Опыт применения низкотемпературной аргоновой плазмы в комплексной терапии ливедоидной васкулопатии

Рис. 1. Пациентка 34 лет с ЛВ и характерными сосудистыми пятнами

Рис. 2. Дерматоскопическая картина ливедоидного пятна, видны расширенные и глобулярные капилляры дермы

Рис. 3. Ретикулярная пигментация при ЛВ

Рис. 4. Пациентка с ЛВ с изъязвлениями до проведения комплексной терапии с применением НТАП

Рис. 5. Пациентка с ЛВ с изъязвлениями после проведения комплексной терапии с применением НТАП

Рис. 6. Пациентка с ЛВ без язв до проведения комплексной терапии с применением НТАП

Рис. 7. Пациентка с ЛВ без язв после проведения комплексной терапии с применением НТАП

Рис. 8. Пациентка с ЛВ без язв до проведения комплексной терапии с применением НТАП

Рис. 9. Пациентка с ЛВ без язв после проведения комплексной терапии с применением НТАП

Рис. 10. Пациентка с ЛВ с изъязвлениями до проведения комплексной терапии с применением НТАП

Рис. 11. Пациентка с ЛВ с изъязвлениями после проведения комплексной терапии с применением НТАП

Рис. 12. Пациентка с ЛВ с изъязвлениями через месяц после проведения комплексной терапии с применением НТАП

Рис. 13. Пациентка с ЛВ с изъязвлениями до проведения комплексной терапии с применением НТАП

Рис. 14. Пациентка с ЛВ с изъязвлениями после проведения комплексной терапии с применением НТАП

Актуальность

Ливедоидная васкулопатия (ЛВ) является редким, тяжелым хроническим заболеванием, связанным с генетически детерминированной тромбофилией и характеризующимся поражением кровеносных сосудов кожи на границе дермы и гиподермы [1].

Классическим проявлением болезни являются стойкие багрово-синюшные ветвистые пятна, образующие сеть на коже нижних конечностей, реже – на кистях, предплечьях, туловище и лице. Окраска пятен резко усиливается к вечеру, при переохлаждении, может изменяться с переменой положения тела. С течением времени интенсивность ливедо становится более выраженной, а на коже тыла стоп, лодыжек и нижней трети голени могут появляться рецидивирующие, болезненные язвочки, достаточно глубокие и длительно не заживающие, оставляющие после себя штампованные белесые рубцы с ободком гиперпигментации. Достаточно редко описывают образование болезненных узлов в подкожной клетчатке голеней. Пациенты испытывают тянущую боль в конечностях, пульсирующую боль в узлах и язвах, зябкость [1].

Отображаемая в настоящее время в литературе заболеваемость 1 на 100 тысяч населения в год на практике может быть выше ввиду малой осведомленности медиков о ЛВ. С этой проблемой чаще сталкиваются молодые женщины. Соотношение заболевших женщин и мужчин составляет примерно от 2,1 : 1 до 3 : 1.

Для этого заболевания характерно начало первых проявлений в возрасте 20–39 лет, а средний возраст пациентов с дебютом заболевания составляет 30 лет [2, 3], однако есть сообщения и о пациентах детского и подросткового возраста [3].

В связи с недостаточной информированностью врачебного сообщества от появления высыпаний до постановки диагноза проходит много времени. В исследованиях с крупными популяциями пациентов указано, что временной промежуток от момента дебюта заболевания до постановки верного диагноза достигает в среднем 6,65 года [4].

Особенности клинической картины и трудности диагностики отразились и в терминологии. Ливедоидная васкулопатия имела множество названий, отражающих понимание ее патогенеза. Впервые о ЛВ в 1929 г. упомянул Millian, используя термин atrophie blanche (белая атрофия). Далее в употреблении были такие названия, как «сетчатое ливедо с летними изъязвлениями» (Feldaker и соавт., 1955 г.), однако ЛВ может возникать круглогодично, часто имеет рецидивирующее течение, сопровождается болезненными пурпурными язвами с ретикулярным рисунком на нижних конечностях. С 60-х гг. XX в. использовали термины «ливедо-васкулит» и «сегментарный гиалинизирующий васкулит», а в 1984 г., после защиты О.Л. Ивановым докторской диссертации на тему «Ангииты кожи (классификация, патогенез, клиника, диагностика, лечение)», в отечественной практике закрепился термин «ливедо-ангиит». На данный момент наиболее используемым названием ЛВ является «ливедо-васкулит», а в Международной классификации болезней 10-го пересмотра данное заболевание кодируется как «васкулит с мраморной кожей» [4–6].

