Ренокардиальные взаимодействия: возможности терапевтических вмешательств

По данным многочисленных клинических и эпидемиологических исследований, больные с нарушением функции почек находятся в группе высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений [1]. Установленная взаимосвязь сердечной и почечной патологий, при которых патофизиологическое нарушение в одном из органов может приводить к дисфункции другого, определена понятием «кардиоренальный синдром» (КРС) [2, 3]. По классификации, предложенной C. Ronco, существует 5 типов КРС [2]. Далее будут рассмотрены превентивные и терапевтические стратегии кардиоренальных взаимоотношений при 4 типе КРС, когда возникновение первичного почечного поражения приводит к осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы. По мере нарастания выраженности хронической болезни почек (ХБП) происходит прогрессирование гипертрофии левого желудочка сердца, развитие систолической и/или диастолической дисфункции, «ускорение» атеросклероза, кальцификация сосудистого русла [4]. Увеличение сердечно-сосудистого риска при ХБП сопряжено со степенью нарушения почечных функций. Так, по данным NHANES II Study (The National Health and Nutrition Examination Survey), у больных ХБП со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 90 мл/мин распространенность сердечно-сосудистых заболеваний составляла 4,5%; при СКФ 70–89 мл/мин – 7,9% и при СКФ < 70 мл/мин – 12,9% [5]. К моменту наступления стадии терминальной ХБП (тХБП) у 40% больных выявляются признаки сердечной недостаточности и 85% больных имеют структурные и функциональные изменения левого желудочка сердца [6].

Такой высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, особенно в терминальной стадии, может быть связан с сочетанным воздействием как традиционных, так и почечных факторов риска [4]. Среди последних выделяют анемию, нейрогормональную активацию, гипергомоцистеинемию, дефицит некоторых гормонов, гипергидратацию, оксидативный стресс, эндотелиальную дисфункцию, синдром хронического системного микровоспаления, сосудистое ремоделирование, изменения агрегации тромбоцитов [1, 7, 8].

В то же время наличие ХБП служит критерием исключения больных из ряда терапевтических клинических исследований в связи с так называемым «терапевтическим нигилизмом», который подразумевает вероятность нарушения соотношения «риск/польза», а значит, ухудшения почечной функции. В результате адекватная терапия таким больным назначается не всегда или препараты подбираются в субоптимальных терапевтических дозах, по сравнению с пациентами в общей популяции [2, 9]. В крупном исследовании, включающем > 140 000 человек, перенесших инфаркт миокарда, больным с ХБП (n = 1025) реже назначали аспирин, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. В то же время при проведении такой сочетанной терапии при ХБП риск смертности на 30-е сутки после инфаркта был таким же, как у больных без нефропатии [10]. Наряду с недостаточным использованием антиагрегантов, статинов, бета-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца с ХБП, им реже проводят чрескожные коронарные вмешательства [9, 11]. Этим отчасти может объясняться высокая частота сердечно-сосудистых событий и неблагоприятные клинические исходы при ХБП. Крупные проспективные исследования по влиянию лечения сердечно-сосудистых заболеваний у этого специфического контингента больных не проводились.

Стратегии снижения сердечно-сосудистого риска при ХБП должны быть направлены как на традиционные, так и на почечные факторы риска, ассоциированные с ХБП [12]. Однако достижение этих целей представляется трудной задачей, особенно у больных, получающих заместительную почечную терапию. Установленное в общей популяции вмешательство, направленное на уменьшение воздействия традиционных факторов риска, оказалось менее эффективным у больных ХБП [13–15]. Это подтверждается выявлением так называемой «обратной эпидемиологии»: наличием U-образной кривой смертности, ассоциированной с уровнями артериального давления, индекса массы тела, холестерина сыворотки крови, вклад в развитие которой, вероятно, вносит наличие MIA-синдрома (malnutrition, inflammation and atherosclerosis), часто встречающегося у этих больных [16, 17]. Противоречивые результаты в отношении повышенной заболеваемости и смертности у больных ХБП, ассоциированные с более высоким уровнем гемоглобина [18], интенсивным снижением артериального давления [19], полной блокадой ангиотензина II [20], контролем гликемии [21], подавлением функции паращитовидных желез и развитием костного ремоделирования [22, 23], ставят вопросы о безопасности сверхагрессивного вмешательства в специфические лабораторные и клинические параметры у этой группы больных. Следует индивидуально оценивать перспективы получения потенциальной пользы от терапии, принимая в расчет характерные особенности пациента и текущую клиническую ситуацию [24, 25].

