Организация микроциркуляторного русла незрелых гипертрофических рубцов кожи и патогенетическое обоснование комплексного применения импульсного лазера на красителе и фонофореза коллагеназ в коррекции параметров микроциркуляторно-тканевых систем

Таблица 1. Состояние МТС незрелых ГРК и здоровой кожи

Таблица 2. Динамика показателей МТС незрелых ГРК при различных схемах терапии

Введение

Патологические рубцы кожи, возникающие после хирургических вмешательств и травм, представляют собой серьезную медико-социальную проблему, обусловленную широкой распространенностью и высокой частотой встречаемости заболевания, выраженными субъективными проявлениями, возникновением контрактур суставов и нарушением функции опорно-двигательного аппарата, снижающими качество жизни пациентов [1, 2]. Среди гипертрофических рубцов кожи (ГРК), доминирующих в структуре рубцовых деформаций, особое место занимают незрелые ГРК (до 12 месяцев), которые имеют характерный бурый цвет и сопровождаются выраженным болевым синдромом и зудом [3], а при частом расположении на открытых участках тела (лицо, шея, руки) вызывают эстетический дискомфорт, негативно сказываясь на психоэмоциональном состоянии и поведении пациентов [2, 4]. Морфологической особенностью незрелых ГРК, определяющих их характерный внешний вид, является повышенная микроциркуляторная перфузия [5, 6], возникающая вследствие активного ангиогенеза в зоне раневого дефекта под влиянием ряда ангиогенных факторов [7, 8]. Как показали исследования, именно особенности микроциркуляторного русла в рубцово-измененной ткани определяют риск развития патологического рубцевания кожи [9], а также обусловливают выбор тактики лечения [10].

Вместе с тем анализ литературных источников по данной проблеме позволил установить, что, несмотря на выявление с помощью лазерной допплеровской флуометрии (ЛДФ) признаков усиленной тканевой перфузии в ГРК, оценка микроскопической картины биоптатов указывает на развитие циркуляторной гипоксии [11]. В исследовании О.В. Филипповой и соавт.  [10], посвященном сравнительной оценке сосудистого русла ГРК в разные сроки их формирования, показано, что увеличение суммарной площади микрососудистого русла, наблюдаемое на этапе созревания ГРК, не связано с ростом числа сосудов, а происходит за счет дилатационных механизмов посткапиллярных венул, что сопровождается нарушением оттока крови и визуализируется в виде отека и насыщенного багрового оттенка.

Патогенетическое участие микроциркуляторного фактора в развитии ГРК, по мнению ряда авторов, может проявляться в индукционной трансформации адвентициальных клеток и эндотелиоцитов в диспластические фибробласты, которые, проявляя низкую чувствительность к апоптическим регуляторным сигналам, выступают активной зоной роста диспластически измененной соединительной ткани за счет усиленного образования коллагена типов I и III [12].

С учетом роли микрососудистого компонента в развитии незрелых ГРК, патогенетически обоснованным выглядит применение сосудистых лазеров для коррекции рубцовых изменений кожи, находящихся на стадии созревания. На сегодняшний день наиболее эффективным в отношении сосудистого компонента кожи является импульсный лазер на красителе (ИЛК) с длиной волны 575–595 нм и низкой плотностью энергии [6, 13]. Как показали сравнительные исследования, применение ИЛК для коррекции гипертрофических рубцов, в отличие от ультраимпульсного фракционного лазера на СО2, характеризуется отсутствием выраженных болевых ощущений, быстрым восстановлением после процедуры, безопасностью и большей эффективностью [13]. Данная технология лазерной терапии обеспечивает проникновение световых волн в дерму, где происходит их поглощение хромофором-мишенью, в качестве которого выступает оксигемоглобин [14]. Наблюдаемая коагуляция сосудистого локуса, питающего ГРК, определяет развитие клинического эффекта [6]. Важный положительный момент лазеротерапии с помощью ИЛК – избирательность коагуляционного воздействия, обеспечивающая сохранность окружающей сосуд ткани. Согласно положениям теории селективного фототермолиза, это достигается в том случае, когда коэффициенты поглощения мишени и окружающей ткани различны, а продолжительность лазерного импульса меньше термической релаксации сосуда [15, 16].

