Новые стратегии коррекции нежелательных нейроэндокринных явлений психофармакотерапии

Актуальность

С началом эры нейролептиков первой генерации практикующие психиатры столкнулись с жалобами пациентов на сопутствующие применению этой группы препаратов нежелательные явления. Одни из них (экстрапирамидные расстройства) принимались во внимание и корректировались абсолютным большинством врачей. Другие, нейроэндокринные, в частности гиперпролактинемия (ГП), парадоксально не замечались и редко корригировались. Лечение антипсихотиками второй генерации также сопровождалось нейроэндокринными побочными эффектами, в том числе ГП, которые возникали не реже, чем на фоне приема типичных нейролептиков. Парадоксальность ситуации, однако, сохранилась. Даже осведомленность значительной части психиатров о клинических симптомах ГП, вызванной применением антипсихотиков (снижение либидо, дисменорея, галакторея, остеопороз, онкогенные риски), не способствовала активным действиям по ее устранению, сохраняя опасность для жизни пациентов [1]. Можно выделить несколько причин сложившейся ситуации:

• боязнь врачей устранять ГП «вслепую» из-за невозможности определить уровень пролактина в сыворотке крови ввиду слабой лабораторной базы большинства психиатрических больниц;
• легковесное отношение к ГП у части врачей и, как следствие, нежелание что-либо предпринимать;
• сложность коррекции ГП агонистами D₂-рецепторов (бромкриптином, каберголином) ввиду того, что они оказывают действие, противоположное антипсихотикам, а значит, повышают риск обострения психотической симптоматики и затягивания психоза.

Введение в клиническую практику антипсихотиков третьего поколения: арипипразола, карипразина, брекспипразола (последний не зарегистрирован в РФ) с принципиально новым механизмом действия и хорошим профилем безопасности, в том числе нейроэндокринным, позволило по-другому взглянуть на данную проблему. В клиническом обзоре M. Solmi и соавт. (2017) классифицировали эти препараты как соединения, которые могут снижать исходный уровень пролактина [2]. В краткосрочных исследованиях частота связанных с пролактином нежелательных явлений составила для брекспипразола 1,8% (по сравнению с 0,6% для плацебо), в долгосрочных – 1,7% [3].

Эпидемиология

Показатели распространенности ГП, индуцированной антипсихотиками, варьируются в разных выборках исследований от 42 до 89% [4–7], особенно у пациентов женского пола. Так, частота этого состояния у женщин в пременопаузе колеблется от 48 до 93% [8].

Клиническая картина

ГП приводит к острым и хроническим клиническим последствиям [9], включая нарушения менструального цикла у женщин, а также галакторею и сексуальную дисфункцию [10, 11], риск развития остеопороза или снижение минеральной плотности костей [12–14], опухолей гипофиза [15], рака молочной железы [16] независимо от пола.

Патогенез

Антипсихотическая блокада D₂-рецепторов тубероинфундибулярных дофаминергических терминалов способствует сокращению выработки дофамина, который в свою очередь ослабляет ингибирование секреции пролактина лактотропными клетками передней доли гипофиза и увеличивает секрецию пролактина [17, 18].

Интересно, что развитие ГП на фоне психофармакотерапии может быть связано с применением не только антипсихотиков, но и антидепрессантов, например антидепрессантов с серотонинергической активностью, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина и некоторые трициклические соединения [19–22]. Показатели распространенности ГП, вызванной антидепрессантами, составляют 10,9–17,4% [23–25]. Ряд исследователей считают наиболее частой причиной длительной ГП применение сертралина, хотя собственное исследование не подтвердило эту точку зрения [26]. Монотерапия сертралином в средних терапевтических дозах не способствовала значимому повышению уровня пролактина. Тем не менее у 65 обследованных пациенток через шесть недель лечения наблюдались редкие клинические проявления ГП: галакторея (< 5%), задержка менструации не более месяца (6%) и олигоменорея (> 26%). Флуоксетин, пароксетин и эсциталопрам также могут провоцировать увеличение уровня пролактина [21, 22]. Имеются противоречивые сообщения и о других антидепрессантах, индуцирующих ГП [20, 27].