Несмотря на взаимозависимость типичных факторов риска и сердечно-сосудистых исходов, недостаток данных о влиянии на них изменений образа жизни и исключение больных с выраженной стадией ХБП из многих клинических исследований, существуют обоснованные рекомендации для пациентов со всеми стадиями ХБП: отказ от курения, физическая активность, ограничение соли, контроль веса и артериального давления. Так, поддержание нормального давления может замедлить прогрессирование ХБП [2, 9, 16].

Наряду с модификацией факторов сердечно-сосудистого риска целью превентивной концепции снижения частоты КРС-4 становится снижение скорости прогрессирования ХБП [26]. Основу нефропротективной стратегии составляют препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II, обладающие антипротеинурическим, антигипертензивным, антипролиферативным эффектами [2, 27, 28]. В ряде работ продемонстрировано снижение частоты КРС при улучшении состояния почечной функции / уменьшении степени повреждения почек. Так, в крупном рандомизированном исследовании, включавшем 1513 пациентов с СД 2 типа и нефропатией, у больных, получающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, снижение альбуминурии > 50% коррелировало с уменьшением риска сердечной недостаточности на 27% [29]. При этой форме КРС требуется коррекция дозы препаратов, воздействующих на РААС, мониторирование уровня креатинина и калия сыворотки крови, учет клинических ситуаций, усугубляющих нарушения функции почек (старший возраст, атеросклероз, гипотония, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, диуретиков и т.д.). По данным 12 рандомизированных контролируемых исследований, повышение уровня креатинина в пределах 30%, стабилизирующееся в течение 2 месяцев, было ассоциировано с долгосрочной нефропротекцией [30].

Другую группу нефропротективных препаратов составляют ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (статины), нормализующие показатели липидного обмена, оказывающие антипротеинурическое действие, уменьшающие риск сердечно-сосудистых осложнений. Доказана их польза у больных с нефротическим синдромом, ишемической болезнью почек, у больных с 3-й стадией ХБП [31]. В то же время у больных, получающих диализную терапию, вопрос об эффективности статинов остается открытым [32].

Нарушение почечных функций тесно коррелирует с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) [33]. Несмотря на то что в рандомизированных клинических исследованиях при ХСН доказана польза назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторов, антагонистов альдостерона, данные об их эффективности и безопасности у пациентов с нарушением функции почек ограничены [28, 34]. При этой форме КРС снижение почечных функций влияет на дозы и толерантность к препаратам, блокирующим РААС, и уменьшает эффективность диуретиков. Превышение или недостаточность дозы препаратов при лечении ХСН приводит к неблагоприятным исходам. Назначение препаратов, блокирующих РААС при ХБП, требует осторожности, так как существует высокий риск развития гиперкалиемии и жизнеугрожающих аритмий [2, 28]. У отдельных больных может развиваться интрадиализная гипотония из-за образования брадикинина при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [35]. В небольшом рандомизированном клиническом исследовании сообщается об эффективности комбинированного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II для лечения ХСН у больных на 5-й стадии ХБП, получающих заместительную почечную терапию [37]. Складывается впечатление, что большинство больных с дисфункцией левого желудочка при тХБП недолечены блокаторами РААС [36]. Только небольшой части больных ХБП для лечения ХСН назначаются бета-адреноблокаторы [28, 34], тем не менее использование бисопролола или карведилола подтверждено у больных ХБП и ХСН [38, 39].

