Россия входит в число стран – лидеров по уровню потребления алкоголя, что обусловливает высокую медико-социальную значимость последствий острой и хронической алкоголизации населения.
Неумеренное потребление алкоголя в течение короткого периода времени вызывает острое отравление этанолом, а длительное злоупотребление ведет к развитию хронической алкогольной интоксикации. При этом развивается алкогольная поливисцеропатия, что приводит к инвалидизации и нередко – к летальному исходу. В течение первых 10 лет погибают около 80% хронически злоупотребляющих алкоголем, а около 40% больных умирают в возрасте 40–49 лет.
Другую важную медико-социальную проблему представляет категория больных хронической алкогольной интоксикацией с тяжелым соматическим фоном. Такие пациенты обращаются за неотложной помощью не в специализированные наркологические учреждения, а в службу скорой медицинской помощи с последующей госпитализацией в общетерапевтические или реанимационные отделения стационаров.
Вызванные злоупотреблением алкоголем неотложные состояния, как правило, развиваются вследствие длительного запоя или из-за его внезапного прекращения и развития алкогольного абстинентного синдрома. Подобные неотложные состояния встречаются у 7–20% пациентов, находящихся на лечении в гастроэнтерологических и кардиологических отделениях многопрофильного стационара.
Однако при лечении этой категории больных терапевтами алкогольный анамнез нередко не учитывается, что приводит к ошибкам как в диагностической, так и в лечебной тактике. Вместе с тем отсутствует и алгоритм фармакотерапии неотложных состояний, ассоциированных у соматических больных с приемом алкоголя.
Материалы и методы исследования
В исследование было включено 2082 пациента с соматической патологией и алкогольным анамнезом, госпитализированных в многопрофильный стационар в 2007–2011 гг. Средний возраст пациентов составил 46,2 ± 0,83 года. Преобладали мужчины – 1649 (79,2%) человек, женщин было 433 (20,8%).
Все пациенты были разделены на 5 групп (табл. 1) в соответствии с модифицированной классификацией Тинсли Р. Харрисона (2002):
- 1-я группа: острое отравление этанолом с психомоторным возбуждением или угнетением сознания;
- 2-я группа: острое отравление этанолом на фоне В12-дефицитной анемии;
- 3-я группа: острое отравление этанолом с угнетением сознания;
- 4-я группа: алкогольный абстинентный синдром на фоне органического поражения центральной нервной системы (ЦНС);
- контрольная группа.
При наличии анамнестических указаний на прием алкоголя и его депривацию, гипергидратацию, гипердинамические изменения гемодинамики и вегетативные нарушения диагноз соответствовал алкогольному абстинентному синдрому. В случаях анамнестических указаний на прием алкоголя, его наличия в крови пациента, положительного экспресс-теста на наличие алкоголя в слюне и интоксикации диагноз соответствовал острому отравлению этанолом (ВОЗ, 2003).
Диагноз «органическое поражение ЦНС» устанавливали совместно с неврологом при наличии анамнестических указаний на травму головного мозга, нарушения памяти, интеллекта, воли, хронических расстройств личности у больного более 2 месяцев.
Диагноз В12-дефицитной анемии устанавливался на основании данных клинического анализа периферической крови и результатов стернальной пункции.
Таким образом, у 1572 больных имело место острое отравление этанолом и у 510 – алкогольный абстинентный синдром, в том числе алкогольный абстинентный синдром на фоне органического поражения ЦНС – в 22,4% случаев, острое отравление этанолом с психомоторным возбуждением – в 19,4%, острое отравление этанолом с угнетением сознания – в 15,2%, острое отравление этанолом на фоне В12-дефицитной анемии – в 10,3% и на фоне иных состояний – в 33,7% (рисунок).