Есть две гипотезы патогенеза антидепрессант-индуцированной ГП. Первая – серотонин модулирует секрецию пролактина через постсинаптические 5-HT1A-, 5-HT1C/2-, 5-HT2-, 5-HT2C- и 5-HT3-рецепторы [28–31]. Вторая – серотонин ингибирует интернейроны ГАМК, что в свою очередь приводит к снижению дофаминергического ингибирования и в конечном итоге к увеличению секреции пролактина [29]. Потенциальным фактором, влияющим на подъем уровня пролактина при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, может быть слабый метаболизм цитохрома P450, из-за чего повышается концентрация лекарственного средства в сыворотке крови.

Высокий уровень пролактина наблюдается и у пациентов с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза. Поэтому психофармакотерапия таких больных представляет особые трудности и исследовательский интерес.

Любопытен вариант стресс-индуцированной ГП у пациентов с тревожно-фобическими расстройствами. Согласно результатам собственного исследования, в среднем у 50% обследованных пациенток с паническим расстройством фоновый уровень пролактина был выше референсных значений. При этом у всех пациенток с помощью инструментальных методов исследования исключена возможная нейроэндокринная и гинекологическая патология [26]. Полученные результаты подтверждают имеющиеся данные литературы [32–34] и позволяют предположить, что пролактин является одним из гормонов стресса, а повышение его уровня играет определенную роль в развитии реакции тревоги. Концентрация пролактина у пациентов с паническим расстройством может также расти вследствие нарушений дофаминергической системы и в целом нейроэндокринного баланса, что ранее предполагали авторы других исследований [35]. В то же время увеличение уровня пролактина может служить подтверждением гипотезы о его стресс-индуцированной секреции [36].

Не менее интересными представляются данные о ГП у пациентов с шизофренией. Так, метаанализ, проведенный L. González-Blanco и соавт. в 2016 г., выявил ГП у пациентов обоего пола, не получавших антипсихотическую терапию [37]. J. Lally и соавт. на протяжении одного года измеряли уровень сывороточного пролактина у пациентов с первичным психотическим эпизодом, изучая связь между ГП, полом, этнической принадлежностью, антипсихотической терапией и стрессом. Из 174 человек с первичным психотическим эпизодом, принимавших участие в исследовании, у 74 (43%) уровень пролактина был повышен, что коррелировало с такими показателями, как прием антипсихотических препаратов (p < 0,001) и женский пол (p < 0,001) [38]. Вероятно, у женщин с первичным психотическим эпизодом подобная реакция играет нейропротективную роль [39]. Примечательно, что уровень пролактина был увеличен и у 11% пациентов, не получавших лечения. С одной стороны, это меньше, чем у пациентов, принимавших антипсихотики, а с другой – значительно больше, чем среди населения в целом, где распространенность ГП составляет около 0,4%. Точная причина повышенного содержания пролактина у пациентов с первичным психотическим эпизодом не известна. Возможно, здесь имеет место уже описанная неспецифическая стресс-индуцированная реакция, как и при тревожно-фобических расстройствах, когда наряду с другими стрессорными гормонами (кортизолом и адренокортикотропным гормоном) растет и уровень пролактина. Тем не менее в уже упомянутой работе J. Lally и соавт. связь концентрации пролактина и стресса была незначительной [38].

Рекомендации по профилактике и лечению

С целью профилактики ГП и ассоциированных с ней симптомов у пациентов, вынужденных длительное время принимать антипсихотики, Испанское общество эндокринологии и питания предложило ряд рекомендаций, направленных на улучшение качества жизни таких больных и минимизацию неблагоприятных эффектов, например сексуальной дисфункции или бесплодия.