Большинство исследователей указывают генетически детерминированную тромбофилию как один из пусковых механизмов ЛВ. В основе ЛВ лежит гиалинизирующий процесс в стенках сосудов с образованием микротромбов, а явления васкулита, подтверждаемые гистологически, вторичны [3, 6].

Повышенное тромбообразование, возможно, является результатом эндотелиальной дисфункции в виде нарушения активации плазминогена, дисфункции тромбоцитов, а также повышенного образования или нарушения лизиса фибрина. В таком случае отложение фибрина и образование тромбов снижают диффузию кислорода в тканях, приводя к инфарктам кожи [7].

Кроме того, снижение уровня кислорода в тканях ведет также к замедлению заживления язв, возникающих при ЛВ [8]. Некоторые авторы также предполагают связь венозной гипертензии и манифестации ЛВ именно на нижних конечностях [2].

В литературе упоминается множество различных состояний, приводящих к гиперкоагуляции у пациентов с ЛВ. К таким состояниям относятся наследственные и приобретенные тромбофилии, например: мутация фактора V Лейдена, дефицит белков C и S, дефицит антитромбина III, мутация гена протромбина G20210A, промотора активатора ингибитора плазминогена-1 (PAI-1), генов рецептора липопротеина (а), гена метилен­тетрагидрофолата MTHFR, гомоцистеинемия, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром) и злокачественные новообразования [8, 9].

Различные мутации генов системы гемостаза приводят к гиперкоагуляции. Так, мутация фактора V Лейдена возникает в результате одноточечной мутации в месте инактивации активированного фактора V (FVa), что приводит к его устойчивости к действию активированного протеина С (APC) и к протромботическому состоянию. В свою очередь различные мутации гена протеина С (PROC gene) приводят к затруднению связывания АPC c FVa и нарушениям в антикоагулянтной системе крови и процессах фибринолиза. Протеин S, являясь кофактором APC, облегчает его связывание с FVa, что в случае дефицита протеина S также ведет к повышенному тромбообразованию [10]. Дефицит антитромбина III связан с повышенным образованием тромбина у носителей соответствующей мутации, а также со снижением проницаемости фибринового сгустка и увеличением времени его лизиса [11]. Мутация гена протромбина G20210A приводит к усилению экспрессии мРНК и синтеза протромбина, что ведет в некоторых случаях к состоянию гиперкоагуляции [12]. Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) является основным физиологическим ингибитором активаторов плазминогена (PAs) и, следовательно, важным ингибитором системы плазминоген/плазмин. Будучи быстродействующим ингибитором PA тканевого типа (tPA), PAI-1 в первую очередь ослабляет фибринолиз. Была выявлена связь между PAI-1 и различными заболеваниями, включая сердечно-сосудистые заболевания, метаболические нарушения, старение, рак, фиброз тканей, воспаление и нейродегенеративные заболевания. В результате было разработано несколько ингибиторов PAI-1 для дальнейшего изучения роли PAI-1 в моделях заболеваний и изучения их потенциального применения в терапевтических целях [13]. Липопротеин (а) состоит из липопротеиноподобной частицы низкой плотности, связанной с аполипопротеином (а) и аполипопротеином B100. Следовательно, он имеет структурную гомологию с плазминогеном, что приводит к усилению тромбо- и атерогенных свойств [14]. Нарушенная активность MTHFR, а также мутации гена фермента цистатион-β-синтазы (CbS), участвующего в преобразовании метионина в цистеин, связаны с повышенным уровнем гомоцистеина, что может способствовать увеличению продукции активных форм кислорода, снижению уровня естественного вазодилататора NO и развитию оксидативного стресса, который также играет роль в патогенезе ЛВ. Кроме того, гомоцистеин активирует фактор Хагемана, способствуя процессу тромбообразования, обладает низкой растворимостью и может оседать в патологически измененной интиме сосуда, предрасполагая к образованию тромбов [15].

Среди заболеваний, при которых ливедо вторично, выделяют, например, антифосфолипидный синдром (АФС) и системную красную волчанку (СКВ). Оба состояния являются аутоиммунными и ассоциированы с повышенным тромбообразованием. В случае АФС в крови циркулируют антифосфолипидные антитела одного или сразу нескольких типов: волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину (IgG/IgM), анти-бета-2-гликопротеин I антитела (IgG/IgM). При СКВ главную роль играет волчаночный антикоагулянт [16].

Несмотря на то что множество протромботических факторов были определены как потенциальные триггеры ЛВ, результаты большинства исследований показали, что в среднем менее чем у половины пациентов удалось идентифицировать какой-либо из известных факторов [2].