Все больные были госпитализированы в реанимационное отделение, где осуществлялось почасовое наблюдение, осмотры специалистами, в том числе неврологом и нейрохирургом для исключения черепно-мозговой травмы и нарушения мозгового кровообращения, определение концентрации алкоголя в крови (лабораторный анализ); проводились общий и биохимический анализы крови, элетрокардиографическое исследование, мониторирование артериального давления, измерение частоты сердечных сокращений, сатурации и диуреза. Всем пациентам проводилась дезинтоксикационная инфузионная терапия.
В дополнение к стандартной инфузионной дезинтоксикационной терапии использовали один из двух препаратов – метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин регуляторный пептид, ноотроп с выраженным нейропротективным действием (препарат Семакс, производство ИМГ РАН, Россия) или комбинированный препарат метаболического действия с вазоактивным компонентом, содержащий три активных вещества – гексобендин, этамиван и этофиллин (препарат Инстенон, производство Nycomed, Норвегия).
С учетом проводимой фармакотерапии и критериев включения и исключения были выделены следующие подгруппы: 129 пациентам (83 с острым отравлением этанолом и 64 с алкогольным абстинентным синдромом) был назначен метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин. Препарат вводился интраназально по 3 капли 1%-ного раствора в каждый носовой ход: при поступлении – однократно, затем в течение всего периода пребывания в реанимационном отделении – 3 раза в день. Еще 98 (63 с острым отравлением этанолом и 35 с алкогольным абстинентным синдромом) пациентам применяли комбинированный препарат гексобендина, этамивана и этофиллина. Препарат вводился внутривенно струйно в дозе 50 мкг в 20 мл 5%-ного раствора глюкозы в течение 3 минут: при поступлении – однократно, затем в течение всего пребывания в реанимационном отделении – 1 раз в день.
Критериями включения в исследование были возраст от 18 до 80 лет, наличие острого отравления этанолом или алкогольного абстинентного синдрома.
Критериями исключения являлись: наличие соматической патологии, определяющей тяжесть состояния и неблагоприятный прогноз, что делало невозможной оценку эффективности фармакотерапии алкогольной патологии; AV-блокада II–ΙΙΙ степени или полная блокада ножек пучка Гиса; тяжелая почечная и печеночная недостаточность, эпилептиформные синдромы; признаки повышения внутричерепного давления (длительная головная боль, рвота, нарушение зрения); острые нарушения мозгового кровобращения, алиментарная дистрофия тяжелой степени, аллергия в анамнезе на используемые препараты, растворы или их компоненты.
Формирование группы контроля осуществлялось посредством рандомизации.
Это стало возможным при соблюдении парности признаков единицы наблюдения (принадлежность к одной из четырех клинических групп, пол, возраст), а также очередности включения пациента в основную или контрольную подгруппу – каждый пациент, отвечавший условиям отбора в исследование, включался в соответствующую подгруппу контроля. В результате в подгруппу контроля группы приема метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина вошли 148 пациентов, в подгруппу контроля группы приема препарата «гексобендин + этамиван + этофиллин» – 136 пациентов (табл. 2).
Проведение фармакоэкономического анализа эффективности лекарственной терапии при клинических синдромах, связанных с употреблением алкоголя, осуществлялось по методике Н.Г. Шамшуриной (2001). Оценивалось произведение средней стоимости суточной дозы препаратов и средней длительности лечения при минимальной летальности пациентов, получающих лекарственную терапию.
Статистическую обработку полученных результатов проводили на IBM PC по программе Microsoft Excel-XP, STATISTICA – 7, V. – 14 с расчетом: относительных величин (%) и их ошибок; средних величин, среднеквадратических отклонений и ошибок средних; статистической значимости различий для средних и относительных величин с использованием t-критерия Стьюдента для независимых и попарно связанных величин (достоверными признавались различия при t ≥ 2).