1. Тщательный сбор первичного анамнеза, в том числе установление факторов риска ГП (остеопороза, рака молочной железы, пролактиномы) у самого пациента и его родственников, выявление сексуальной дисфункции или дисменореи, галактореи или гинекомастии, планирования беременности и т.д.
2. Информирование пациента о возможных нежелательных явлениях, связанных с ГП, с целью совместного выбора наилучшей стратегии лечения и отслеживания ее эффективности и безопасности (возникновение побочных реакций).
3. Регулярный мониторинг уровня пролактина для всех пациентов, принимающих антипсихотическую терапию (в начале лечения и спустя три месяца). Отсутствие аменореи и галактореи не означает, что нет ГП. У сексуально активных пациентов также должно учитываться наличие или отсутствие сексуальных дисфункций. При невысоком уровне пролактина (25–50 нг/мл) анализ следует проводить каждые полгода. При уровне пролактина более 150 нг/мл нужно исключить пролактиному (с помощью нейровизуализационных техник), а пациент должен наблюдаться у эндокринолога.
4. Измерение концентрации пролактина через три месяца после увеличения дозы или изменения антипсихотической терапии.
5. Оценка статуса гонадных гормонов с определением базальных уровней лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и тестостерона с их мониторингом каждые шесть месяцев с целью исключения гипогонадизма при ГП.
6. Внимательное отношение к нежелательным явлениям, характерным для ГП, особенно к тем, на которые указывают сами пациенты (например, сексуальные дисфункции). Терапия для пациентов, ведущих активную сексуальную жизнь или планирующих беременность, должна быть подобрана особенно тщательно.
7. Оценка возможных изменений в молочных железах и нарушений менструального цикла у женщин в начале лечения и далее минимум раз в три месяца.
8. Определение минеральной плотности костной ткани для оценки риска возникновения переломов и развития остеопороза у пациентов, длительно получающих антипсихотическую терапию (более пяти лет) с сопутствующей ГП.
9. Измерение базального уровня витамина D раз в полгода при признаках остеопороза. Мужчины старше 50 лет и женщины в постменопаузе находятся в зоне высокого риска переломов при снижении минеральной плотности кости или остеопорозе (Т-критерий < -2,5).

Кроме того, испанские эксперты составили рекомендации по лечению пациентов с повышенным уровнем пролактина. Так, при уровне пролактина выше 50 нг/мл или клинических симптомах ГП предложено несколько стратегий в зависимости от конкретного случая. Например, сократить дозу исходного нейролептика, добавить препарат с известной способностью уменьшать уровень пролактина (арипипразол) или перейти на препарат с меньшим профилем влияния на уровень пролактина. В случаях тяжелой ГП (уровень пролактина > 100 нг/мл) лечебное вмешательство требуется в любом случае, даже если нет аменореи или галактореи, из-за риска развития остеопороза, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [40].

Отечественные психиатры Л.Н. Горобец и Г.Э. Мазо разработали рекомендации, как отслеживать уровень пролактина и что предпринимать при приеме антипсихотических препаратов с высокой и низкой пролактогенной активностью [17, 18].

1. Прием антипсихотических препаратов с высокой пролактогенной активностью:

• достижение стабильной дозы препарата:
• при ГП и хорошем терапевтическом ответе – уменьшение дозы антипсихотических препаратов;
• при ГП и недостаточном терапевтическом ответе – замена антипсихотических препаратов (на арипипразол, кветиапин);
• появление клинических симптомов ГП – замена антипсихотических препаратов (на арипипразол, кветиапин).

2. Прием антипсихотических препаратов с низкой пролактогенной активностью:

• назначение антипсихотических препаратов, редуцирующих уровень ГП (арипипразола);
• назначение агонистов дофамина (бромокриптина, достинекса) при клинических признаках ГП;
• назначение пролактинстабилизирующих антипсихотических препаратов (арипипразола) после достижения стабильной дозы антипсихотических препаратов пациентам из группы риска.