У больных ХСН с почечной дисфункцией часто происходят задержки натрия и жидкости в организме, что требует более интенсивной диуретической терапии, чем у больных ХСН с сохранной функцией почек. Для предупреждения перегрузки объемом и развития сердечной недостаточности следует минимизировать междиализную прибавку веса. Адекватный контроль натрия (ограничение в диете, низкое содержание в диализате) уменьшают потребность в ультрафильтрации, снижают развитие интрадиализной гипотонии и эпизодов повторного ишемического «оглушения» сердца и мозга [40–42].

Дополнительная стратегия лечения ХСН при КРС-4 включает коррекцию анемии, артериальной гипертонии, фосфорно-кальциевого обмена и обеспечения адекватного диализа [2, 28]. Накапливаются данные о положительном влиянии коррекции анемии при ХСН. Применение стимуляторов эритропоэза и/или препаратов железа приводило к улучшению физической толерантности и уменьшению класса сердечной недостаточности, однако не влияло на выживаемость больных [43]. Более низкие при домашнем измерении показатели артериального давления по сравнению с пре- и постдиализной оценкой артериального давления были ассоциированы с лучшей выживаемостью больных терминальной почечной недостаточностью [44]. Контроль метаболизма кальция и фосфора – важный инструмент минимизации сосудистой кальцификации. Она усиливается при использовании кальцийсодержащих препаратов [45, 46], поэтому может быть предпочтительно использование фосфатсвязывающих биндеров, не содержащих кальций, хотя требуются исследования для доказательства преимуществ последних [24]. Необходимо также достигать адекватного уровня витамина D₃ и концентраций паратиреоидного гормона. Таким образом, необходимы крупные клинические рандомизированные исследования по лечению ХСН как у больных ХБП, так и у пациентов на заместительной почечной терапии.

По причине того, что почечная дисфункция ассоциирована со сниженным клиренсом многих лекарств, используемых при ХСН (дигоксин, аллопуринол), требуется коррекция дозы и четкий мониторинг их уровня в плазме.

Для проведения сеансов гемодиализа предпочтительно формирование артерио-венозной фистулы, однако высокопоточная фистула или шунт могут вызывать сброс крови (сердечное шунтирование), приводящий к развитию легочной гипертензии и усугублению ХСН [47]. У реципиентов почечного трансплантата артерио-венозная фистула также предрасполагает к возникновению ХСН [48].

Еще одной формой КРС 4 типа у больных на 5-й стадии ХБП, получающих гемодиализную терапию, являются повторные приступы сердечной ишемии, проявляющиеся болью в грудной клетке, изменениями на электрокардиограмме и повышением уровня кардиальных биомаркеров. Постоянно повышенные уровни сердечных тропонинов и/или натрийуретического пептида коррелируют с развитием сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смертностью [49]. Среди оптимальных превентивных мер для минимизации риска КРС у этих больных могут рассматриваться применение антиишемических препаратов и проведение реваскуляризации [50, 51]. Дополнительным «кардиопротективным» подходом может быть уменьшение гемодинамической флюктуации во время сеанса гемодиализа и поддержание оптимального водного статуса, чтобы предупредить риск ишемии миокарда и прогрессирования систолической и диастолической дисфункции левого желудочка сердца [52]. Охлаждение диализата может уменьшить степень транзиторной дисфункции левого желудочка во время сеанса диализа [53].

