение как хирургических, так и консервативных методов. Последние подразделяются на немедикаментозные и медикаментозные.

Определение показаний и противопоказаний к хирургическим методам лечения является компетенцией онколога.

Немедикаментозные методы применяются для коррекции масталгии – типичного симптома ДДМЖ. К таковым относятся психотерапия и использование правильно подобранного белья [7].

В качестве медикаментозных методов лечения используют препараты с доказанной эффективностью. Одни из них зарегистрированы в России к применению при ДДМЖ, другие – нет.

Препараты, зарегистрированные для использования при ДЗМЖ

К эффективным с высокой степенью доказательности и зарегистрированным в России для лечения ДЗМЖ относятся комплексный препарат на основе витекса священного, препараты прогестерона и гестагены, индол-3-карбинол, агонисты дофаминовых рецепторов и даназол (таблица) [8].

Эффективность комплексного растительного препарата Мастодинон® продемонстрирована более десяти лет назад в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании. Терапия препаратом более значимо уменьшала выраженность болевого синдрома и частоту масталгии [9, 10]. На фоне его применения также снижалась маммографическая плотность [11]. Комплексное действие препарата Мастодинон® обусловлено фармакологическими свойствами входящих в него компонентов: витекса священного, фитостероидов (розастерол, ситостерол, даукостерин, витикостерон), иридоидных гликозидов (аукубин, агнозид и др.), дитерпеноидов и лигнанов [12]. Экстракт витекса священного обладает дофаминергическими эффектами и модулирует секрецию пролактина аналогично бромокриптину. При латентной гиперпролактинемии, сопровождающейся лютеиновой недостаточностью, его эффективность в снижении секреции пролактина, нормализации продолжительности лютеиновой фазы и увеличении среднего уровня прогестерона в лютеиновой фазе превосходила действие плацебо [13, 14]. В ряде работ, посвященных изучению противоопухолевых эффектов экстракта витекса священного, продемонстрирована его цитотоксическая активность. Этот эффект связан с индукцией апоптоза опухолевых клеток через регуляцию внутриклеточного окислительного стресса [12]. Положительная динамика клинических симптомов ДДМЖ ассоциировалась с уменьшением содержания в сыворотке крови продуктов перекисного окисления липидов на фоне снижения соотношения окисленного и восстановленного глютатиона и увеличения общей антиоксидантной активности [15].

Поскольку дефицит прогестерона является одним из ключевых факторов патогенеза ДДМЖ, применение препаратов прогестерона у данной категории больных вполне закономерно. Результаты клинических исследований свидетельствуют об эффективной коррекции симптомов масталгии при локальном использовании препарата Прожестожель®. Необходимо отметить, что в России препарат зарегистрирован к применению по данному показанию. Прогестерон в виде геля наряду с коррекцией масталгии и мастодинии уменьшал количество и размер кист и нормализовал в сыворотке крови соотношение эстрадиола и прогестерона в лютеиновой фазе цикла [16]. Достаточно давно была продемонстрирована эффективность при ДДМЖ микронизированного прогестерона и таких препаратов, как Депо-Провера®, медрогестерон, дидрогестерон. Значимое улучшение отмечалось у пациенток с исходной недостаточностью лютеиновой фазы [17–20].

Для лечения ДДМЖ также зарегистрирован Индинол® Форто (индол-3-карбинол). В основе его терапевтического эффекта лежат антиэстрогенное и антипролиферативное действие, а также способность вызывать гибель клеток молочной железы с аномально высокой пролиферативной активностью. Согласно результатам рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого многоцентрового исследования (n = 156) у получавших индолкарбинол 400 мг/сут в течение шести менструальных циклов коррекция масталгии была значимо лучше, чем у применявших плацебо. Кроме того, на фоне терапии индол-3-карбинолом у большинства пациенток отмечались стабилизация или уменьшение размеров кист, увеличение содержания глобулина, связывающего половые стероиды, в плазме крови и соотношения метаболитов эстрогенов в моче «2-гидроксиэстрон/16-альфа-гидроксиэстрон» [21].

Агонисты дофаминовых рецепторов в соответствии с клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов (2014) [22] используются преимущественно при гиперпролактинемии (код Е22.1 по МКБ), однако они могут применяться и при ДДМЖ [23]. Одним из представителей агонистов дофаминовых рецепторов является бромокриптин. Каберголин – более селективный блокатор дофаминовых рецепторов 2-го типа (D2), обладающий высоким сродством с последними, длительным периодом полувыведения и выраженной пролактин-ингибирующей активностью. Эффективность агонистов дофаминовых рецепторов при гиперпролактинемических состояниях различного генеза доказана в значительном количестве исследований. В маммологической практике указанные препараты с успехом применяются для купирования симптомов масталгии, мастодинии на фоне гиперпролактинемии.