Арипипразол

Описанные традиционно используемые стратегии коррекции ГП крайне ограниченны и сопряжены со значительными трудностями подбора антипсихотика, корректора ГП и последующего лабораторного контроля пролактина. Эффективность агонистов D₂-рецепторов (бромкриптина, каберголина) ослабляется из-за их действия, альтернативного антипсихотикам, что приводит к обострению психоза, необходимости пересмотра психофармакотерапии, увеличению длительности пребывания пациента в стационаре. Попытки снижения дозы антипсихотика, его замена на другой с меньшими нейроэндокринными рисками далеко не всегда успешны. Практикующий психиатр часто констатирует недостаточное качество выхода пациента из психоза и в той или иной мере сохраняющуюся ГП. Более эффективный подход – дополнительное назначение арипипразола, корректирующего вызванную антипсихотиками ГП [41–46].

Данные литературы указывают на то, что арипипразол не связан с клинически значимой ГП [47–54]. В контролируемых клинических исследованиях сообщалось о снижении исходно повышенного уровня пролактина на фоне использования арипипразола по сравнению с плацебо [48, 49, 53]. В каждом из этих исследований уровень пролактина измерялся как часть оценки безопасности арипипразола. В метаанализе Z. Hoffer и соавт. обобщены результаты 17 исследований и результаты лечения 3489 пациентов с психотическими расстройствами, которые получали арипипразол в качестве адъюванта к галоперидолу или рисперидону или в качестве основного препарата лечения психоза с сопутствующей пролактиномой. Во всех исследованиях арипипразол снижал уровень пролактина в среднем на 74,3% [55]. Рассмотрим некоторые из этих исследований более подробно.

J. Kane и соавт. изучали безопасность повышения доз арипипразола у 414 мужчин и нелактирующих небеременных женщин в возрасте от 18 до 65 лет. Пациенты были рандомизированы на четыре группы лечения: две получали арипипразол 15 или 30 мг/сут, третья – галоперидол 10 мг/сут, четвертая – плацебо. Исходные средние концентрации пролактина были в пределах нормы во всех четырех группах (в диапазоне от 11,2 до 15,7 нг/мл). Однако к концу исследования средний уровень пролактина у пациентов, получавших арипипразол, снизился на 54,8% и составил 7,1 нг/мл, тогда как у пациентов в группе галоперидола он значительно вырос до 38,2 нг/мл (на 143%) (p ≤ 0,001) [48].

P. Keck и соавт. изучали эффективность и безопасность арипипразола у 262 мужчин и нелактирующих небеременных женщин в возрасте от 18 лет и старше с биполярным расстройством. Исходные уровни пролактина у пациентов как в группе плацебо, так и в группе арипипразола были в норме (в среднем 22,0 и 26,8 нг/мл соответственно). В течение последующих трех недель уровень пролактина оставался в пределах нормы, но уменьшился на 7,2 нг/мл (на 32,7%) в группе плацебо и гораздо выраженнее (на 12,7 нг/мл, или 47,4%) в группе арипипразола (р ≤ 0,05) [56].

S. Marder и соавт. рассмотрели краткосрочные плацебоконтролируемые испытания клинического применения арипипразола. 1549 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с острыми шизофреническими или шизофреноформными рецидивами были рандомизированы на три группы. Первая группа (n = 932) получала арипипразол 2–30 мг/сут, вторая группа (n = 201) – галоперидол 5–20 мг/сут, третья группа (n = 416) – плацебо. У пациентов группы плацебо в течение испытания уровень пролактина существенно не изменился. У пациентов, получавших арипипразол, уровень пролактина снизился на 56,5% (р ≤ 0,01), а у пациентов, получавших галоперидол, увеличился на 120% (р ≤ 0,01) [51].

T. Pigott и соавт. отслеживали время наступления рецидива у 310 мужчин и небеременных женщин в возрасте от 18 лет и старше с шизофренией в анамнезе. В этом 26-недельном исследовании пациентам случайным образом назначали арипипразол 15 мг/сут или плацебо. Несмотря на предшествующий период вымывания, базовые уровни пролактина были выше нормы в обеих группах (28,0 и 30,6 нг/мл соответственно). Это свидетельствует о том, что все пациенты непрерывно принимали антипсихотические препараты на протяжении двух лет. К концу исследования уровень пролактина в группе, получавшей арипипразол, упал на 75% (до 7 нг/мл), а в группе плацебо снизился на 42,2% (до 17,6 нг/мл) [52]. Клинические последствия аномально низкого уровня пролактина неизвестны, но ни у одного из участников этих исследований не наблюдалось уровня пролактина ниже нормы.