В общем и целом на сегодняшний день этиопатогенетические механизмы формирования ЛВ мало изучены, однако их понимание будет способствовать определению места ЛВ среди других заболеваний кожи и оптимизации терапии.

Имеются данные о том, что помимо состояния гиперкоагуляции в патогенезе ЛВ присутствует и компонент воспаления, о чем свидетельствуют выявляемые у пациентов повышенные уровни ИЛ-2 и растворимого рецептора ИЛ-2, которые высвобождаются эндотелием при прогрессировании заболевания с последующим привлечением лейкоцитов [3]. С учетом того, что при ЛВ явления васкулита, хоть и являются вторичными, но все же присутствуют, актуальным становится поиск новых мишеней воздействия на патогенез. Так, например, в последние годы активно изучается роль компонента комплемента С5а (анафилатоксина). После связывания со своим рецептором С5а-компонент комплемента проявляет себя как медиатор воспаления, активатор нейтрофилов и хемоаттрактант, активирует эндотелиальные клетки и повышает проницаемость капилляров. На данный момент исследования, касающиеся С5а, посвящены в основном АНЦА-ассоциированным системным васкулитам и их лечению селективным ингибитором рецептора С5а Авакопаном [17].

Ввиду присутствия при ЛВ вторичного воспаления в стенках капилляров представляется логичным, что на патогенез ЛВ могут оказывать влияние любые факторы, связанные с наличием хронического воспаления в организме, измененными состояниями иммунитета (беременность и роды) в дополнение к факторам, повышающим свертываемость крови (прием комбинированных оральных контрацептивов).

Важно отметить, что после перенесенной коронавирусной инфекции (COVID-19) сообщалось о рецидивах и обострении ЛВ [18]. Несколько независимых авторов представили сообщения о пациентах с COVID-19 и проявлениями ЛВ, подтвержденной гистологически. Были выявлены идентичные особенности – окклюзионная маловоспалительная васкулопатия мелких сосудов кожи [3].

Хотя на данный момент существует множество подходов к лечению ЛВ, ни один из них не является абсолютно эффективным и оптимальным. Кроме того, ввиду сложности патогенеза ЛВ можно сделать вывод, что монотерапия ЛВ не всегда целесообразна.

Основными задачами терапии ЛВ является регресс ливедоидных пятен, уменьшение зябкости, парестезий, болезненности, а при наличии язвенных форм ЛВ – ускорение заживления язвенных дефектов, предотвращение рецидивов и уменьшение болевого синдрома.

Так как в качестве первоначального звена патогенеза на данный момент рассматривается образование микротромбов, то в первой линии терапии рекомендуется применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). На данный момент опубликовано несколько научных работ с относительно большой выборкой пациентов [19–21]. Кроме того, НМГ уже были использованы для лечения педиатрических пациентов с ЛВ [4]. При этом НМГ и ПОАК показывают свою эффективность не только в уменьшении кожных проявлений ЛВ, но и в снижении болевого синдрома.

Однако актуальной остается проблема вторичного васкулита, возникающего на фоне тромбообразования, и его роли в патогенезе ЛВ и формировании клинических проявлений.

Адекватная терапия боли имеет решающее значение в борьбе против ухудшения качества жизни. При отсутствии лабораторных изменений терапия нестероидными противовоспалительными средствами в сочетании с ангиопротекторами и дезагрегантами представляется достаточной [3].

С учетом наличия васкулита при ЛВ и потенциальной связи с аутоиммунными заболеваниями отмечают положительный терапевтический ответ на иммуносупрессивные средства, такие как преднизолон, азатиоприн, циклоспорин, колхицин, генно-инженерные биологические препараты (этанерцепт, ритуксимаб, тофацитиниб) и современные иммуноглобулины [2, 3].

В отечественной практике в качестве терапии успешно используется сочетание преднизолона и азатиоприна [22, 23]. Актуальная оценка всех составляющих патогенеза лежит в основе разработки адекватных протоколов комплексной терапии данного заболевания с применением консервативной терапии и современных физиотерапевтических методов.

Низкотемпературная аргоновая плазма

Низкотемпературная аргоновая плазма (НТАП) длительное время успешно применяется в хирургической практике при лечении открытых ран, в том числе послеоперационных, а также при терапии язвенных дефектов кожи различной этиологии ввиду своего активного антисептического, анестезирующего и регенерирующего действия. Потенциал применения НТАП достаточно высок, однако лежащие в основе ее действия механизмы остаются малоизученными.