Необходимо подчеркнуть, что при сопоставимой эффективности препаратов каберголин ассоциировался с меньшим числом побочных эффектов [24, 25].

Даназол является синтетическим андрогеном (производным этистерона) с выраженным антигонадотропным действием. Его применение способствует частичному или полному купированию болевого синдрома и уменьшению или исчезновению уплотнений у пациенток с ДДМЖ. Однако, несмотря на то что даназол зарегистрирован в РФ для применения при ДДМЖ и его эффективность доказана, в качестве терапии первой линии он не рекомендуется. Кроме того, ограничена длительность его применения в связи с риском развития побочных эффектов [26].

Препараты, не зарегистрированные для применения при ДЗМЖ

Среди лекарственных препаратов, не зарегистрированных в РФ для лечения ДЗМЖ, эффективным при масталгии признан тамоксифен. Тамоксифен обладает антиандрогенным свойством. Механизм его действия основан на конкурентном связывании с рецепторами эстрадиола в клетках тканей молочной железы. Значительное улучшение (уменьшение боли, нагрубания молочных желез, участков уплотнений) наблюдалось через 10–12 недель непрерывного приема тамоксифена в дозе 10 мг/сут. Длительное применение препарата ограниченно в связи с побочными эффектами. Однако их частота на фоне такой терапии существенно ниже, чем при использовании даназола. При неэффективности тамоксифена назначают даназол 200 мг ежедневно или только в лютеиновой фазе менструального цикла [7, 26].

В коррекции масталгии доказана эффективность агонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Однако длительность их применения ограниченна из-за проявлений эстрогенного дефицита, пациенткам с ДДМЖ они, как правило, назначаются по другим показаниям. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона у женщин перименопаузального возраста целесообразно применять при наличии симптомов мастопатии и гиперпластических процессов в эндометрии. При сохранном репродуктивном статусе эта группа препаратов является второй линией терапии. Они назначаются в случае неэффективности других видов терапии и на непродолжительный период времени [26, 27].

Нестероидные противовоспалительные средства как системного, так и локального действия также эффективны в коррекции масталгии [28, 29]. Однако ДДМЖ не входит в перечень показаний для применения нестероидных противовоспалительных средств, зарегистрированных в РФ.

Гомеопатические и ферментные средства

Доказательная база зарегистрированных в РФ для лечения ДЗМЖ гомеопатических лекарственных препаратов (Мастопол® и Маммосан®, Россия), а также ферментного препарата Вобэнзим (Германия) недостаточно убедительна (уровень рекомендаций В и С).

В ряде исследований изучалось влияние на клинические проявления ДДМЖ масла примулы вечерней и его ингредиента – гамма-линоленовой кислоты. Хотя ранее в некоторых работах указывалось на уменьшение болевых ощущений (по сравнению с плацебо), метаанализ результатов всех имеющихся на сегодняшний день исследований не показал преимуществ данного подхода [26].

Витамины и антиоксиданты

Несмотря на большую популярность витаминов и антиоксидантов, в настоящее время нет убедительных доказательств их эффективности при ДЗМЖ. В то же время результаты большого когортного исследования свидетельствуют о потенциальном протективном эффекте пиридоксина и тиамина в отношении развития рака молочной железы у женщин среднего возраста [30].

Заключение

К препаратам выбора при ДДМЖ можно отнести следующие эффективные, зарегистрированные для применения по соответствующим показаниям в РФ средства: комплексный лекарственный препарат на основе витекса священного, препараты прогестерона и индол-3-карбинол.

Медикаментозная терапия ДДМЖ возможна также агонистами гонадотропин-рилизинг гормона, однако их применение наиболее оправданно при гиперпролактинемии. Даназол эффективен, но не является препаратом первой линии в связи с потенциальным риском развития побочных эффектов. При использовании препаратов с доказанной эффективностью, но не зарегистрированных в РФ к применению по соответствующим показаниям (тамоксифен, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, нестероидные противовоспалительные средства), необходимо оформлять индивидуальное информированное согласие пациенток.

Использование витаминов и антиоксидантов при ДДМЖ наиболее целесообразно при дефицитарных состояниях, зарегистрированных в соответствии с МКБ-10, например при недостаточности витамина А (код E50), недостаточности витамина С (код E54), недостаточности витамина Е (код E56), недостаточности других витаминов (код E56.8).