Пролактинпонижающее действие арипипразола – результат его уникального фармакологического и рецепторного профиля [16]. В наномолярных (нМ) концентрациях арипипразол является частичным агонистом рецепторов D₂ (Ki = 0,34 нМ) и 5HT2A (Ki = 3,4 нМ) и обладает сродством к адренергическим и гистаминергическим, но не холинергическим рецепторам [57]. При модуляции рецептора арипипразол выступает в качестве частичного агониста пресинаптических авторецепторов D₂, альтернативных сплайс-вариантов того же транскрипта мРНК. Такие сплайс-варианты состоят из коротких, промежуточных или длинных пептидов, которые по-разному экспрессируются в пре- и постсинаптических участках [57–60]. В отличие от других антипсихотических препаратов арипипразол лишь частично блокирует D₂-рецептор, несмотря на низкое значение Ki (то есть характеризуется высоким сродством к рецептору). Рисперидон, атипичный антипсихотик, связанный с высокой частотой ГП, имеет сродство к D₂-рецепторам в пределах, аналогичных арипипразолу (Ki = 4 нМ). Почти идентичны рисперидону по этому показателю оланзапин и зипразидон, которые, как сообщается, оказывают минимальное влияние на пролактин. Галоперидол, который также ассоциирован с ГП, имеет сродство к D₂-рецепторам, практически сопоставимое с арипипразолом [59]. Время занятости рецепторов, активность и дифференциальная передача сигналов через короткие и длинные D₂-рецепторы, очевидно, играют решающую роль в уникальной способности арипипразола снижать уровень пролактина [4, 61]. Следует подчеркнуть, что низкий Ki арипипразола может приводить к вытеснению им других антипсихотиков из связи с D₂-рецепторами при использовании совместно с другими препаратами, тем самым изменяя антипсихотическую эффективность этих препаратов у некоторых пациентов. Однако такой механизм взаимодействия справедлив не для всех ситуаций. Препарат амисульприд, довольно часто вызывающий ГП, блокирует тубероинфундибулярные D₂-рецепторы, находящиеся преимущественно вне гематоэнцефалического барьера. И хотя арипипразол имеет более высокое сродство (Ki = 0,34) к рецепторам D₂, чем амисульприд (Ki = 2,8), он не может занимать достаточное количество тубероинфундибулярных D₂-рецепторов, чтобы обратить вспять вызванную амисульпридом ГП. Данный постулат подтвердили C. Chen и соавт. [41], которые изучали эффекты восьминедельного дополнительного назначения арипипразола пациентам с ГП, вызванной рисперидоном и бензамидными антипсихотическими препаратами (амисульпридом и сульпиридом). Только у одного из десяти пациентов, получавших бензамидные антипсихотики, уровень пролактина нормализовался, в то время как у 14 из 15 пациентов, принимавших рисперидон до начала исследования, уровень пролактина был в норме.

Особый интерес представляют немедленные эффекты арипипразола при его назначении вместе с антипсихотиками, вызывающими ГП, в течение первой недели смены. M. Byerly и соавт. провели восьминедельное рандомизированное открытое исследование и оценили кратковременное влияние перехода с рисперидона или оланзапина на арипипразол в дозе 30 мг/сут на уровень пролактина у амбулаторных больных шизофренией [9].

Использовались три стратегии переключения:

• немедленный переход на арипипразол с одновременной отменой оланзапина/рисперидона;
• немедленное начало приема арипипразола при постепенном уменьшении дозы оланзапина/рисперидона в течение 14 дней;
• постепенное титрование арипипразола при снижении дозы оланзапина/рисперидона в течение 14 дней.

