Мозаичный вариант синдрома Тернера

Рис. 1. Внешний вид пациентки Н.

Рис. 2. Ультразвуковое исследование органов малого таза пациентки Н.

Рис. 3. Результаты цитогенетического исследования пациентки Н.

Рис. 4. Результаты цитогенетического исследования матери пациентки Н.

Результаты гормонального исследования

Введение

Синдром Тернера (СТ) – наиболее частая хромосомная аномалия, встречающаяся у одной из 2000 живорожденных девочек. СТ ассоциирован с полной или частичной потерей X-хромосомы. Основные признаки заболевания – низкий рост и задержка полового созревания.

В 40–50% случаев имеет место полная форма синдрома – моносомия 45,Х. При полной форме заболевание протекает в более тяжелой форме по сравнению с мозаичным кариотипом 45,Х/46,ХХ, встречающимся в 15–25% случаев. У девочек с мозаицизмом реже распространены и менее выражены врожденные аномалии сердца и лимфатические отеки; мозаицизм 45,X/47,XXX характеризуется более мягким фенотипом. В 10–12% случаев может присутствовать Y-хромосома 45,Х/46,ХY (Y-хромосома обнаружена лишь в некоторых клетках, поскольку наличие Y-хромосомы во всех клетках исключает СТ); в 3% случаев может встречаться мозаицизм трисомии 45,Х/47,ХХХ или 45,Х/46,ХХ/47,ХХХ.

Кроме того, в Х-хромосоме иногда обнаруживают следующие дефекты:

• частичная или полная делеция длинного или короткого плеча Х-хромосомы;
• две копии длинного плеча Х-хромосомы с полным или частичным отсутствием короткого;
• кольцевая Х-хромосома при потере частей короткого и длинного плечей Х-хромосомы.

Согласно зарубежной статистике, у пациенток с мозаичной формой СТ менархе могут наступать в 57–67% случаев, проблемы с фертильностью возникают у 14%, низкий рост имеют 64,3%.

Клинически данный синдром характеризуется задержкой роста, гипергонадотропным гипогонадизмом и такими аномалиями, как крыловидные складки шеи, низкий рост волос, птоз, эпикант, высокое готическое небо, микрогнатия, ротированные ушные раковины. При данном заболевании наблюдается ряд аномалий различных органов и систем: коарктация аорты, аневризма/расширение аорты, подковообразная почка, аномальная позиция/дупликация почечной лоханки, мочеточников или сосудов, аутоиммунные заболевания.

На современном этапе у большинства девочек с СТ при своевременно начатой гормональной терапии (гормон роста и заместительная гормональная терапия эстроген-гестагенными препаратами) наблюдается приближенное к возрастной норме половое созревание. Впоследствии такие пациентки могут планировать беременность с помощью вспомогательных репродуктивных технологий с донорскими программами.

Особого внимания заслуживает мозаичный вариант кариотипа СТ, который часто поздно диагностируется из-за скудной клинической картины. Распространенность спонтанного менархе для 45,Х составляет 6–30%, мозаичных вариантов – 54–67%. Пациентки-мозаики характеризуются низким ростом лишь в 64,3% случаев, в то время как при полной форме заболевания более чем в 90% случаев отмечается замедление темпов роста [1–8]. В статье R. Tang и соавт. представлен клинический случай пациентки с СТ, у которой имел место гипотиреоз аутоиммунного генеза. Только в отсутствие менструаций в пубертатном возрасте было проведено кариотипическое исследование (обнаружен 47,ХХХ/45,Х), подтвердившее наличие СТ [9]. В отличие от моносомии для мозаичного кариотипа характерна более высокая частота наступления спонтанной беременности. Например, в иностранной литературе можно встретить описание наступления спонтанной беременности у девушки с СТ, у которой в пятилетнем возрасте выявили мозаичный кариотип. Беременность протекала без особенностей, на 38-й неделе беременности с помощью операции кесарева сечения родилась здоровая девочка – 46,ХХ [10].

Клинический случай

Пациентка Н., 11 лет, в марте 2022 г. направлена в хирургическое гинекологическое отделение ОСП «Российская детская клиническая больница» (РДКБ) ФГАОУ ВО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России в связи с жалобами на низкий рост и задержку полового развития.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок от второй беременности, протекавшей на фоне токсикоза на 5–10-й неделях. На 21-й неделе развилась фетоплацентарная недостаточность, на 31-й неделе – угроза преждевременных родов. Роды произошли на 39-й неделе, без осложнений, масса новорожденной – 3550 г, рост – 52 см, оценка по шкале Апгар – 7/8 баллов. Аллергоанамнез не отягощен, генеалогический анамнез без особенностей, привита согласно календарному плану. Девочка росла и развивалась своевременно, соответственно полу и возрасту. Перенесла острое респираторное заболевание и аденоидит.

В настоящее время состоит на учете у онколога по поводу меланоформного невуса кожи передней поверхности шеи справа, у эндокринолога и генетика по поводу синдрома Тернера.