Дополнительным фактором, повышающим эффективность лазерной терапии ГРК, служит курсовое применение фонофореза ферментных препаратов, в частности коллагеназ [17]. Под влиянием внутридермального введения ферментов происходит разрушение коллагеновых структур ткани, избыток которых образовался за счет дефицита эндогенных коллагеназ.

Цель исследования – оценка динамики параметров микроциркуляторно-тканевых систем незрелых ГРК при комбинированном применении ИЛК и фонофореза коллагеназ.

Материал и методы

Под наблюдением находилось 57 пациентов (20 мужчин и 37 женщин) в возрасте от 19 до 50 лет (средний возраст 34,6 ± 0,68 года) с незрелыми (до шести месяцев) ГРК. Все больные в соответствии с процедурой простой фиксированной рандомизации были разделены на две группы. Пациенты первой группы (контрольная, n = 28) в соответствии с клиническим протоколом [18] получали курсовую локальную компрессионную терапию с использованием силиконовых пластин в течение двух месяцев.

Пациентам второй группы (основная, n = 29) была проведена курсовая лазеротерапия ИЛК в комбинации с фонофорезом 0,01%-ного геля ферменкола. Для ИЛК использовали аппарат Vbeam Perfecta (Candela Corporation, США; РУ № РЗН 2017/5599 от 31.03.2017) с генерируемой длиной волны 595 нм, обеспечивающей проникновение излучения в дерму без потери энергии. При этом длительность импульса составляла 1,5 мс, плотность энергии – 10–15 Дж/см², размер пятна – 5–10 мм. Длина волны, генерируемая аппаратом, обеспечивает проникновение излучения в дерму без потери энергии благодаря феномену рассеивания. Технология микроимпульсных воздействий, предусматривающая разделение лазерного пучка на восемь импульсов малой длительности, обеспечивает эффективность и безопасность воздействия. Дополнительно с помощью системы криогенного спрея происходит охлаждение поверхностного слоя кожи, что существенно снижает риск термической коагуляции тканей дермы [19]. Курс лечения состоял из двух процедур ИЛК, проводимых через один месяц.

Ультразвуковой фонофорез ферменкола (препарата коллагеназ гидробионтного происхождения) проводили с помощью аппарата УЗТ 1.3.01Ф (МедТеко, Россия; РУ № 29/06030403/5427-03) с частотой колебаний 2640 МГц и интенсивностью УЗ-воздействия 0,2 Вт/см² (при локализации ГРК на лице) и 0,4 Вт/см² (при ГРК туловища и конечностей). Курс лечения включал два цикла по пять ежедневных процедур длительностью 10 минут каждая. Второй цикл проводили через три-четыре недели после пятой процедуры первого цикла.

Для изучения показателей микроциркуляторно-тканевых систем (МТС) в зоне ГРК был применен мультипараметрический подход с использованием лазерного диагностического комплекса «ЛАЗМА-МЦ» (НПП «ЛАЗМА», Россия). Данный диагностический комплекс позволяет определять параметры тканевой перфузии методом ЛДФ, оценивать уровень сатурации О2 смешанной крови в микроциркуляторном русле с помощью оптической тканевой оксиметрии, а также исследовать активность трансмембранных белков электрон-транспортной цепи с помощью лазерной флуоресцентной спектроскопии. Таким образом, состояние МТС оценивали по следующим параметрам:

• показатель микроциркуляции крови (Im, пф. ед.);
• доля нутритивного кровотока (Imnutr, пф. ед.);
• показатель шунтирования (BI(Im), отн. ед.);
• величина эндотелиального тонуса (ET, отн. ед.);
• величина нейрогенного тонуса (NT, отн. ед.);
• величина миогенного тонуса (MT, отн. ед.);
• скорость потребления кислорода (ОС, отн. ед.);
• показатель окислительного метаболизма (OMI, отн. ед.).

Обследование пациентов проводили в положении лежа на косметологической кушетке, позволяющей регулировать высоту, а также углы наклона спинки и ножной секции. Проведению ЛДФ предшествовало измерение артериального давления, что позволяло исключить получение неточных результатов, связанных с гипер- и гипотоническими состояниями пациентов. Зонд устанавливали перпендикулярно к поверхности рубца, избегая сильного давления на кожу; измерение проводили в зоне эпицентра ГРК.