Смертность в течение 2 лет после инфаркта миокарда у больных на 5-й стадии ХБП отмечается в 50% случаев, тогда как в общей популяции ее частота в течение 10 лет составляет 25% [54]. Рандомизированные данные по лечению острого инфаркта миокарда у больных ХБП немногочисленны, но лечебные подходы с использованием аспирина, клопидогрела, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II представляются целесообразными как для больных с ХБП, так и для лиц с сохранной функцией почек [10, 55]. С учетом того, что некоторые антикоагулянты и антиагреганты метаболизируются почками, они могут быть небезопасными при 5-й стадии ХБП и требуют коррекции дозы [56]. Несмотря на то что рандомизированные исследования по реперфузионной терапии острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST при ХБП отсутствуют, по имеющимся данным, чрескожное коронарное вмешательство может являться терапией выбора независимо от статуса ХБП [57]. В настоящее время нет однозначной тактики ведения больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST) при ХБП в отношении проведения «инвазивного» или консервативного подхода [58, 59].

Отсутствуют рандомизированные исследования, сравнивающие стратегии по методам реваскуляризации миокарда при развернутых стадиях ХБП. По данным исследования COURAGE, эффективность чрескожного коронарного вмешательства у 320 больных с ХБП 3–4-й стадии была сопоставима с эффективностью медикаментозной терапии [60]. В работе ARTS-1 не обнаружено значимой разницы по первичной конечной точке (смерть, инфаркт миокарда, инсульт) между чрескожным коронарным вмешательством и операцией коронарного шунтирования (последняя использовалась чаще) у 290 больных с клиренсом креатинина < 60 мл/мин [61]. При 5-й стадии ХБП смертность после операции коронарного шунтирования составляет 9–12,2%, а при 4-й стадии ХБП и додиализной 5-й стадии ХБП она становится в 3–7 раз выше по сравнению с больными с сохранной функцией почек [62–64]. Проведение чрескожного коронарного вмешательства может быть альтернативным методом лечения, но надо учитывать риск контраст-индуцированной нефропатии. Имеющиеся данные дают неоднозначные результаты в отношении преимущества различных методов реваскуляризации миокарда. Так, у больных с 5-й стадией ХБП после проведения чрескожного коронарного вмешательства внутрибольничная смертность была ниже, однако 2-летняя выживаемость после выполнения коронарного шунтирования была лучше [65]. В другой работе у больных 5-й стадией ХБП показано, что по сравнению с чрескожным коронарным вмешательством операция коронарного шунтирования ассоциирована со снижением риска смерти на 71% [66]. В какой-то мере на результаты этих исследований может влиять отбор больных ХБП для хирургического лечения. Имеются также противоречивые данные об эффективности использования стентов с лекарственным покрытием у этой категории больных [67, 68].

Данных об эффективности аспирина на выраженных стадиях ХБП недостаточно. Вместе с тем анализ рандомизированных исследований у больных с СКФ < 45 мл/мин/1,73м2, в том числе и при 5-й стадии ХБП, продемонстрировал убедительное уменьшение сердечно-сосудистого риска при ежедневном приеме аспирина, несмотря на риск кровотечений у таких больных [69, 70]. В то же время у пациентов с тХПН, принимающих аспирин в комбинации с клопидогрелом по поводу стентирования коронарных сосудов, может отмечаться усиление кровоточивости при катетеризации фистулы иглой, нередки гастроинтестинальные геморрагии [71]. Прием варфарина у больных с фибрилляцией предсердий, находящихся на гемодиализе, повышал риск спонтанных кровотечений с 2 до 10% в год [72, 73].

Продолжаются дебаты, касающиеся роли гиполипидемических препаратов в отношении предупреждения сердечно-сосудистого риска при ХБП. По данным ряда рандомизированных исследований, у больных с умеренной ХБП выявлена клиническая польза при назначении статинов [74]. В то же время по результатам двух крупных исследований, оценивавших применение статинов у больных, находящихся на гемодиализе, не удалось продемонстрировать их эффективность [14, 15]. По данным исследования SHARP (Study of Heart and Renal Protection), при назначении комбинации симвастатина и эзетимиба у больных ХБП, в том числе на 5-й стадии, частота атеросклеротических событий уменьшалась на 17%, но без снижения общей смертности [75].