Результаты
На фоне терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролином и комбинированным препаратом «гексобендин + этамиван + этофиллин» (табл. 3 и 4) у пациентов с острым отравлением этанолом отмечена выраженная положительная динамика нарушений сознания и общемозговой симптоматики. Это проявляется в быстром регрессе расстройств сознания, судорожного синдрома и возобновлением способности принимать самостоятельные решения (выход из состояния дезориентации). При глубоких расстройствах сознания (сопор и кома), а также признаках дезориентации и психомоторного возбуждения более высокую эффективность показал метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин, при лечении которым выход из этих состояний оказался более быстрым. На фоне терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролином из сопора выходили 4 больных из 5, при лечении препаратом «гексобендин + этамиван + этофиллин» – 2 из 3, а при коме 1-й и 2-й степени эффект был достигнут у 3 из 13 и 3 из 10 пациентов соответственно. Судорожный синдром разрешился в 4 из 5 случаев при терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролином и только у половины – при лечении препаратом «гексобендин + этамиван + этофиллин».
Таким образом, терапия метионил-глутамил-гистидил-фенил-аланил-пролил-глицил-пролином у пациентов с острым отравлением этанолом оказалась более эффективной, чем применение препарата «гексобендин + этамиван + этофиллин», независимо от степени утраты сознания, судорожного синдрома или проявлений психомоторного возбуждения и дезориентации.
У пациентов с алкогольным абстинентным синдромом также отмечается достоверное улучшение психоневрологической симптоматики на фоне терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролином и препаратом «гексобендин + этамиван + этофиллин» (табл. 5 и 6). Так, оба препарата показали одинаковую эффективность при галлюцинациях – у 86% больных в каждой группе. В то же время при применении препарата «гексобендин + этамиван + этофиллин» явления дезориентации значительно уменьшились почти у 80% пациентов, и все пациенты вышли из комы (в группе приема метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина – 55% и 85% соответственно). На фоне терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролином у 60% пациентов исчезли бредовые расстройства, а при лечении препаратом «гексобендин + этамиван + этофиллин» – только у 33,3%.
Таким образом, у пациентов с алкогольным абстинентным синдромом терапия препаратом «гексобендин + этамиван + этофиллин» и препаратом метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин была равно- и высокоэффективна в отношении галлюцинаторных расстройств. Бредовые расстройства лучше поддавались воздействию при лечении метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролином, а расстройства сознания и дезориентация – на фоне приема препарата «гексобендин + этамиван + этофиллин».
Длительность пребывания пациентов с алкогольным абстинентным синдромом на фоне органического поражения ЦНС в реанимационном отделении в группе терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролином по сравнению с контролем была на сутки меньше (p < 0,001). У этих лиц длительность лечения составила 2,13 ± 0,5 дня, что достоверно меньше, чем в группе контроля-1 – 3,36 ± 0,6 дня (t = 2,9). Ни у одного пациента не было зарегистрировано развития тяжелых нежелательных побочных эффектов. Нетяжелые нежелательные побочные эффекты при применении метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина в среднем составили 5,2 ± 0,2 (преимущественно отмечались чувство тревоги и заложенность носовых ходов), что достоверно меньше (t = 7,6), чем в соответствующей группе контроля – 7,2 ± 0,2.
В группе приема препарата «гексобендин + этамиван + этофиллин» пациенты находились в отделении реанимации 2,31 ± 0,6 дня, что не отличается от контроля – 2,37 ± 0,6 дня (p > 0,05). У пациентов, получавших терапию препаратом «гексобендин + этамиван + этофиллин», среднее число нежелательных побочных эффектов составило 6,4 ± 0,2. При этом превалировали сердцебиение и головная боль. Число таких эффектов оказалось также достоверно меньше (t = 2,9), чем в соответствующей группе контроля-2 – 7,2 ± 0,21. В обеих группах лечения отмечено меньшее количество смертельных исходов, чем в группе контроля.
Полученные данные показали большие преимущества применения метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина у больных с алкогольным абстинентным синдромом на фоне органического поражения ЦНС. Эта терапия ассоциируется с наименьшим числом летальных исходов, более коротким сроком пребывания в отделении интенсивной терапии и хорошей переносимостью.