Диагностику состояния МТС у пациентов с ГРК проводили дважды: до начала лечения и через две недели после окончания курсового лечения. Для генерации референсных значений МТС были выполнены исследования на симметричной области тела, не пораженной ГРК. Все участники данного исследования дали информированное письменное согласие согласно требованиям ГОСТ Р ИСО 14155-2014.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistiсa 12.6 (StatSoft, США), используя параметрические методы оценки достоверности статистических различий, а также возможности корреляционного анализа.

Результаты и обсуждение

Сравнительная оценка исходных параметров МТС в зоне рубца и интактных участков кожи, представленная в табл. 1, указывает на то, что незрелые ГРК характеризуются повышением тканевой перфузии на 62% (р < 0,05). Полученные результаты согласуются с данными ряда авторов, которые при проведении ЛДФ и лазерной спекл-визуализации незрелых рубцов обнаружили усиление уровня кровенаполнения рубцовой ткани [20, 21].

Патогенетическую основу данного микроциркуляторного феномена составляют процессы ангиогенеза, активируемые при глубоких повреждениях дермы [22]. Уровень ангиогенеза тесно коррелирует с выраженностью воспалительного процесса, поскольку пребывающие в зоне воспаления клетки (макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки и эозинофилы) вырабатывают повышенное содержание ангиогенных факторов (VEGF, bFGF, ангиопоэтин 1, интерлейкины, протеазы и др.) [7]. Избыточный характер образования сосудистого русла у пациентов с рубцовыми изменениями кожи, по мнению G. Hosoda и соавт., может выполнять функцию раннего индикатора развития ГРК [9]. В частности, высказывается точка зрения, согласно которой чрезмерное воспаление определяет вероятность и риск развития плотного, плохо заживающего рубца [8].

Проведенный анализ амплитудно-частотного спектра ЛДФ-грамм убедительно свидетельствует о том, что в зоне незрелого ГРК снижается амплитуда флаксмоций низкочастотного спектра (в основном миогенного диапазона), что вполне закономерно сопровождалось достоверным повышением миогенного тонуса сосудов (МТ: +46%, р < 0,05). Такая перестройка частотных характеристик спектра характерна для развития гиперемической формы нарушения микроциркуляции, когда наблюдаются усиленный приток крови в сосуды микроциркуляторного русла, увеличение капиллярной сети, расширение осевого «цилиндра» и, как следствие, снижение скорости кислородного обмена в ткани (ОС) [23]. На этот феномен указывает снижение нутритивного объема кровотока на 52% (р < 0,05), развившееся на фоне снижения активности вазомоторных механизмов регуляции микроциркуляции. Уровень нутритивного кровотока во многом определяют показатель окислительного метаболизма (OMI), поскольку в математическом выражении OMI представляет собой отношение Imnutr к сумме амплитуд флуоресценции двух коферментов электрон-транспортной цепи (НАДН и ФАД) [24]. В нашем исследовании OMI в ткани ГРК было ниже на 39% (р < 0,05) по сравнению с интактной зоной.

Таким образом, совокупность показателей МТС рубца кожи указывает на развитие циркуляторной гипоксии застойного типа, характеризующейся резким снижением эффективности энергетического обмена, что, в свою очередь, является мощным пусковым фактором усиленного образования коллагеновых волокон. Наиболее вероятным механизмом развития гипоксического состояния в ткани незрелого ГРК является сдавливание сосудов коллагеном [10]. По мнению авторов, выраженное увеличение просвета сосудов на ранних стадиях образования рубца сопровождается повышением сосудистой проницаемости для белков плазмы крови, которые усиливают образование соединительной ткани и коллагена. Динамика оцениваемых показателей при применении различных схем терапии незрелых ГРК представлена в табл. 2.

Установлено, что технология ИЛК в комбинации с фонофорезом ферменкола обладает более выраженным корригирующим потенциалом в отличие от стандартного компрессионного лечения с помощью силиконовых пластин. В частности, под влиянием курсового применения физиотерапевтических факторов наблюдали достоверное уменьшение тканевой микроциркуляции в зоне рубца на 34% (р < 0,05), реализуемое на фоне снижения показателя шунтирования и роста объемных параметров нутритивного звена микроциркуляции. Ключевым моментом, объясняющим механизм выявленных микроциркуляторных феноменов, выступает способность импульсного лазера вызывать повреждение микрососудистых структур рубцовой ткани вследствие селективной коагуляции сосуда и его тромбоза [15]. С учетом диаметра новообразованных сосудов в ткани незрелого ГРК (до 100 мкм) и глубины их расположения, выбранное время термической релаксации при применении ИЛК, составляющее 1,5 мс, обеспечивает достижение сосудов-мишеней и их посткоагуляционную облитерацию.