Развитие гипертрофии левого желудочка сердца сопряжено с нарушением функции почек и коррелирует со степенью почечной дисфункции. Так, при СКФ > 30 мл/мин она регистрируется в 16% случаев, при СКФ < 30 мл/мин – в 38% [76]. Среди мер по предупреждению повышения массы левого желудочка приоритет отдается строгому контролю внеклеточного и сосудистого объемов жидкости (ограничение соли и междиализной прибавки веса, назначение петлевых диуретиков, проведение ультрафильтрации) [77]. Необходим также тщательный контроль артериального давления на протяжении суток, потому что больные с ХБП часто являются нон-дипперами, для чего чаще всего используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II. Целевые значения систолического артериального давления рекомендованы в пределах 130–140 мм рт. ст. [77]. Адекватный контроль водного баланса может уменьшить потребность в антигипертензивной терапии. При возможности рекомендуется проведение более частых и/или длительных сессий гемодиализа, поскольку в некоторых работах они были ассоциированы с меньшей распространенностью гипертрофии левого желудочка сердца, также эффективно применение высокопоточных диализных мембран [78, 79].

Достижение уровня гемоглобина (Нb) > 10 г/дл при назначении препаратов эритропоэтина предупреждало развитие гипертрофии левого желудочка сердца и даже приводило к обратному ее развитию при ХБП [80], но полная его коррекция не улучшала геометрическую модель левого желудочка или сердечно-сосудистые исходы [81, 82]. При метаанализе 15 работ, включавших 1731 больных, P.S. Рarfrey и соавт. выявили, что назначение препаратов эритропоэтина приводило к снижению массы левого желудочка только у тех больных, у которых исходный уровень гемоглобина был < 10 г/дл, и у тех, у кого Нb достигал более низких целевых значений (≤ 12 г/дл) [83]. Схожие данные продемонстрировали H.H. Сhen и cоaвт. при сравнении влияния эритропоэтина альфа и дарбэпоэтина на гипертрофию левого желудочка сердца у больных ХБП с базальным уровнем Нb 8,5 г/дл. Эффективность обоих препаратов в отношении регресса гипертрофии левого желудочка сердца при достижении уровня Нb 10,6–10,7 г/дл была сопоставимой [84]. Таким образом, коррекция выраженной анемии (Нb < 10 г/дл) с помощью препаратов эритропоэтина снижает массу левого желудочка, однако их применение для подъема уровня Нb выше 12 г/дл при исходно менее выраженной степени анемии не обладает положительным эффектом в отношении гипертрофии левого желудочка сердца [85]. Рекомендуется избегать высоких доз эритропоэтина, поддерживать уровень Нb в пределах 10 г/дл < Нb < 12 г/дл, мониторировать адекватный запас железа с регулярным использованием его парентеральных форм в небольших индивидуальных дозах.

Обсуждается вклад нарушений фосфорно-кальциевого метаболизма в развитие гипертрофии левого желудочка сердца при ХБП, поскольку существуют корреляции между уровнем фосфора, произведением Са × Р в сыворотке крови и степенью гипертрофии левого желудочка сердца, а отсутствие ее регресса при лечении было ассоциировано с более высоким уровнем паратиреоидного гормона (> 500 пг/мл) [86, 87]. У больных, получающих препараты витамина D, отмечены уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий и повышение выживаемости [88]. Успешная трансплантация почки эффективна для обратного развития уремической кардиомиопатии [89].

Таким образом, в связи с эпидемией ХБП особую актуальность приобретает задача организации крупных рандомизированных исследований по выявлению, профилактике и лечению сердечнососудистого риска у больных с нарушением функции почек. Необходимо определить эффективные и безопасные алгоритмы для минимизации возникновения кардиоваскулярных осложнений у больных с ХБП.