В отечественных источниках представлены отчеты медицинских учреждений по оценке влияния НТАП на выживаемость микроорганизмов (in vitro), а также на пролиферативную активность фибробластов (in vitro). Из отчетов следует, что низкотемпературная аргоновая плазма оказывает выраженный антибактериальный и противогрибковый эффекты в культурах микроорганизмов. Стоит также отметить, что интенсивность указанных эффектов была тем выше, чем меньше было расстояние от формирующегося потока НТАП до обрабатываемой поверхности. В исследованиях же, касающихся пролиферации фибробластов in vitro в монослойной клеточной структуре, заметное усиление пролиферации клеток при минимальном повреждении клеточных мембран наблюдалось при обработке НТАП с расстояния 10–15 см при сопутствующем экранировании клеточной культуры коллагеновой повязкой (имитация раневой поверхности). Предполагается, что низкотемпературная плазма способствует повышению проницаемости клеточных мембран, что может стимулировать проникновение в клетку сигнальных молекул, активирующих ионов (в частности, ионов калия, кальция и магния) и, таким образом, запускать разные формы клеточной активности [24].

В исследовании X.M. Shi и соавт., проведенном на культуре мышиных фибробластов, было установлено, что обработка фибробластов низкотемпературной плазмой в течение 15 секунд приводит к значительному увеличению пролиферации клеток, секреции эпидермального фактора роста и трансформирующего фактора роста-βi, продукции внутриклеточных активных форм кислорода и процента клеток в S-фазе, экспрессии белка p65 и циклина D1, но и к снижению экспрессии белка ингибитора каппа-B. Эксперименты in vitro показали, что 30-секундная обработка плазмой увеличила количество фибробластов и их способность синтезировать коллаген, тогда как 50-секундная обработка привела к противоположным результатам [25].

Применение НТАП в рамках комплексного лечения ЛВ

Для исследования были отобраны пациенты с диагнозом ЛВ, установленным на основании данных анамнеза, клинической картины и гистологического исследования биоптатов кожи.

Под наблюдением находились 22 пациента женского и мужского пола (18 женщин и четверо мужчин) с диагнозом ливедоидной васкулопатии в возрасте от 34 до 78 лет. При поступлении в стационар кожный процесс у всех пациентов был локализован в области нижних конечностей и представлен пятнами синюшной окраски (рис. 1), различных очертаний и размеров, образующими петлистую сеть, или сочетанием синюшных пятен и мелких язвенных дефектов кожи в области лодыжек и тыла стоп, после заживления которых оставались белесоватые рубцы с зоной гиперпигментации вокруг. Субъективно пациентов беспокоили зябкость, тянущая боль в конечностях, пульсирующая боль в язвах.

Всем пациентам были проведены стандартные лабораторные исследования: общий анализ мочи, общий анализ крови, биохимический анализ крови, исследование свертываемости крови: наблюдалось повышение скорости оседания эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, числа эритроцитов и тромбоцитоз, лейкоцитоз.

По результатам гистологического исследования – в сосочковом слое дермы слабовыраженный периваскулярный инфильтрат, утолщение сосудистой стенки и сужение просвета сосудов. Предполагается, что минимальный лейкоцитарный инфильтрат, встречающийся вокруг сосудов, возникает вторично в ответ на тромбоокклюзию. Также является важным то, что при ЛВ структура стенок сосудов в значительной степени сохраняется, хотя сегменты стенок сосудов, связанные с тромбозом, утолщены, с пролиферацией, пристеночным фибрином и субинтимальным гиалинозом. Присутствие иммуноглобулинов и компонентов комплемента также не является специфической чертой ЛВ [2, 3].

При дерматоскопии в области ливедо наблюдается дилатация и пролиферация капилляров в верхних слоях дермы. Пигментированный же рисунок вокруг рубцов связан с гиперпигментацией базального слоя эпидермиса или меланином меланофагов в дермальных сосочках (рис. 2, 3) [26].

Всем пациентам проведено лечение: системные глюкокортикостероиды (преднизолон в средних терапевтических дозах 3–40 мг в сутки с постепенным снижением в течение двух месяцев) в сочетании с корригирующей терапией, при упорном течении – азатиоприн (50 мг два раза в сутки в течение месяца), антикоагулянты (ривароксабан 10 мг в сутки), антиагреганты (дипиридамол 75 мг в сутки), вазодилатирующие препараты (пентоксифиллин), стимуляторы регенерации тканей (актовегин), венотоники (детралекс 1000 мг в сутки), витамины С и Р (аскорутин две таблетки три раза в день в течение месяца). Наружно при язвенных дефектах: антисептическая обработка раневой поверхности, эпителизирующие мази (офломелид, левосин), антибактериальные кремы для заживления (аргосульфан, дермазин), коллагеновые губки, сетки, мазевые повязки.

