Оценка динамики остроты зрения методом инфракрасной видеонистагмографии в ходе лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации

Рис. 1. Пример результата исследования пациента на приборе «Визион». На графике отчетливо видны нистагмические комплексы в виде «лестниц», свидетельствующие о движении глаза за стимулом и возврате его на первоначальную точку

Рис. 2. Решетчатый стимул с синусоидальным профилем с ограниченным углом демонстрации (6°)

Рис. 3. Динамика остроты зрения через месяц после ИВВ препарата бролуцизумаб по сравнению с исходной. Визометрия с помощью ИК ВНГ

Рис. 4. Динамика остроты зрения через месяц после ИВВ препарата бролуцизумаб по сравнению с исходной. Визометрия с помощью таблицы Сивцева

Введение

Острота зрения – одна из главных функций органа зрения. Данные об изменении зрительных функций позволяют оценить динамику ряда заболеваний. В связи с этим определение остроты зрения является фундаментальным методом диагностики, с которого начинает любой врач-офтальмолог в процессе обследования пациента.

Определение остроты зрения (визометрия) в настоящее время проводится посредством ответов пациента на предоставленные ему оптотипы в виде букв, цифр, символов и т.д.

Еще в XIX в. офтальмологи для исследования остроты зрения пошли по пути создания таблиц с определенными оптотипами. В 1862 г. появились таблицы Снеллена, в 1899 г. – таблицы Ландольта с изображением колец. Позднее, в 1920-е гг., нашли применение таблицы Головина – Сивцева, которые остаются актуальными и сегодня. Несмотря на широкую распространенность, таблицы Головина – Сивцева не лишены недостатков: в них имеется большая разница в величине знаков в разных строках, а также неравномерность измеряемого угла зрения при переходе от одной строки к другой. Использование в качестве оптотипов различных букв предусматривает, что не все знаки узнаваемы в одинаковой степени [1].

С начала XX в. возникла идея модифицировать определение остроты зрения, где субъективные ответы пациента на видимые ему оптотипы исключались, пациенту демонстрировались оптотипы разного размера, вызывающие физиологически нормальный оптокинетический нистагм, из чего делался вывод об объективной остроте зрения испытуемого. Этому методу посвящено множество публикаций, подтверждающих его информативность. В настоящее время можно выделить три основных метода визометрии с применением нистагмографии, основанных на торможении оптокинетического нистагма (ОКН) (J. Ohm, 1922–1956), на возбуждении маятникообразных колебательных движений глазных яблок (H. Goldmann, 1943–1950) и на возбуждении ОКН (G. Günther, 1948–1958), которые впоследствии претерпели ряд изменений, были модифицированы и использовались для исследований объективной остроты зрения на основе ОКН, описанных в работах ряда авторов [2]. Отечественные ученые, взяв за основу работы Гюнтера, также стали исследовать определение объективной остроты зрения с помощью ОКН и вводить в клиническую практику объективные методы оценки зрительных функций на основе нистагмографии (Н.И., Шибинская 1957, 1959; И.А. Вязовский, 1962; Н.Н. Гусейнов, 1965; Н.В. Серпокрыл, 1966; Д.И. Катичев, 1966, 1967; Е.И. Фильвинский, 1967; К.Б. Жалмухамедов, 1968, 1969). В частности, благодаря работам Н.И. Шибинской (1959) Л.С. Урмахером (1988) были проведены исследования по определению объективной остроты зрения методом нистагмографии, результаты которых подтвердили полное совпадение данных об определенной объективной остроте зрения с данными, полученными при использовании субъективных методов, в 80,3% случаев [3–5]. Д.И. Катичев (1966, 1967), исходивший из принципа Г. Гольдмана (H. Goldmann), выявил совпадение в 83,1% случаев. Метод позволял определять остроту зрения в диапазоне от 0,02 до 1,0 [6–8]. К.Б. Жалмухамедов (1968, 1969) модифицировал метод Гюнтера, при этом регистрация ОКН проводилась с помощью фотоэлектронного умножителя. По результатам его исследований, совпадение объективных и субъективных результатов остроты зрения составило 81,1%. Описанный метод позволял определять остроту зрения в диапазоне от 0,03 до 0,2 [9, 10]. Е.И. Фильвинский (1967), также опираясь на метод Гюнтера, сообщал о высоком проценте совпадения данных субъективного и объективного измерений остроты зрения – 86,5.