Данный субанализ включал 269 пациентов: 105, ранее получавших рисперидон, и 164, ранее принимавших оланзапин. Средний исходный уровень пролактина находился выше нормы для первых и в пределах нормы для вторых. После добавления арипипразола средний уровень пролактина значительно снизился (р < 0,001) начиная с первой недели и поддерживался до восьмой недели во всех группах независимо от предшествующего лечения. Уровень пролактина, который был повышен у пациентов, принимавших рисперидон, нормализовался в течение недели при всех трех стратегиях переключения. Переносимость арипипразола была хорошей у всех пациентов. Купирование ГП в период перехода указывает на безопасность и потенциальную целесообразность добавления арипипразола к терапии пациентов с повышенным уровнем пролактина.

N. Yasui-Furukori и соавт. исследовали дозозависимое влияние адъювантного назначения арипипразола на концентрацию пролактина в плазме у пациентов с рисперидон-ассоциированной ГП [62]. Арипипразол вводили 16 пациентам с шизофренией, получавшим рисперидон 2–15 мг/сут. Дозу арипипразола постепенно увеличивали с 3 до 12 мг/сут с интервалом от двух до четырех недель. Степень пролактинемии определялась до введения арипипразола (исходно) и после каждого повышения дозы. Концентрация пролактина в плазме при введении арипипразола (3, 6, 9 или 12 мг/сут) была значительно ниже, чем до начала исследования. Среднее процентное снижение на дозах арипипразола 3, 6, 9 и 12 мг/сут составило 35 ± 14, 54 ± 17, 57 ± 19 и 63 ± 17% соответственно. Однако ни концентрация пролактина в плазме, ни степень его снижения не отличались между дозами арипипразола 6, 9 и 12 мг/сут. У трех из восьми пациенток с аменореей состояние улучшилось после введения арипипразола в дозе 12 мг/сут. Данное исследование продемонстрировало, что дополнительное лечение арипипразолом снижает степень рисперидон-ассоциированной ГП. Эффект возникает даже при использовании арипипразола в низкой дозе (3 мг/сут) и достигает плато при дозах выше 6 мг/сут [62].

Эффективность субтерапевтических доз арипипразола для коррекции ГП, вызванной приемом антипсихотиков второго поколения, отмечена Y. Qiao и соавт. [63]. Они изучали влияние вспомогательного лечения низкими дозами арипипразола на ГП, возникшую при приеме рисперидона или палиперидона, у женщин с шизофренией в проспективном открытом рандомизированном контролируемом исследовании. Это связано с тем, что среди антипсихотических препаратов второго поколения, которые получают пациенты с шизофренией, ГП чаще вызывают именно рисперидон и палиперидон [7, 9, 16, 64, 65]. Вероятно, это объясняется их высоким сродством к D₂-рецептору и способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [22, 66]. В течение четырех недель пациентки (средний возраст 33,3 ± 6,9 года) принимали рисперидон или палиперидон, начав с 1 и 3 мг/сут и нарастив дозу к третьей неделе до 3–6 и 6–12 мг/сут соответственно. Средняя доза рисперидона составила 5,2 ± 1,4 мг/сут, палиперидона – 9,4 ± 2,0 мг/сут. У 60 (90,9%) женщин психическое состояние значительно улучшилось: показатель по шкале оценки позитивных и негативных синдромов снизился на 50% и составил в среднем 64,2 ± 13,8 балла. Однако к концу четвертой недели лечения у них была выявлена ГП (пролактин > 496 мМЕ/л, в среднем 2938 ± 1241,1 мМЕ/л). Пациентки были случайным образом распределены в две группы по 30 человек. Группе лечения дополнительно назначен арипипразол по 5 мг/сут в течение восьми недель. Контрольная группа адъювантного лечения не получала. Доза антипсихотического препарата поддерживалась на прежнем уровне. Последующие повторные измерения в каждой группе показали, что со временем концентрация пролактина в сыворотке крови в группе лечения снизилась (F = 46,23, р < 0,001), в то время как в контрольной группе увеличилась (F = 5,07, р = 0,007). Изменения уровня сывороточного пролактина в группе лечения в течение восьминедельного периода были дополнительно сопоставлены между комбинациями «рисперидон + арипипразол» и «палиперидон + арипипразол». Оказалось, что уровни пролактина снижались в обоих случаях: на фоне первой комбинации – F = 29,02 (р < 0,001), второй – F = 16,03 (р = 0,001). По результатам последующего анализа, уровни пролактина в сыворотке в группе лечения были значительно ниже в конце второй (p < 0,05), четвертой, шестой и восьмой недель по сравнению с исходным уровнем (p < 0,01). Механизм ослабления ГП при использовании арипипразола, по мнению авторов исследования, обусловлен его более высоким сродством к рецептору дофамина по сравнению с рисперидоном и палиперидоном и его уникальными характеристиками как частичного агониста D₂-рецептора [56, 67, 68]. Когда арипипразол вводят вместе с рисперидоном и палиперидоном, он может конкурировать с ними и ингибировать их действие, а также работать как частичный агонист дофамина в условиях его дефицита, индуцированного антипсихотическими средствами, и тем самым устранять ГП [60]. Он действует как функциональный антагонист D₂-рецепторов при избытке дофамина, но проявляет функциональный агонизм к D₂-рецепторам в гиподофаминергических условиях [66]. Кроме того, снижение уровня пролактина во время дополнительной терапии арипипразолом может быть связано с отсутствием постоянной модификации нейроэндокринных механизмов [69]. Таким образом, низкие дозы арипипразола в качестве вспомогательного средства эффективны для купирования ГП, вызванной рисперидоном и палиперидоном, у женщин, страдающих шизофренией, без повышения риска побочных эффектов.