Перед началом обследования и лечения пациентами было подписано информированное согласие, а с целью дальнейшего объективного отслеживания динамики процесса были предложены для заполнения чек-листы DLQI и Pain Detect, а также проведено исследование микроциркуляции крови рядом с очагами поражения (в случае наличия язвенных дефектов на расстоянии 2 см от края язвы) или в области медиальной лодыжки (в случае наличия только ливедоидных пятен). Далее пациенты случайным образом были распределены в группу контроля и группу исследования. В группу исследования вошли 12 пациентов (девять женщин и трое мужчин), в группу контроля – 10 пациентов (девять женщин и один мужчина). Пациенты группы контроля получали только консервативное лечение, а пациентам группы исследования была дополнительно проведена обработка низкотемпературной аргоновой плазмой.

В среднем пациентам было проведено 6–10 процедур обработки НТАП с применением установки «Плазморан» ежедневно или через день с экспозицией 30–60 секунд и расстоянием от струи плазмы до области обработки 10–15 см; пациенты находились на стационарном лечении в среднем 15 дней.

Следует отметить, что каких-либо побочных явлений при применении НТАП выявлено не было. Назначенные процедуры пациенты переносили хорошо, дискомфорта и нежелательных явлений не отмечали.

В обеих группах после проведенного лечения наблюдалась положительная динамика в виде исчезновения онемения и боли в нижних конечностях, активации заживления язвенных дефектов, уменьшения выраженности ливедо, но при присоединении к основной терапии процедур низкотемпературной аргоновой плазмы наблюдалось более выраженное улучшение со стороны кожного процесса у пациентов группы исследования по сравнению с группой контроля (рис. 4–14).

Для оценки болевого синдрома у пациентов с ЛВ в группе исследования до лечения использовали опросник Pain Detect, среднее значение составило 20 баллов, что по оценочной шкале соответствует высокой вероятности невропатического компонента боли. После проведенного комплексного лечения болевой синдром снизился в среднем до 14,5 балла (на 27,5%). В группе контроля данный показатель изменился с 21 балла в среднем до 16,8 балла (на 20%).

До лечения среднее значение DLQI составляло 17,3 балла, что отражало сильное негативное влияние заболевания на качество жизни больных. После лечения данный индекс уменьшился в 1,3 раза и составил 13,6 балла в группе исследования. В группе контроля среднее значение DLQI составляло 17,1 балла, после лечения индекс снизился в 1,2 раза и составил в среднем 14,1 балла.

Среднее значение показателя М, вычисленного с помощью установки ЛАКК-ОП (капилляроскоп) и отражающего средний поток в микроциркуляторном русле за определенный промежуток времени исследований или за выбранный временной интервал анализа до начала терапии в группе исследования, составил в среднем 40,83, а после лечения – 30,64 (снизился на 25%), что свидетельствует об уменьшении воспалительного компонента. В группе контроля данный показатель составил в среднем 39,8 до начала консервативной терапии и 34,56 (снизился на 13,17%) после проведения консервативной терапии.

Выводы

На основе клинических данных, результатов повторного капилляроскопического исследования и повторного заполнения анкет можно сделать следующие выводы:

1. Комплексная терапия дерматозов с применением низкотемпературной аргоновой плазмы позволяет улучшить качество жизни, что подтверждается динамикой индекса DLQI.
2. При выполнении процедур с применением установки «Плазморан» не было отмечено проявлений побочных эффектов.
3. При добавлении к основной терапии процедур низкотемпературной аргоновой плазмы наблюдается более выраженный регресс высыпаний и улучшение общего состояния пациентов группы исследования по сравнению с группой контроля по данным субъективного опроса и объективных методов исследования.
4. После 6–10 процедур с низкотемпературной аргоновой плазмой у пациентов наблюдался положительный клинический ответ в виде исчезновения онемения и боли в нижних конечностях, заживления язвенных дефектов, уменьшения выраженности ливедо.
5. С учетом хронического течения ЛВ, зачастую торпидного к проводимой терапии, целесообразно назначение повторных курсов применения установки «Плазморан» в процессе динамического наблюдения за больными. 

Согласие пациентов. От пациентов получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме для описания клинического случая и публикации фотоматериалов в данном журнале.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и подготовке рукописи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.