Впервые задержка в физическом развитии была выявлена в ходе профилактического осмотра в детском дошкольном учреждении в апреле 2016 г. Проводилось систематическое амбулаторное наблюдение педиатром по месту жительства, эндокринологом в консультативно-диагностической поликлинике. Ребенок получал амбулаторное обследование и лечение – левокарнитин, калия йодид – без эффекта. Ранее (с 8 февраля 2021 г. по 17 февраля 2022 г.) пациентка Н. получала лечение в РДКБ по поводу синдрома Тернера. Цитогенетическое исследование от 12 февраля 2021 г. выявило мозаичный вариант кариотипа, состоящий из клона клеток с моносомией Х и трисомией Х – mos 45,X (21)/47,XXX (3); исследовано 30 метафаз. SRY-ген отрицательный. Ребенок был приглашен на плановую госпитализацию в хирургическое отделение 15 марта 2022 г. Из семейного анамнеза известно, что у матери подтвержден синдром Тернера, мозаичный тип, кариотип 45,Х0 (3 46,ХХ (10)) (исследование проводилось по месту жительства). Мать пациентки узнала о своем диагнозе только после обследования в РДКБ в 2021 г. Менструации у матери с 15 лет, регулярные; две беременности, двое родов. Имеет тернероидный фенотип, рост – 148 см; рост отца – 183 см. Первый ребенок – девочка (14 лет), рост на текущий момент – 161 см, менархе в 12 лет, генетических и хромосомных патологий не выявлено; второй ребенок – девочка (11 лет), СТ.

Состояние пациентки Н. при поступлении удовлетворительное, сознание ясное. Телосложение тернероидное. Физическое развитие ниже среднего, дисгармоничное из-за роста. Рост – 135 см, масса тела – 44 кг, индекс массы тела – 24,1 кг/м².

Пациентка Н. имеет следующие врожденные стигмы:

• диспластические ушные раковины;
• низкий рост волос на голове;
• гипертелоризм;
• высокое небо;
• эпикантус;
• короткая шея;
• поперечная ладонная складка;
• другие пороки развития.

За год рост девочки увеличился на 6–7 см, вес – на 6 кг (рис. 1). Состояние ребенка удовлетворительное. Подкожно-жировой слой развит избыточно, стрий нет. Кожные покровы чистые, умеренно влажные. На правой щеке невус 0,5 × 0,5 см, множественные невусы по всему телу. Видимые слизистые оболочки чистые, розовые и влажные. Отеков нет. Движения в суставах в полном объеме, безболезненные. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Щитовидная железа не увеличена, узлы не определяются. Признаков нарушения функции паращитовидных желез нет. Над легкими ясный легочный звук, дыхание везикулярное, хрипы отсутствуют. Сердечные тоны ясные, ритмичные, шумы не выслушиваются. Перкуторные границы сердца в пределах возрастной нормы. Живот мягкий, безболезненный, печень и селезенка при пальпации не увеличены. Стул регулярный, оформленный, мочеиспускание свободное, безболезненное, симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Гинекологический статус: менструаций нет, выделений нет, оволосение по женскому типу, лобковое и подмышечное оволосение, наружные половые органы развиты правильно, клитор не увеличен, гимен бахромчатый, не гиперемирован, эстрогенизирован. При осмотре слизистая вульвы розовая.

Двуручное исследование: матка в срединном положении, не увеличена, плотная, подвижная, безболезненная. Придатки с обеих сторон не определяются, их область безболезненна.

Формула полового развития: Ах3, Ма3, Рb3, Ме нет. В молочных железах пальпируется железистая ткань без очаговых уплотнений, сосок пигментирован.

Данные ультразвукового исследования органов малого таза (рис. 2): тело матки – 23 × 14 × 23 мм, М-эхо линейное, шейка матки – 22 × 9 мм, правый яичник – 26 × 13 мм без выраженного фолликулярного аппарата, левый яичник – 26 × 14 мм с единичным фолликулом 13 мм. Размеры матки и яичников не соответствуют возрастной норме.

На рентгенограмме кисти в прямой проекции определяются точки окостенения в дистальном эпифизе лучевой кости, эпифизах фаланг и пястных костей, костях запястья – головчатой, крючковидной, трехгранной, полулунной, ладьевидной, большой и малой многоугольных костях, дистальном эпифизе локтевой кости, шиловидном отростке локтевой кости, гороховидной кости, наличие сесамовидной кости 1-го пястно-фалангового сустава.

Таким образом, костный возраст пациентки Н. соответствует 11 годам.

Результаты цитогенетического исследования: мозаичный вариант кариотипа, состоящий из клона клеток с моносомией Х и трисомией Х (рис. 3).

На основании результатов цитогенетического исследования матери выявлена моносомия по Х-хромосоме, мозаичный вариант (рис. 4).

В лабораторных анализах – увеличение фолликулостимулирующего гормона – 11,1 МЕ/л (0,3–7,8 МЕ/л) и уменьшение соматотропного гормона – 0,14 нг/мг (1–10 нг/мг) (таблица).

Пациентке была назначена витаминотерапия. В силу возраста заместительная гормонотерапия не проводилась. Повторная госпитализация для дальнейшего наблюдения и рассмотрения вопроса гормонотерапии планируется через год.

Заключение

Данный клинический случай подтверждает необходимость тщательного сбора анамнеза, выяснения низкорослости и высокорослости в семье, соотнесения массо-ростовых показателей ребенка и родителей при плановых педиатрических осмотрах и осмотрах других специалистов. При подозрении синдрома Тернера и обнаружении фенотипических проявлений данной хромосомной аномалии (крыловидные складки на шее, низкая граница роста волос на затылке, низкопосаженные ушные раковины, отек стоп) больных следует отправлять на консультацию детского гинеколога, эндокринолога, генетика.

Своевременная диагностика заболевания и вовремя начатая заместительная гормональная терапия позволяют улучшить качество жизни пациенток, нормализовать их социальную адаптацию, а также подготовить к реализации репродуктивной функции с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.