Несколько иные результаты о дозозависимом эффекте арипипразола были получены J. Chen и соавт. [43]. В ходе исследования пациентам с ГП, вызванной рисперидоном, назначали арипипразол по 5, 10 или 20 мг/сут или плацебо. Восьминедельное лечение показало, что все три дозы арипипразола быстро (в течение первых двух недель лечения) и значительно снижали уровень пролактина, однако ответ на лечение был гораздо выше в группах, получавших 10 и 20 мг/сут, чем в группах, получавших 5 мг/сут.

Арипипразол может использоваться в качестве препарата первой линии терапии психотических больных с сопутствующей онкогенной ГП. Прежде всего интересны два отчета, в которых арипипразол уменьшал уровень пролактина у пациентов с пролактиномой. B. Freeman и соавт. сообщают о лечении пациентки с шизофренией и уровнем пролактина более 170 нг/мл [70]. При МРТ головного мозга выявлена опухоль гипофиза, затрагивающая зрительный перекрест. Попытка коррекции ГП каберголином усугубила психоз, вынудив перейти на монотерапию арипипразолом в дозе 30 мг/сут. Спустя две недели психоз был купирован, а через четыре месяца уровень пролактина снизился до 4,79 нг/мл. C. Steinhagen описал дебют психоза у 40-летней пациентки, у которой после шести месяцев лечения рисперидоном 2,25 мг/сут появилась клиника ГП и частые головные боли [71]. По результатам МРТ диагностировано новообразование гипофиза. Рисперидон заменен на арипипразол 15 мг/сут. Через две недели галакторея и цефалгия разрешились, а дозу арипипразола увеличили до 30 мг/сут. Спустя четыре недели уровень пролактина снизился на 97,5% до 1,8 нг/мл. В итоге после трех месяцев лечения купирован и психоз.

Представляется интересным применение арипипразола для коррекции ГП, индуцированной антидепрессантами. Арипипразол снижает уровень пролактина благодаря агонизму к D₂-рецепторам, а также частичному агонизму к 5-HT1A- и/или антагонизму к 5-HT2A-рецепторам [67, 72–75].