Одной из модификаций нистагмографии является инфракрасная видеонистагмография (ИК ВНГ) – новый метод для объективного определения остроты зрения. В основе принципа ИК ВНГ лежит видеорегистрации рефлекторного движения глаза (оптокинетического нистагма) в ответ на демонстрацию определенных оптотипов (картинок, имеющих заданные параметры и движущихся с заданной скоростью) с дальнейшим проведением анализа полученных данных. Исследование остроты зрения начинают с определения вида рефракции глаз пациента с помощью авторефрактометрии для использования полной оптической коррекции глаз при ее необходимости. После этого на голову пациента надевают специальную маску – видеонистагмограф с закрепленными на ней инфракрасными видеокамерами и устройством для фиксации корригирующих линз и окклюдера. Во время исследования методом ИК ВНГ пациент смотрит на экран монитора, на котором демонстрируются движущиеся оптотипы различного вида, размеры которых соответствуют определенной остроте зрения. В ходе исследования выполняют запись рефлекторных движений глаз с помощью инфракрасных видеокамер. Полученные данные анализируются посредством разработанного программного обеспечения. При этом результатом становится построение специфического графика, отражающего медленные и быстрые фазы оптокинетического нистагма. Программное обеспечение позволяет выделять нистагменные комплексы в ручном и автоматическом режимах. По итогам исследования делается заключение об объективной остроте зрения.

В настоящее время, в век активного внедрения технологий машинного обучения и искусственного интеллекта, возможностей использования высокоточной электроники для производства медицинского диагностического оборудования, ученые получают инструменты для более глубоких исследований и дальнейшей трактовки результатов. В частности, благодаря демонстрации оптотипов с четкими границами на мониторах с наличием высокой плотности пикселей у исследователя появляется возможность определять остроту зрения при меньшем изменении оптотипа, что означает получение более точных данных. Этот ключевой момент лег в основу исследования определения динамики в ответ на введение анти-VEGF-препарата при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД), проявляющейся накоплением жидкости в слоях сетчатки.

Накопление жидкости в тканях сетчатки нередко возникает при различных заболеваниях глаз, в том числе при нВМД [11]. Одним из ключевых звеньев патогенеза нВМД является ангиогенез, а ключевым медиатором ангиогенеза служит фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF).

Экспрессия VEGF индуцируется гипоксией [12]. VEGF активирует пролиферацию эндотелиальных клеток, формирующих новообразованные сети сосудов, опосредует повышенную проницаемость сосудов и их вазодилатацию [13]. Пропотевание жидкости из ново­образованных сосудов приводит к утолщению сетчатки, вызывая искажения или нечеткость зрения. Потеря зрения может быть внезапной и существенной, развиваясь в течение нескольких дней или недель [14]. Соответственно анти-VEGF-препараты являются терапией первой линии при нВМД. В настоящее время в России для лечения нВМД применяются афлиберцепт, ранибизумаб и новый препарат бролуцизумаб [15, 16]. Ранибизумаб является Fab-фрагментом гуманизированного моноклонального антитела к эндотелиальному фактору роста сосудов А (VEGF-А [17]. Афлиберцепт – рекомбинанатный гибридный белок, который связывает VEGF-А, VEGF-В и плацентарный фактор роста (PIGF) [18]. Бролуцизумаб представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент моноклонального антитела, который связывается с различными изоформами VEGF-А [19].

Эффективность и безопасность препарата бролуци­зумаб изучали в многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях III фазы HAWK и HARRIER. В данных исследованиях бролуцизумаб в дозе 6 мг сравнивали с афлиберцептом в дозе 2,0 мг у пациентов с нВМД [20, 21]. В исследованиях HAWK и HARRIER пациенты получали бролуцизумаб по схеме: после загрузочной фазы, включавшей три инъекции с четырехнедельным интервалом, препарат вводили каждые 8 или 12 недель в зависимости от результата оценки активности заболевания; афлиберцепт пациенты получали в соответствии с инструкцией по медицинскому применению: после загрузочной фазы, включавшей три инъекции с четырехнедельным интервалом, препарат вводили каждые 8 недель. В исследованиях HAWK и HARRIER была достигнута первичная конечная точка: бролуцизумаб в дозе 6,0 мг не уступал препарату афлиберцепт по среднему значению максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) на 48-й неделе. Данный результат был достигнут при меньшем количестве инъекций [20]. Достигнутое к 48-й неделе значение МКОЗ при терапии препаратом бролуцизумаб сохранялось до 96-й недели. Бролуцизумаб 6 мг продемонстрировал более высокую анатомическую эффективность (уменьшение толщины центральной зоны сетчатки, меньшую долю пациентов с наличием интраретинальной жидкости и/или субретинальной жидкости, жидкости под пигментным эпителием сетчатки), которая наблюдалась на 48-й неделе и подтверждалась на 96-й неделе [21].

Признаками активности хориоидальной неоваскуляризации при нВМД могут быть снижение остроты зрения и/или ухудшение анатомических параметров: возникновение макулярных геморрагий, появление или увеличение интраретинальной и/или субретинальной жидкостей и/или появление/увеличение скопления жидкости под пигментным эпителием сетчатки [21]. Активность заболевания оценивается с помощью оптической когерентной томографии и классической субъективной визометрии.

Видеонистагмография является информативным и объективным методом, позволяющим провести более точную визометрию. Данный метод имеет преимущества перед классическим методом визометрии и позволяет оценить динамику лечения нВМД в минимальный срок.