Несмотря на заметное редуцирование сосудистого компонента незрелого ГРК при использовании ИЛК и других лазеров, многие авторы отмечают значительное улучшение клинической картины заболевания. Данный феномен объясняется тем, что патологическая васкуляризация незрелых ГРК сопровождается усилением проницаемости сосудистой стенки для плазменных белков, активируя коллагенсинтетическую активность фибробластов [10]. А поскольку патогенез формирования ГРК отражает степень равновесия между процессами образования коллагена типов I и II и разрушения компонентов внеклеточного матрикса матриксными металлопротеиназами (ММП), то применение ИЛК в этих условиях с последующей облитерацией гиперемированных сосудов способствует снижению синтеза коллагена и поддержанию необходимого для ремоделирования рубцовой ткани баланса разнонаправленных процессов. Также не исключается активирующее влияние лазерного излучения на каталитический домен ММП, включая непротеолитический механизм усиленного образования ММП из проферментов в условиях возросшего уровня хаотропных агентов [25].

Применение фонофореза коллагеназ при незрелых ГРК, когда в патогенезе преобладают процессы синтеза коллагена над его ферментативным разрушением, выступает патогенетически обоснованной процедурой, способствующей элиминации внеклеточного матрикса и устранению основных субъективных проявлений патологического рубцевания кожи [26]. Применяемое при этом ультразвуковое воздействие служит дополнительным фактором, повышающим эффективность терапии, способствуя более глубокому проникновению препарата коллагеназ за счет микромассажного эффекта в сочетании с локальным усилением гемо- и лимфодинамики [27].

Возросшее качество капиллярной перфузии, которое было отмечено и в ряде других работ, посвященных использованию ИЛК [6, 28], сопровождалось усилением процессов кислородного метаболизма, что свидетельствует об угнетении хронического воспаления и ремоделировании рубцовой ткани.

В контрольной группе изменения носили достоверно менее выраженный характер и проявлялись умеренным регрессом показателя микроциркуляции и значений шунтового кровотока, а также незначительным усилением О2-зависимых процессов. В отношении силиконовых пластин доминирует точка зрения, согласно которой при их применении создаются условия повышенной гидратации ткани рубца, в результате чего снижаются пролиферативная активность фибробластов и синтез ими коллагена [1, 29]. Дополнительным моментом выступает способность силиконовых пластин повышать активность коллагеназ вследствие повышения температуры на поверхности ГРК, что ускоряет его моделирование [30].

В целом выявленные изменения исходных параметров МТС, сформировавшиеся в тканях незрелых ГРК, свидетельствуют о выраженной корригирующей активности комплексного применения ИЛК и фонофореза ферменкола, в результате которой наблюдаются рост резервных возможностей регуляторных механизмов поддержания микроциркуляции, усиление противовоспалительного эффекта, улучшение транспорта кислорода кровью и активации трансмембранного переноса электронов по цепи трансмембранных белков электрон-транспортной цепи тканевого дыхания.

Заключение

Параметры МТС незрелых ГРК свидетельствуют о развитии гиперемической формы нарушения микроциркуляции, когда на фоне повышенной капиллярной перфузии наблюдаются нарушения кислородного обмена, характерные для застойной формы циркуляторной гипоксии. Применение ИЛК, обладающего способностью вызывать селективную коагуляцию микрососудистых структур рубцовой ткани, а также фонофореза коллагеназ, активирующих процессы ферментативной деградации фибриллярных белков в зоне рубца, сопровождается более выраженной положительной динамикой показателей микроциркуляции по сравнению с использованием силиконовых пластин, что свидетельствует о патогенетически ориентированном типе терапевтического воздействия. Рассматриваемая комплексная технология коррекции незрелых ГРК реализует свой терапевтический потенциал вследствие возросших регуляторных возможностей микрогемодинамики и оптимизации кислородзависимых процессов в зоне рубца, что проявляется снижением коллагенсинтетических процессов, ускоренной элиминацией внеклеточного матрикса в зоне рубца и ремоделированием рубцовой ткани.

Финансирование
Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.