T. Luo и coaвт. представили клиническое наблюдение о коррекции арипипразолом дулоксетин-ассоциированной ГП: 18-летняя женщина с большим депрессивным расстройством получала 100 мг сертралина один раз в день [76]. Через две недели у нее развилась галакторея. Биохимические анализы крови выявили повышение уровня пролактина до 241 нг/мл. Физиологические причины и дополнительные факторы, которые могли повлиять на уровень пролактина, были исключены. В связи с этим сертралин путем кросс-титрации был заменен на миртазапин, после чего галакторея прекратилась, но ввиду развившейся седации миртазапин был заменен на дулоксетин в дозе 40 мг два раза в день. Через две недели у пациентки вновь обнаружились выделения из молочных желез, нарушения менструального цикла, а уровень пролактина в сыворотке крови составил 205 нг/мл. После чего доза дулоксетина была снижена до 60 мг однократно, а также был назначен арипипразол 2,5 мг/сут с последующей титрацией до 5 мг/сут. Через две недели галакторея прекратилась и уровень пролактина опустился до 118 нг/мл. Через восемь недель уровень пролактина равнялся уже 39 нг/мл, восстановился менструальный цикл. После завершения антидепрессивной терапии уровень пролактина нормализовался (19 нг/мл) [76].

Карипразин

В краткосрочных и долгосрочных исследованиях показано, что карипразин снижает средние уровни пролактина от исходного до конечного значения в диапазоне от -13,4 до -17,1 нг/мл [2].

В годичном открытом исследовании оценивалась долгосрочная безопасность и переносимость карипразина 3–9 мг/сут у взрослых пациентов с шизофренией. За время наблюдения средняя масса тела больных выросла на 1,5 кг, уровень пролактина несколько уменьшился (на 15,3 нг/мл), а показатели эффективности лечения оставались стабильными [77].

По результатам исследования применения карипразина у пациентов с шизофренией в течение 48 недель, средний уровень пролактина снизился по сравнению с исходным значением. Серьезные изменения массы тела (более 7% от исходного) носили разнонаправленный характер: у 33% пациентов масса тела увеличилась (в среднем на 1,87 кг), у 8% – уменьшилась [78, 79].

У пациентов, получавших карипразин, не возникали нежелательные явления в связи с повышением уровня пролактина, которые требовали бы неотложной помощи. Среднее снижение уровня пролактина от исходного отмечалось во всех группах лечения, за исключением группы рисперидона, а о ГП не заявлялось [80].

В целом, в клинических исследованиях наблюдался лишь незначительный рост в контрольных диапазонах уровня пролактина на фоне применения карипразина и не сообщалось о лекарственной ГП. Более того, в клинических краткосрочных и открытых исследованиях снижение уровня пролактина было более выраженным у женщин по сравнению с мужчинами, тогда как в экспериментальных исследованиях у самок крыс уровень пролактина был повышен. Снижение уровня пролактина у пациентов с шизофренией и манией (когда лечение первой линии включает антипсихотики), наиболее вероятно, происходило из-за прекращения приема ранее назначенного антипсихотика, потенциально способного вызывать рост концентрации пролактина [80].

В клинических исследованиях не наблюдалось повышения уровня пролактина у пациентов с шизофренией, получавших карипразин, и не сообщалось о развитии лекарственной ГП. Таким образом, ГП и связанные с увеличением уровня пролактина симптомы, в частности галакторея, аменорея и гинекомастия, по-видимому, не характерны для карипразина, в отличие от некоторых других антипсихотических препаратов. Кроме того, исследования не выявили негативного влияния карипразина на функцию почек [80].

Заключение

Ввиду различий в продолжительности, параметрах и методологии исследований косвенное сравнение препаратов следует проводить с осторожностью. Однако сопоставление эффектов карипразина, брекспипразола и арипипразола оправданно с учетом сходства механизма их действия (частичный агонизм D₂-рецептора), особенно в свете разработки новых стратегий коррекции нейроэндокринных побочных явлений психофармакотерапии, описанных в статье. Наиболее изученный из этих трех препаратов арипипразол представляется удобным, безопасным и простым корректором ГП.