Паранеопластическая псевдообструкция желудочно-кишечного тракта

Введение

Паранеопластическая псевдообструкция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) характеризуется такими симптомами и признаками, как рецидивирующие эпизоды боли в животе, метеоризм, констипация и рвота без признаков механической непроходимости [1]. Псевдообструкция ЖКТ возникает из-за дисфункции нейронов ауэрбахова сплетения и может возникать в сочетании с другими признаками поражения вегетативной нервной системы, а также сенсорной нейронопатией или энцефаломиелитом. Паранеопластический синдром развивается как результат перекрестных иммунных реакций на антигены опухоли и компоненты нервной ткани и проявляется поражением вегетативной нервной системы. Идентификация антинейрональных антител подтверждает паранеопластическое происхождение [2–4]. Чаще всего паранеопластическая псевдообструкция ЖКТ ассоциирована с мелкоклеточным раком легкого и антинейрональными anti-Hu-антителами [5–9].

Материал и методы

Проведен поиск исследований, касающихся паранеопластической псевдообструкции ЖКТ, связанной с anti-Hu-, anti-Ri-, anti-VGKC-, anti-VGCC- и anti-gAChR-антителами. В настоящем обзоре представлены данные, касающиеся клинических проявлений синдрома, методов диагностики, а также вариантов терапии паранеопластической псевдообструкции ЖКТ.

Аутоиммунные механизмы паранеопластической псевдообструкции ЖКТ

Паранеопластические неврологические синдромы (ПНС) развиваются в результате иммуно­опосредованных механизмов, в основе которых лежит перекрестная иммунная реакция на антигены, экспрессируемые опухолью, и компоненты нервной системы [2, 5, 10]. Клинические исследования показывают, что отдельные фенотипы ПНС связаны с определенными типами злокачественных новообразований и могут быть связаны с конкретными антителами [5].

Псевдообструкция ЖКТ может быть ассоциирована с антителами к ядру нейрона первого типа (anti-Hu, ранее ANNA-1), к ядру нейрона второго типа (anti-Ri, ранее ANNA-2), потенциал-зависимым калиевым каналам (anti-VGKC), потенциал-зависимым кальциевым каналам (anti-VGCC) и антителам к ацетилхолиновым рецепторам (anti-gAChR) [3–5].

По современной классификации ПНС выделяют антинейрональные антитела высокого риска (> 70% случаев с онкологическим образованием), из ассоциированных с псевдообструкцией ЖКТ к ним относят anti-Hu- и anti-Ri-антитела. К антителам среднего риска (30–70% ассоциированы с онкологическим образованием) относят anti-VGCC [5]. В непаранеопластических случаях чаще обнаруживаются антитела к ацетилхолиновому рецептору [11].

Антинейрональные антитела являются важными биомаркерами ПНС. Золотым стандартом диагностики считают методы иммуногистохимии и иммунофлюоресценции на тканевых препаратах лабораторных животных с последующим подтверждением с помощью Вестерн-иммуноблота с рекомбинантными белками (для антител к внутриклеточным антигенам) [12, 13]. Чувствительность и специфичность анализа сыворотки крови и цереброспинальной жидкости зависят от типа антител, в связи с чем рекомендуется проводить тестирование как в сыворотке, так и в ликворе [5, 13].

Псевдообструкция ЖКТ, ассоциированная с anti-Hu-антителами

Согласно данным литературы, большинство случаев псевдообструкции ЖКТ связаны с anti-Hu-антителами, нацеленными на РНК-связывающий белок (HuD), экспрессируемый в нейронах центральной, периферической соматической и вегетативной нервной системы [5, 13, 14].^.Экспрессия антигена HuD во всей нервной системе объясняет многообразие клинических проявлений, обусловленное поражением спинного мозга, мозжечка, ствола мозга, спинальных ганг­лиев и сплетения Ауэрбаха. У данной группы пациентов помимо дисфункции вегетативной нервной системы могут быть проявления других ПНС [5, 13].

Псевдообструкция ЖКТ возникает из-за поражения нейронов вегетативной нервной системы, мышечно-кишечного сплетения и интерстициальных клеток Кахаля [15, 16]. Это подтверждают гистологические исследования стенки кишки, демонстрируя увеличение доли аргирофильных нейронов, внутриядерные включения и фиброз, а также инфильтрацию мышечно-кишечного сплетения лимфоцитарными или плазматическими клетками [15].