Цель исследования – разработать новый метод определения динамики лечения заболеваний сетчатки анти-VEGF-препаратами в минимально короткий срок благодаря более точному определению остроты зрения методом инфракрасной видеонистагмографии.

Материал и методы

Участники исследования. В исследовании участвовало 30 человек (30 глаз). Все исследуемые были разделены на две группы. Первую группу составили 15 пациентов с диагнозом нВМД с остротой зрения в диапазоне от 0,01 до 0,1, поступившие в стационар для интравитреального введения (ИВВ) анти-VEGF-препарата бролуцизумаб. Во вторую (контрольную) вошли 15 человек без патологии глаза с остротой зрения 1,0. Всем исследуемым проведены визометрия по таблице Сивцева, визометрия при помощи ИК ВНГ и оптическая когерентная томография (ОКТ). Для реализации разработанных методов нами был использован аппаратно-программный комплекс «Визион», оснащенный программным обеспечением для построения графика движения глаз и проведения их последующего анализа (ООО «ИСТОК АУДИО ЛАБС» ver. 1.0.0.55, Россия) (рис. 1), и ОКТ (Topcon DRI OCT Triton(plus), Япония) с программой для анализа ОКТ-снимков (IMAGEnet 6 Version 1.24.1.15742).

Индукция ОКН и его регистрация. Всем участникам исследования выполнено объективное определение остроты зрения методом индукции оптокинетического нистагма с использованием аппаратно-программного комплекса «Визион». Исследование проводили в затемненном помещении, после 5–10-минутной темновой адаптации, с расстояния 4,32–5,50 м до демонстрационного монитора. В начале исследования пациента усаживали на стул перед монитором, на котором демонстрировали оптотипы, и просили смотреть на центр экран демонстрационного монитора. На экране монитора демонстрировали решетчатые стимулы с синусоидальным профилем оптической плотности вертикальной ориентации с площадью проекции 6° (рис. 2), скорость движения оптотипов варьировалась от 14 до 16 об/мин. Соотношение размеров оптотипов, скорости их движения и расстояния от пациента до монитора были обоснованы зависимостью между минимальными размерами пикселей экрана используемого монитора и величиной ошибки размеров демонстрируемых оптотипов. По окончании исследования программа осуществляла анализ данных, результатом которого было сопоставление момента появления при демонстрации стимулов достоверного ОКН на основе показателей средней амплитуды и частоты саккад. ОКН не возникал в случае, если острота зрения пациента не позволяла ему видеть стимул. За объективную остроту зрения  принимали минимальную пространственную частоту стимула, индуцирующего ОКН, после чего делали пересчет углового размера стимула в условных единицах. Результаты сравнивали с показателями остроты зрения.

Повторное исследование методом ИК ВНГ проводилось через месяц после операции по ИВВ анти-VEGF-препарата бролуцизумаб.

Морфологическое исследование сетчатки при помощи ОКТ. На втором этапе исследования всем испытуемым проводилась ОКТ сетчатки, целями которой были определение стартового уровня увеличения толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и регистрация динамического изменения после проведенного лечения. Исследование проводилось в условиях медицинского мидриаза на ОКТ Topcon DRI OCT Triton(plus) с программой для анализа ОКТ-снимков IMAGEnet 6 Version 1.24.1.15742.

Результаты и обсуждение

На рисунке 3 приведены результаты исследования остроты зрения методом ИК ВНГ, свидетельствующие об отчетливой положительной динамике в группе пациентов, которым проведено ИВВ препарата бролуцизумаб, в отношении увеличения остроты зрения в среднем от 0,03 до 0,21. В контрольной группе подобных изменений не выявлено.

Результаты, полученные посредствам визометрии при помощи таблицы Сивцева до и после операции, также дают картину отчетливых изменений по остроте зрения (рис. 4). Однако по сравнению с результатами визометрии методом ИК ВНГ данные менее точны. Это связано с тем, что при ИК ВНГ остроту зрения измеряют с точностью до сотых, а при помощи таблицы Сивцева – до десятых. При помощи таблицы Сивцева получены результаты визометрии с динамикой увеличения остроты зрения, которыми являются значения от 0,05 до 0,2.

Результаты, полученные на основании ОКТ-исследования, подтверждают положительную морфологическую динамику. Наблюдалось уменьшение ТЦЗС на 10–500 мкм на следующий месяц после ИВВ препарата бролуцизумаб.

Выводы

Проведенное исследование продемонстрировало положительную динамику как по остроте зрения, так и по ТЦЗС через месяц после ИВВ препарата бролуцизумаб у пациентов с нВМД.

Учитывая результаты, полученные при исследовании, можно сделать заключение, что определение остроты зрения методом индукции ОКН и регистрации нистагмических комплексов методом инфракрасной видеонистагмографии дает возможность получения данных, позволяющих более точно оценить ответ на лечение нВМД анти-VEGF-препаратом. Данный метод исследования является объективным, обеспечивает достоверность результатов исследования.