Оценка фармакоэкономической эффективности лекарственной терапии наиболее распространенных клинических синдромов, связанных с употреблением алкоголя, у терапевтических больных приведена в табл. 7.
Фармакоэкономическая эффективность лекарственной терапии может рассматриваться как наименьшая по стоимости лекарственная методика при равенстве медицинской эффективности с другими лекарственными аналогами.
Как видно из данных табл. 7, средняя длительность пребывания в реанимационном отделении пациентов с острым отравлением этанолом, получавших препараты «гексобендин + этамиван + этофиллин» и метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин, достоверно меньше по сравнению с группами контроля-1 и -2 (в абсолютном выражении – более чем на сутки).
Фармакотерапия острого отравления этанолом с психомоторным возбуждением, а также алкогольный абстинентный синдром на фоне органического поражения ЦНС препаратом метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин приводит к достоверному снижению летальности у пациентов данной группы, но увеличивает среднюю стоимость лечения данным препаратом в реанимационном отделении в 3,2 раза.
Выводы
1. Среди больных, госпитализированных в многопрофильный стационар с неотложными состояниями, связанными с приемом алкоголя, 2/3 составляют пациенты с острым отравлением этанолом, в том числе в 22% случаев – на фоне органического поражения ЦНС и в 32,7% – на фоне иных состояний. В клинической картине у этих лиц отмечается психомоторное возбуждение – 19,4%, угнетение сознания – 15,2%, синдром В12-дефицитной анемии – 10,3%.
2. У пациентов с острым отравлением этанолом и психомоторным возбуждением включение в терапию препарата метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин сопровождается достоверным снижением летальности, более короткой продолжительностью пребывания в отделении интенсивной терапии и снижением риска развития нежелательных побочных эффектов.
3. У пациентов с острым отравлением этанолом, угнетением сознания и В12-дефицитной анемией более предпочтительно использование комбинированного препарата «гексобендин + этамиван + этофиллин», назначение которого способствует снижению числа смертельных исходов на 3,13 ± 0,8.
4. Пациенты, поступившие в отделение интенсивной терапии с алкогольным абстинентным синдромом на фоне органического поражения ЦНС и получившие терапию метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролином, проводят в отделении 2,13 ± 0,5 дня по сравнению с 3,36 ± 0,6 дня в группе контроля, при этом существенных различий по сравнению с группой лечения препаратом «гексобендин + этамиван + этофиллин» по срокам пребывания нет. Терапия метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролином у этих лиц снижает летальность (1,34 ± 0,1 по сравнению с 1,83 ± 0,7 в группе приема препарата «гексобендин + этамиван + этофиллин» и 3,02 ± 0,2 в группе контроля). На фоне терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролином пациентов с алкогольным абстинентным синдромом отмечается незначительное количество нетяжелых побочных эффектов – 5,21 ± 0,15; для сравнения: в группе контроля – 7,19 ± 0,21, в группе лечения препаратом «гексобендин + этамиван + этофиллин» – 6,39 ± 0,19.
5. Терапия препаратом метионил-глутамил-гистидил-фенил-аланил-пролил-глицил-пролин увеличивает среднюю стоимость лечения в реанимационном отделении у пациентов с алкоголь-ассоциированными состояниями с 83,97 ± 1,51 до 269,32 ± 4,88 руб., одновременно снижая среднюю длительность пребывания в отделении интенсивной терапии с 3,56 ± 0,4 до 2,15 ± 0,4 дня. Применение препарата «гексобендин + этамиван + этофиллин» у пациентов с острым отравлением этанолом на фоне угнетения сознания или В12-дефицитной анемии снижает стоимость лечения с 83,97 ± 1,51 до 50,62 ± 0,91 руб., сокращая пребывание таких пациентов в отделении реанимации с 3,56 ± 0,4 до 2,23 ± 0,3 дня.