Клиническая картина

Псевдообструкция ЖКТ относится к паранео­пластическим неврологическим синдромам и, согласно данным последней классификации, включена в «фенотип высокого риска», ранее «классический ПНС» [5]. В этих фенотипах злокачественное новообразование является основным триггером развития синдрома, в связи с чем при диагностике псевдообструкции ЖКТ рекомендуется проведение онкопоиска и анализа на антинейрональные антитела [5].

Основные клинические проявления включают снижение массы тела, тошноту, рвоту, раннее насыщение, боль в животе, дисфагию, метеоризм, констипацию без признаков механической непроходимости [3, 17]. Как правило, симптомы возникают остро и быстро прогрессируют в течение нескольких недель [1, 3].

Паранеопластическая псевдообструкция ЖКТ может проявляться в сочетании с другими неврологическими синдромами, такими как энцефаломиелит, быстро прогрессирующий мозжечковый синдром, сенсорная нейронопатия, миастенический синдром Ламберта – Итона или признаками поражения вегетативной нервной системы (аритмия или дыхательная недостаточность у пациентов с anti-Ri-антителами) [3, 5, 18, 19].

Для изучения моторики в исследованиях использовали манометрию [20]. У пациентов с паранео­пластической псевдообструкцией ЖКТ выявляют признаки нейропатии, характеризующейся нормальной амплитудой и сниженной частотой или некоординированной активностью сокращений кишки. Проведение пищеводной манометрии также позволило выявить отклонения от нормы у 80% пациентов [1].

Лечение

В настоящее время выделяют следующие основные подходы в лечении ПНС: симптоматическая терапия, лечение онкологического образования и иммуносупрессивная терапия. Симптоматическое лечение назначается с целью улучшения качества жизни пациента [21]. Ключевым моментом терапии ПНС являются ранняя диагностика онкологического образования и соответствующее незамедлительное лечение. Эффективная своевременная противоопухолевая терапия может привести к снижению симптомов ПНС за счет уменьшения презентации антигенов опухолью и продукции антител [10, 22]. На сегодняшний день отсутствуют крупные рандомизированные клинические испытания, подтверждающие эффективность иммуносупрессивной терапии. Основные подходы основаны на предполагаемом патогенезе ПНС и клиническом опыте.

В качестве препаратов первой линии назначают пульс-терапию метилпреднизолоном в дозе 1000 мг в сутки в течение 3–7 дней, введение повторяют ежемесячно [23]. Также используют внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) в дозе 2 г/кг на курс (2–5 дней) [24, 25].

ВВИГ противопоказаны пациентам с дефицитом IgA, тяжелой почечной недостаточностью и должны назначаться с осторожностью пациентам с острой и хронической сердечной недостаточностью, повышенным риском тромбообразования [26]. Другим вариантом терапии является плазмаферез (3–5 сеансов на курс) [27]. Основными ограничениями являются повышенный риск кровотечения и необходимость установки центрального катетера с сопутствующими рисками [27].

При неэффективности терапии назначают цитостатические препараты, такие как азатиоприн (в суточной дозе 2–3 мг/кг), микофенолата мофетил (2000 мг/сут) [28] и циклофосфамид (600–1000 мг/м² внутривенно, ежемесячно) [27]. Ритуксимаб менее токсичен, чем циклофосфамид, однако эффективность его значительно ниже, особенно в случае выявления внутриклеточных антител. Назначается в дозе 375 мг/м² еженедельно в течение месяца или 1000 мг с интервалом в две недели [27]. В серии клинических случаев продемонстрирована положительная динамика у резистентных пациентов в ответ на терапию ингибиторами протеасом (бортезомиб, тоцилизумаб) [28, 29].

Заключение

Паранеопластическая псевдообструкция ЖКТ – редкое заболевание ЖКТ, характеризующееся нарушением моторики, сходное с механической непроходимостью, при отсутствии органической обструкции. Наличие других неврологических симптомов также может свидетельствовать в пользу паранеопластического генеза. Наиболее частым злокачественным новообразованием при данном синдроме является мелкоклеточный рак легкого [19, 30]. Также с псевдообструкцией ЖКТ могут быть ассоциированы лимфома Ходжкина, тимома, рак яичников и рак молочной железы [3, 5], в связи с чем требуется проведение широкого спектра радиологических и лабораторных исследований для выявления злокачественного новообразования и своевременной инициации лечения [3,5]. Рекомендовано проводить исследование на антинейрональные антитела как в сыворотке крови, так и в цереброспинальной жидкости для подтверждения аутоиммунного характера поражения ЖКТ и обоснования назначения иммуномодулирующей терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.